farmacêutico clínico-industrial doutor em biotecnologia · –fármacos de meia vida curta, no...

Universidade estadual do Sudoeste da Bahia Projeto de Extensão

Farmacocinética Aplicada a Clínica

Jequié

2016

Farmacocinética Aplicada à Farmacoterapia

Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial

Doutor em Biotecnologia

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Introdução

• Princípios da farmacocinética devem ser empregados na rotina do profissional de saúde

• Informações sobre a disposição farmacocinética devem ser empregados pra garantir uma terapia segura e efetiva de pacientes ambulatoriais e hospitalizados

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Princípios de farmacocinética aplicados à farmacoterapia

• Absorção

– Fármacos que tem sua biodisponibilidade aumentada com alimentos:

• Albendazol

• Isotretinoína

• Lovastatina

• Griseofuvina

• Cetoconazol

• Itraconazol

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• Absorção – Fármacos que tem sua biodisponibilidade

diminuída com alimentos: • Fluoquinolonas

• Atenolol

• Alendronato

• Inibidores da bomba de prótons

– Fármacos que tem efeitos adversos diminuídos com o alimento • Metformina


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• Distribuição

– Antihistamínicos possuem alto volume de distribuição

– Quanto maior o Vd das estatinas maior a possibilidade de causar miotoxicidade.

– Fármacos de mesma classe podem ter diferentes volumes de distribuição

• Podem ser determinantes para as reações adversas


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• Clearance – Representa a quantidade de fármaco eliminada

do organismo por meio Hepático (Cl hepático) e/ou excreção urinária (Cl renal)

– Alguns fármacos podem ser eliminados inalterados na urina • Cefalexina • Atenolol • Metformina • Enalapril • Amoxicilina

– Ajuste de dose em pacientes portadores de doenças renais


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• Clearance renal – A taxa de filtração glomerular é medida pelo

clearance de creatinina • Creatinina não é nem reabsorvida nem secretada

Clearance (mL/min) = (Concentração de creatinina x Volume da urina )/ Concentração de creatinina no soro

• Creatinina sérica: marcador indireto – Desidratação, hipovolemia e/ou catabolismo proteico

alteram o resultado


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• Clearance hepática – Fármacos extensamente metabolizados pelo

sistema hepático não devem ser usados no tratamento de pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática • Metoprolol

• Propranolol

• Verapramil

• Imipramina

• Diazepan

• Fluoxetina

– Ajuste de dose em insuficiência hepática

– Como se avalia a função hepática?


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• Meia vida – Tempo necessário para diminuir em 50% a

concentração plasmática de um fármaco;

– Fármacos de meia vida curta não apresenta acúmulo após múltiplas doses;

– São necessários 4 a 8 meia-vidas para alcançar o estado de equilíbrio;

– Fármacos de meia vida curta, no caso de efeito de rebote, o desmame tem que ser gradual


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• Meia vida

Paroxetina (T(1/2) = 15 a 22h) X Venlafaxina (T(1/2) 5h)

No segundo, a interrupção abrupta são mais sentidas que no primeiro.

• Fármacos de meia vida longa como a fluoxetina (53h), serão necessários 12 a 14 dias para alcançar o estado de equilíbrio;


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• Meia vida

– Fármacos de meia vida longa e alto índice terapêutico

• Dose de ataque

• Leflunomida (200h)

– Fármacos de Baixo índice terapêutico

• Não se utiliza dose de ataque

• Índice terapêutico: Razão entre a dose máxima tolerada e a dose mínima eficaz. – Digoxina (meia vida de 39h)

– Varfarina (meia vida de 37h)

– Fenitoína


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• Meia vida

– Eliminação total de fármacos de meia vida longa pode durar meses

– Em casos de intoxicação são necessárias estratégias para favorecer a eliminação

• Alcalinização da urina

• Utilização de colestiramina – Leflunomida passa de 150 para 3 dias


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• Meia vida

– Vantagens de fármacos de meia vida longa

• Não há necessidade de interrupção gradual

• Não comprometimento da terapia por perda de dose – Anlodipino (Meia Vida de 50h)

» O efeito só acontecerá após 72h

– Atenolol (meia vida de 6h)

» Perda da dose compromete a terapia em poucas horas.


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• Biodisponibilidade – É um processo dependente dos processos

de absorção e metabolismo hepático • Diminuição na absorção e aumento do

metabolismo diminuem a biodisponibilidade

– Fatores que influenciam na biodisponibilidade • Jejum

• Alimento – Presença de metais

– Ácidos (frutas cítricas)

– Bases (alimentos adstringentes)


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• Biodisponibilidade

– Fatores que influenciam na biodisponibilidade

• Indutores enzimáticos

• Inibidores enzimáticos

• Fármacos lipossolúveis se beneficial com uso pós prandial – Praziquantel

– Propranolol

– hidralazina


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Farmacocinética em Pediatria

• Essa etapa da vida é marcada por rápidas mudanças fisiológicas que são acompanhadas de variações marcantes em processos farmacocinéticos – Alteração do pH gástrico

– Tempo de esvaziamento gástrico

– Motilidade Gastrointestinal

– Variações de massa muscular

– Água corporal total

– Proteínas plasmáticas

– Enzimas do metabolismo

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• Fármacos hidrossolúveis apresentam diminuição da excreção urinária em indivíduos recém-nascido

– Penicilinas

– Gentamicina

• Meia vida de: – 8h em prematuros

– 6h em recém-nascidos (1 semana)

– 3h em crianças a partir de 1 ano.


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• Ajuste de dose em Crianças


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• Paciente de 8 meses tem diagnóstico de pneumonia. Sabendo que a dose de adulto da penicilina usada para tratar pneumonia equivale a 500mg a cada 8 horas, qual a dose que a criança deve usar?

Aproximadamente 27mg

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• Paciente XX, 25kg precisa usar um metoclopramida. Sabendo que a dose usual de adulto equivale a 10mg a cada 8h, qual a dose a ser administrada na criança?

Aproximadamente 3,6mg

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• Criança de 10 anos necessita usar ibuprofeno para aliviar febre e dor de cabeça causada por uma infecção viral. Sabendo que adulto utiliza 400mg a cada 6 horas, qual a dose para a criança?

Aproximadamente 182mg

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• Mudanças fisiológicas em idosos predispõem a reações adversas a medicamentos: – Água corporal

– Massa muscular

– Gordura corporal

– Albumina sérica

– Massa renal

– Fluxo sanguíneo hepático

– Alteração gastrointestinal

Farmacocinética em Idosos

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• Diminuição da biodisponibilidade de fármacos ácidos – Cetoconazol

– Itraconazol

– Cinarizina

• Aumento da biodisponibilidade de fármacos com metabolismo hepático – Propranolol

– Morfina

– Nifedipino

– Verapramil


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Farmacocinética na Insuficiência Renal

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• Função vital dos rins

– Manter a homeostase

– Excreção de resíduos metabólicos

– Síntese e liberação de renina

– Síntese e liberação de eritropoietina

– Regulação dos fluidos extracelulares

– Composição dos eletrólitos

– Equilibro acidobásico

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• Lesão aguda dos rins

– Lesão mais comum: Insuficiência Renal Aguda

• Declínio agudo da Taxa de Filtração Glomerular – Azotemia e acúmulo de resíduos de hidrogênio no

sangue

• Lesão Renal Aguda – Condição complexa que engloba desde elevação de

creatinina até anúria


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• Insuficiência Renal Crônica

– Deterioração progressiva da função renal após exposição a compostos químicos a longo prazo

• Inicialmente ocorre adaptação, sobrecarregando os néfrons não comprometidos

• Desenvolvimento de glomeruloesclerose seguida de atrofia tubular e fibrose intersticial.

• Sobrecarga nos glomérulos remanescentes causam danos mecânicos e alteração da permeabilidade


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• Ação de AINES e IECA alteram o balanço Constrição e Dilatação

– Inibição de prostaglandinas vasodilatadoras

– Inibição da constrição arteriolar aferente pela Angiotensina II

• Diminuição da filtração glomerular e IRA


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• Lesão glomerular

– Lugar inicial de exposição química

– Ciclosporinas, anfotericina B e gentamicina diminuem a TFG

– Complexos imunes podem causar lesão

• Glomerulonefrite

• Liberação de Espécies Reativas de Oxigênio

• Substâncias químicas servem como hapteno


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• Avaliação da Função Renal

– Volume da urina

• Aumento do volume e diminuição da osmolaridade indica alteração do ADH

– pH

– Composição (eletrólitos, glicose, proteína)

• Glicosúria indica alteração da reabsorção tubular

• Excreção de proteína indica lesão glomerular

– Enzimúria

• Fosfatase alcalina, lactato desidrogenase, etc.


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• Avaliação do soro e da urina – A taxa de filtração glomerular é medida pelo

clearance de creatinina • Creatinina não é nem reabsorvida nem secretada

Clearance (mL/min) = (Concentração de creatinina x Volume da urina )/ Concentração de creatinina no soro

• Creatinina sérica: marcador indireto – Desidratação, hipovolemia e/ou catabolismo proteico

alteram o resultado


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39

• Fármacos que necessitam de ajuste posológico na insuficiência renal

Ver Tabela


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tabelaIRC.pdf

• Ajuste de Dose em Pacientes que fazem Hemodiálise

Ver Tabela


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Hemodiálise.jpg

Farmacocinética na Insuficiência Hepática

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• Fígado: Principal órgão responsável por

biotransformação

– Maior exposição a substâncias químicas em geral

– Susceptível a disfunção hepática

– Dano celular pode levar a falência do órgão.

– Apresentam diferentes respostas a danos agudos e crônicos

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• Localização estratégica: entre o TGI e o restante do organismo

– Facilita a manutenção da homeostase metabólica


Trato Gastrointestinal

Veia Porta

Circulação sistêmica

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• Primeiro órgão a ter contato com: – Nutrientes

– Vitaminas

– Metais

– Substâncias químicas em geral

– Toxicantes do meio ambiente

– Produto de metabolismo de bactérias

• As substâncias poder ser – Metabolizadas

– Armazenadas

– Excretadas via bile


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• Funções do fígado e consequência de danos

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Fisiologia do fígado

• Mecanismos e tipo de danos hepáticos

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Fisiopatologia do fígado

• Morte celular

– Necrose

• Edema celular

• Quebra celular

• Desintegração nuclear

• Influxo de células inflamatórias

• Detecção a partir de análises bioquímicas (ALT e GGT)

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• Morte celular

– Apoptose

• Diminuição do volume celular

• Fragmentação nuclear

• Formação de corpos apoptóticos

• Ausência de inflamação

• Evento celular único – Retirada de células não mais necessárias

(envelhecidas)

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• Morte celular

– Danos induzidos por xenobióticos

• Peroxidação lipídica

• Ligação a macromolécula

• Lesão mitocondrial

• Ruptura de citoesqueleto

• Influxo maciço de cálcio

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• Colestase canalicular

– Diminuição do volume de bile formada

– Dificuldade em secretar solutos específicos pela bile

– Característica

• Elevação dos níveis séricos de bilirrubina

– Diminuição da excreção de bilirrubina leva a acúmulo pele, olhos e urina (marrom-escura)

– Quando induzida por substâncias químicas, podem ser transitória ou crônica.

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• Colestase canalicular

– A ação de causar colestase pode ser única ou múltipla

• Clorpromazina – Diminui a captação de ácidos biliares

– Diminui a contratilidade canalicular

• Estrógenos – Diminui a captação de ácidos biliares pela Na,K-

ATPase

– Reduzem o numero de transportadores de sais biliares

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• Lesão do Ducto Biliar – Lesão intra-hepática (que transporta a bile do

fígado para o TGI) • Colestase colangiodestrutiva

– Elevação sérica da fosfatase alcalina

– Elevação de sais biliares e bilirrubina séricos

– Exposição única ao xenobiótico colangiodestrutivo • Edema do epitélio biliar

• Fragmento de células danificadas no lúmen do trato biliar

• Infiltração de células inflamatórias no trato portal

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• Lesão do Ducto Biliar

– Exposição crônica ao agente colangiodestrutivo

• Fibrose semelhante à cirrose

“Pacientes submetidos à antibioticoterapia podem apresentar uma condição rara

denominada síndrome do desaparecimento de ductos biliares”

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• Dano sinusoidal

– Sinusoides

• Canais entre os hepatócitos por onde o sangue passa através do fígado – Obstrução causa acúmulo de sangue no órgão

– Pode ocorrer ruptura dos canais

» Ocasionado por alguns alcaloides

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• Esteatose hepática – Armazenamento de lipídeos nos

hepatócitos – Ocorre por distúrbios do metabolismo de

lipídeos – Xenobióticos podem influenciar de maneira

reversível e não provoca morde dos hepatócitos • Etanol é um dos principais responsáveis

– Inúmeras condições clínicas está associado ao acúmulo de lipídeos no fígado • Obesidade • Resistência à insulina

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• Fibrose e cirrose

– Fibrose:

• Acúmulo de grande quantidade de fibra colágenas em resposta a uma inflamação ou dano direto

• Exposições crônicas à substâncias químicas podem causar lesão hepática que as células são substituídas por tecido fibroso cicatricial.

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• Fibrose e cirrose

– Cirrose

• Presença de tecido fibroso rodeado de nódulos de hepatócitos em regeneração

• Fígado passa a ter capacidade mínima de realizar funções essenciais

• Processo irreversível e de prognóstico ruim

• Ocasionado por repetições sucessivas à substâncias químicas.

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• Tumores

– Neoplasia induzida químicamente

• Hepatócitos

• Ducto biliar

• Angiosarcomas em células sinusóides

• Associados a uso de andrógenos e alimentos ricos em aflatoxinas.

• Associados ao uso de contraste radiológico – Torotrast (dióxido de tório radioativo)

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• Danos hepáticos induzidos por xenobióticos

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• Danos hepáticos induzidos por xenobióticos – Tecido hepático possui tropismo para

muitos toxicantes • Localização

• Processos especializados

• Elevada capacidade de biotransformação

– Sistemas experimentais para avaliar dano hepático • Cultura de células (in vitro)

• Modelos animais – Animais nocauteados

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• Ajuste de dose na Insuficiência hepática – Achados laboratoriais

• Bilirrubina

• Proteína Sérica

• Tempo de protombina

– Fármacos hepatotóxicos • Diminuem as enzimas CYP-450

• Diminuem o clearance hepático

• Aumentam a meia vida


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• Fármacos de extração hepática

– Baixa

– Alta


Ácido valpróico Carbamazepina

Diazepam Fenitoína Vafarina

Propranolol

Morfina Lindocaína

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• Condições clínicas de alteração da Farmacocinética:

– Ascite

– Edema

– Cirrose hepática

– Hipoalbuminemia


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