ad colóquios científicos inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da...

aadd

Colóquios CientíficosColóquios Científicos

Inibidores da enzima conversora da Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina e/ou dos receptores da

angiotensinaangiotensina

Dr. Audes Diógenes de Magalhães FeitosaDr. Audes Diógenes de Magalhães Feitosa

aadd

Questões de grande interesse na prática clínica:Questões de grande interesse na prática clínica:

Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina

1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?

2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?

3. Existiriam vantagens em associá-las?3. Existiriam vantagens em associá-las?

aaddInibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina

e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina

XAtivação neuro-hormonalAtivação neuro-hormonal

TaquicardiaTaquicardia

VasoconstricçãoVasoconstricção

> contratilidade> contratilidade

Ativação do sistema Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosteronarenina-angiotensina-aldosterona

VasoconstricçãoVasoconstricção Retenção de sódio e águaRetenção de sódio e água



ArritmiaArritmia

Piora da função ventricularPiora da função ventricular

IsquemiaIsquemia

Deteriorização funcionalDeteriorização funcional

Lesão celularLesão celular

Aumento da mortalidadeAumento da mortalidade

X

aadd

Angiotensina IIAngiotensina II


• Potente vasoconstritorPotente vasoconstritor• Indutor da síntese protéicaIndutor da síntese protéica• Promotor de hipertrofiaPromotor de hipertrofia

IsquemiaIsquemiaArritmiaArritmia

Remodelação desfavorávelRemodelação desfavorável Aumento progressivo da Aumento progressivo da massa do ventrículo esquerdomassa do ventrículo esquerdo

Perda de eficiência contrátilPerda de eficiência contrátil

aadd

AngiotensinogênioAngiotensinogênio

ANG IANG I

ReninaRenina

ANG IIANG IIECAECA

IECAIECA

Enzimas não-IECAEnzimas não-IECA

Enzimas não-reninaEnzimas não-renina

AT AT 11

AT AT 22

AT AT 11 RAs RAs

Sistema renina-angiotensinaSistema renina-angiotensina


aadd

Angiotensina IIAngiotensina II

Vasoconstricção

Receptores AT1

nos vasos sangüíneo

Receptores AT1

na glândula adrenal

Retenção desódio

Aldosterona

P AP A

ATAT11 RAs RAs


SistemaSistemarenina-angiotensinarenina-angiotensina



Funções dos receptoresFunções dos receptores

ATAT11

ATAT22Manifesta-se somente quando há Manifesta-se somente quando há lesão ou estresselesão ou estresse

Manifesta constantementeManifesta constantemente

aadd

Diminui a reabsorção Diminui a reabsorção renal de sódiorenal de sódio

Intermedia a reabsorção renal Intermedia a reabsorção renal de sódio através dos túbulosde sódio através dos túbulos


ATAT11

ATAT22


aadd

Intermedia a vasodilataçãoIntermedia a vasodilatação

Intermedia a vasoconstriçãoIntermedia a vasoconstrição


ATAT11

ATAT22


aadd

Inibe o crescimento celularInibe o crescimento celular(antiproliferação)(antiproliferação)

Intermedia o crescimento celularIntermedia o crescimento celular


ATAT11

ATAT22


aadd

•Aumento do tono vascular e simpáticoAumento do tono vascular e simpático•Aumento do tono vascular e simpáticoAumento do tono vascular e simpático

AT1AT1 AT2AT2

Efeitos da Angiotensina II nos receptores ATEfeitos da Angiotensina II nos receptores AT11 e AT e AT22Efeitos da Angiotensina II nos receptores ATEfeitos da Angiotensina II nos receptores AT11 e AT e AT22

•Proliferação vascularProliferação vascular•Proliferação vascularProliferação vascular

•Retenção de NA+Retenção de NA+•Retenção de NA+Retenção de NA+

•Proliferação de miócitosProliferação de miócitos•Proliferação de miócitosProliferação de miócitos

•VasodilataçãoVasodilatação•VasodilataçãoVasodilatação

• Inibição de crescimentoInibição de crescimento• Inibição de crescimentoInibição de crescimento

•ApoptoseApoptose•ApoptoseApoptose

ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA II

•Aumento do fluxo coronárioAumento do fluxo coronário

e oxigenação miocárdicae oxigenação miocárdica

•Aumento do fluxo coronárioAumento do fluxo coronário

e oxigenação miocárdicae oxigenação miocárdica

•Secreção de aldosteronaSecreção de aldosterona•Secreção de aldosteronaSecreção de aldosterona


aaddSAVESAVE

Survival And Ventricular Enlargement studySurvival And Ventricular Enlargement study• N Engl J Med 1992; 327: 699-77

• Circulation 1994; 90: 1731-8

• Captopril

• IAM– FE < 40%

aaddSOLVIDSOLVID

Survival And Ventricular Enlargement studySurvival And Ventricular Enlargement study• Am J Cardiol 1990; 66: 315-22• N Engl J Med 1991; 325: 293-302• N Engl J Med 1992; 327: 685-91• J Am Coll Cardiol 1994; 23: 393-400• Am J Cardiol 1995; 75: 1244-9• Circulation 1995; 91: 2573-81• J Card Fail 1995; 1: 371-80

• Disfunção de VE com ou sem ICC

• Enalapril


IECAIECA

Reduz a morbidade e a mortalidade dos pacientes com:Reduz a morbidade e a mortalidade dos pacientes com:

• Insuficiência Cardíaca CongestivaInsuficiência Cardíaca Congestiva• Infarto Agudo do MiocárdioInfarto Agudo do Miocárdio• Disfunção do VE assintomáticoDisfunção do VE assintomático

aadd

Heart Outcomes Prevention Evaluation Study

A large, simple, randomized trial of Ramipril and vitamin E in patients at high risk for

cardiovascular events

aadd

Key Inclusion/Exclusion CriteriaKey Inclusion/Exclusion Criteria

Inclusion CriteriaInclusion CriteriaPatients (age Patients (age 55) at 55) at high riskhigh risk for cardiovascular events for cardiovascular events

because of:because of:• any evidence of vascular disease (CHD, stroke, PVD)any evidence of vascular disease (CHD, stroke, PVD)

• diabetes + one other coronary risk factordiabetes + one other coronary risk factor

Exclusion CriteriaExclusion CriteriaHeart failure or low EFHeart failure or low EF

On ACE-I or Vitamin EOn ACE-I or Vitamin E

FinalFinal

aaddPrimary Adjudicated Events - Ramipril vs Placebo

Ramipril

(%)

Plac

(%)

RR 95% CI p

No. Rand. 4645 4652

1 Outcome

MI,Stroke,CVDth 14.1 17.7 0.78 0.70-0.86 0.000002

CV Death* 6.1 8.1 0.75 0.64-0.87 0.0002

MI* 9.9 12.2 0.80 0.71-0.91 0.0005

Stroke* 3.4 4.9 0.69 0.56-0.84 0.0003

Non-CV Death 4.3 4.1 1.03 0.84-1.25 0.78

Mortality 10.4 12.2 0.84 0.75-0.95 0.0058*not mutually exclusive

FinalFinal

aaddPrespecified Subgroups - Ramipril vs Placebo

0.6 0.8 1.0 1.2RR (95% CI)

CVD+

CVD-

Diabetes+

Diabetes-

No. Of Pts.

8160

1137

3578

5719

Placebo Rate

18.7

10.1

19.8

16.5

FinalFinal

aaddOther Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (1/2)

0.6 0.8 1.0 1.2

RR (95% CI)

Age<65Age 65+

MaleFemale

Hypertension+Hypertension-

CAD+CAD-

No. Of Pts.41695128

68172480

43554942

74751822

PlaceboRate14.120.7

18.714.8

19.416.3

18.514.2

FinalFinal

aadd

0.6 0.8 1.0 1.2

RR (95% CI)

CerebroVD+

CerebroVD-

PVD+

PVD-

MA+

MA-

No. Of Pts.

1013

8284

4046

5251

1956

7341

Placebo Rate

25.9

16.7

22.0

14.3

26.4

15.3

Other Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (2/2)FinalFinal

aaddConclusions: Conclusions:

Ramipril vs PlaceboRamipril vs PlaceboThere is overwhelming evidence that Ramipril prevents:There is overwhelming evidence that Ramipril prevents:

– CV death, strokes and MICV death, strokes and MI– Heart Failure, RevascularizationHeart Failure, Revascularization– Development of diabetesDevelopment of diabetes– Diabetic microvascular complications and Diabetic microvascular complications and

NephropathyNephropathyThese benefits are consistently observed in a very broad These benefits are consistently observed in a very broad

range of high risk patients and in addition to other range of high risk patients and in addition to other effective therapieseffective therapies

The only adverse event is a 5% excess of coughThe only adverse event is a 5% excess of cough

FinalFinal

aaddAnnual Global Impact of RamiprilAnnual Global Impact of Ramipril

• approximately 1 to 1.5 million deaths, myocardial approximately 1 to 1.5 million deaths, myocardial infarction, stroke or revascularization procedures will be infarction, stroke or revascularization procedures will be prevented globally every yearprevented globally every year

• Plus impact on CHF, diabetic complications and prevention Plus impact on CHF, diabetic complications and prevention of diabetes, which will prevent an additional 0.5 to 0.6 of diabetes, which will prevent an additional 0.5 to 0.6 million such events/yearmillion such events/year

If 1/4 of eligible patients with vascular disease in developing If 1/4 of eligible patients with vascular disease in developing countries and 1/2 in developed countries are given Ramipril:countries and 1/2 in developed countries are given Ramipril:

Total benefit of about 2 million events preventedTotal benefit of about 2 million events prevented


IECAIECA

ANGIOTENSINAANGIOTENSINABRADICININABRADICININA

• Óxido nítricoÓxido nítrico• ProstaglandinasProstaglandinas

Contribuem para os efeitos hemodinâmicos dos IECAContribuem para os efeitos hemodinâmicos dos IECA

TosseTosseAngioedemaAngioedemaHipotensãoHipotensão

Insuficiência renalInsuficiência renal

EfeitosEfeitoscolateraiscolaterais

aadd

QUIMASEQUIMASEQUIMASEQUIMASE

ANGIOTENSINAANGIOTENSINA I IANGIOTENSINAANGIOTENSINA I I

ANGIOTENSINOGÊNIOANGIOTENSINOGÊNIO(FÍGADO)(FÍGADO)

ANGIOTENSINOGÊNIOANGIOTENSINOGÊNIO(FÍGADO)(FÍGADO)

ANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA II

INIBIDOR INIBIDOR ECAECA

INIBIDOR INIBIDOR ECAECA

ATAT11ATAT11 ATAT22ATAT22


aaddAntagonistas dos receptores da angiotensinaAntagonistas dos receptores da angiotensina

ARAARA

O bloqueio seletivo dos receptores da angiotensina II (ATO bloqueio seletivo dos receptores da angiotensina II (AT11))

pode apresentar algumas vantagens sobre os IECA:pode apresentar algumas vantagens sobre os IECA:

Bloqueio total dos efeitos da angiotensina II, com inibição maisBloqueio total dos efeitos da angiotensina II, com inibição maiscompleta do SRAA;completa do SRAA;Não interfere no metabolismo das cininas e ausência dos seus Não interfere no metabolismo das cininas e ausência dos seus efeitos colaterais;efeitos colaterais;O bloqueio seletivo ATO bloqueio seletivo AT11 deixa os receptores AT2 sem oposição deixa os receptores AT2 sem oposição

a estes, estimulados pela angiotensina II, poderiam exercer seusa estes, estimulados pela angiotensina II, poderiam exercer seusefeitos benéficos;efeitos benéficos;

Aumento da excreção de ácido úrico, com conseqüente reduçãoAumento da excreção de ácido úrico, com conseqüente reduçãodo risco cardiovascular.do risco cardiovascular.

aaddELITE e ELITE IIELITE e ELITE II

Evalution of Losartan In The Elderly StudyEvalution of Losartan In The Elderly Study• Lancet 1997; 349: 747-52

• Lancet 2000; 355: 1582-87

• Losartan x Captopril

• ICC - CF II-IV e FE < 40%

aaddRESOLVDRESOLVD

Randomized Evalution of Strategies for Left Randomized Evalution of Strategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trialVentricular Dysfunction pilot trial

• Circulation 1997; 96 (suppl I):I-452

• Candesartan x Enalapril

• ICC

aadd

SeleçãoSeleçãoSeleçãoSeleção

ValsartanValsartanNível 1Nível 140 mg 2 x/d40 mg 2 x/d

ValsartanValsartanNível 1Nível 140 mg 2 x/d40 mg 2 x/d

RandomizaçãoRandomizaçãoRandomizaçãoRandomização

Nível 2Nível 280 mg 2 x/d80 mg 2 x/dNível 2Nível 280 mg 2 x/d80 mg 2 x/d

Nível 3Nível 3160 mg 2 x/d160 mg 2 x/dNível 3Nível 3160 mg 2 x/d160 mg 2 x/d

PlaceboPlaceboPlaceboPlacebo

PlaceboPlaceboPlaceboPlacebo

Visita Visita

SemanaSemana

Visita Visita

SemanaSemana

11-4 a -2-4 a -2 11-4 a -2-4 a -2

22002200

33223322

44444444

55665566

18 (final)18 (final)156 (alvo)156 (alvo) 18 (final)18 (final)156 (alvo)156 (alvo)

Durante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévioDurante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévioDurante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévioDurante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévio

Valsartan na Redução da Valsartan na Redução da Morbimortalidade Cardiovascular da Morbimortalidade Cardiovascular da ICCICC

Valsartan na Redução da Valsartan na Redução da Morbimortalidade Cardiovascular da Morbimortalidade Cardiovascular da ICCICC

aaddEuropean Journal of Heart Failure

Angiotensin II antagonists are superior to ACE inhibitors; Angiotensin II antagonists are superior to ACE inhibitors; David vs GoliathDavid vs Goliath

aaddMeia-vida plasmática AT1 RAs

Telmisartam 24 hLosartan 6 – 9 hCandesartan 5 – 9 hValsartan 6 – 9 hIbersartana 11 – 15 h

Bakris GL, et al. Clinical efficacy and safety profiles of AT1 receptor antagonists Cardiovasc 1999; Ver Rep 1999;20(2).Bakris GL, et al. Clinical efficacy and safety profiles of AT1 receptor antagonists Cardiovasc 1999; Ver Rep 1999;20(2).

aadd

Questões de grande interesse na prática clínica:Questões de grande interesse na prática clínica:


1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?

2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?

3. Existiriam vantagens em associá-las?3. Existiriam vantagens em associá-las?

aaddMedidas importantes para reduzir o risco de Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECAinsuficiência renal com inibidores da ECA

• Identificar as populações de maior risco:Identificar as populações de maior risco:– Disfunção renal prévia;Disfunção renal prévia;– Doentes com drogas vasoativas;Doentes com drogas vasoativas;– Idosos;Idosos;– Doentes hipotensos;Doentes hipotensos;– Desidratados;Desidratados;– Hiponatrêmicos eHiponatrêmicos e– Diabéticos.Diabéticos.


• Reduzir os diuréticos e “liberar” ingesta de NaReduzir os diuréticos e “liberar” ingesta de Na++ para para os pacientes muito hiponatrêmicos e hipovolêmicos;os pacientes muito hiponatrêmicos e hipovolêmicos;

• Não usar em situações de instabilidade Não usar em situações de instabilidade hemodinâmica e descompensação com drogas hemodinâmica e descompensação com drogas vasoativas;vasoativas;

• Preferir inibidor da ECA de curta ação (captopril) Preferir inibidor da ECA de curta ação (captopril) para os pacientes de maior risco;para os pacientes de maior risco;

• Iniciar com doses baixas, aumentando a cada duas Iniciar com doses baixas, aumentando a cada duas semanas.semanas.


• Monitorizar NaMonitorizar Na++, K, K++ e creatinina nas primeiras e creatinina nas primeiras semanas de uso;semanas de uso;

• Se houver piora significativa da função renal Se houver piora significativa da função renal (creatinina > 2,5 mg/dL), reduzir a dose ou (creatinina > 2,5 mg/dL), reduzir a dose ou suspender temporariamente; reiniciar com doses suspender temporariamente; reiniciar com doses menores e aumentar as doses mais lentamente; emenores e aumentar as doses mais lentamente; e

• Evitar o uso de qualquer droga nefrotóxica, Evitar o uso de qualquer droga nefrotóxica, principalmente antiinflamatórios, aminoglicosídeos principalmente antiinflamatórios, aminoglicosídeos e contraste iodado.e contraste iodado.

aadd

CamilaCamila

Artur VíctorArtur Víctor

ad colóquios científicos inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da...

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