farmacocinética - absorção - sulfoconjugação

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Farmacocinética http://www.ebah.com.br/content/ABAAABBbsAH/farmacocinetica[14/06/2012 10:02:32] ESTATÍSTICAS 5043 visitas 229 downloads 1 comentários TAGS DESCRIÇÃO Absorção de Fármacos; Biodisponibilidade; Distribuição de Fármacos; Eliminação de Fármacos; Metabolismo; Excreção; E muitos outros conceitos. ARQUIVOS SEMELHANTES Farmacocinética Prof. José de Paula Silva FARMACOLOGIA Farmacocinética 1 ABSORÇÃO E BBIIOODDIISSPPOONNIIBBIILLIIDDAADDE DDE FÁRMACOS Os fármacos são compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como tais, eles não estão sendo continuamente formados e eliminados como as substâncias endógenas. Os processos de absorção, distribuição e eliminação dos fármacos entretanto são de importância capital na determinação do início, duração e intensidade do efeito. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS É o processo de movimentação do fármaco do local de administração em direção à circulação sistêmica. Posologia – É a dosagem real de um fármaco, consistindo do fármaco em si mais outros ingredientes formulados para uso farmacêuticos; p. ex., um comprimido, cápsula ou solução. As formas farmacêuticas adaptam-se à administração através de uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral, tópica e inalação. As propriedades físico- químicas dos medicamentos, suas formulações e as vias de administração são importantes na absorção. Um pré- requisito para a absorção de qualquer fármaco é que o mesmo se encontre apto a entrar em solução. O medicamento sólido (p. ex.,comprimido) deve sofrer desintegração e desagregação, e o princípio ativo deve sofrer dissolução antes que o fármaco possa ser absorvido. Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar várias membranas celulares semipermeáveis antes de alcançar a circulação geral. Essas membranas atuam como barreiras biológicas que inibem seletivamente a passagem de moléculas de fármacos. As membranas celulares são compostas primariamente de uma matriz lipídica bimolecular, contendo principalmente colesterol e fosfolipídios, os quais estão embebidos em proteínas globulares macromoleculares de tamanho e composição randômicos. As proteínas das membranas podem estar envolvidas no processo do transporte e podem também funcionar como receptores para mecanismos de regulação celular. A membrana lipídica provê estabilidade da membrana e determina as características de permeabilidade. Os processos pelos quais os princípios ativos se movem através Farmacocinética 2 da barreira biológica incluem a difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo e pinocitose. Transporte e difusão Difusão passiva – É o transporte através da membrana da célula na qual a força diretiva dos movimentos está no gradiente de concentração do soluto. A maioria das moléculas dos fármacos é transportada através da membrana por simples difusão de uma área de alta concentração (p. ex., fluidos GI) a uma área e concentração baixa (p. ex., sangue) sem gasto de energia. A taxa líquida de difusão é diretamente proporcional a esse gradiente líquido e depende da solubilidade em lipídios, grau de ionização, tamanho da molécula e área de superfície de absorção. Uma vez que o fármaco é rapidamente removido da circulação sistêmica e distribuído em um grande volume, inicialmente a concentração sangüínea do fármaco é baixa quando comparada com a do local de administração. Farmacocinética Farmacodinâmica Farmacologia Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com características físico-químicas,... Apostila de FARMACIA UNIVERSITARIA gentilmente cedida pela Profa. Carla Holandino Quaresma Ebah no Facebook 41,845 pessoas curtiram Ebah. Ranyeric Silvia Samila Monica Girlene Maria Nádia Thatylla Elenise Datto Márcio Curtir Plug-in social do Facebook Latenciação de fármacos Carla - Holandino - ENFARUNI - 2009 Download Farmacocinética Enviado por: Ana Paula Santos | 1 comentários Arquivado no curso de Farmácia na UFGD Curtir Material de Estudo Comunidade Acadêmica Login Cadastro

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DESCRIÇÃO

Absorção de Fármacos; Biodisponibilidade;Distribuição de Fármacos; Eliminação deFármacos; Metabolismo; Excreção; E muitosoutros conceitos.

ARQUIVOS SEMELHANTES

Farmacocinética Prof. José de Paula Silva

FARMACOLOGIAFarmacocinética 1

ABSORÇÃO E BBIIOODDIISSPPOONNIIBBIILLIIDDAADDE DDE FÁRMACOS Os fármacos são compostos quase sempreestranhos ao organismo. Como tais, eles não estão sendo continuamente formados e eliminados como as substânciasendógenas. Os processos de absorção, distribuição e eliminação dos fármacos entretanto são de importância capital nadeterminação do início, duração e intensidade do efeito.

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS É o processo de movimentação do fármaco do local de administração em direção àcirculação sistêmica.

Posologia – É a dosagem real de um fármaco, consistindo do fármaco em si mais outros ingredientes formulados para usofarmacêuticos; p. ex., um comprimido, cápsula ou solução. As formas farmacêuticas adaptam-se à administração atravésde uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral, tópica e inalação. As propriedades físico-químicas dos medicamentos, suas formulações e as vias de administração são importantes na absorção. Um pré- requisitopara a absorção de qualquer fármaco é que o mesmo se encontre apto a entrar em solução. O medicamento sólido (p.ex.,comprimido) deve sofrer desintegração e desagregação, e o princípio ativo deve sofrer dissolução antes que o fármacopossa ser absorvido. Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar várias membranas celularessemipermeáveis antes de alcançar a circulação geral. Essas membranas atuam como barreiras biológicas que inibemseletivamente a passagem de moléculas de fármacos. As membranas celulares são compostas primariamente de umamatriz lipídica bimolecular, contendo principalmente colesterol e fosfolipídios, os quais estão embebidos em proteínasglobulares macromoleculares de tamanho e composição randômicos. As proteínas das membranas podem estar envolvidasno processo do transporte e podem também funcionar como receptores para mecanismos de regulação celular. Amembrana lipídica provê estabilidade da membrana e determina as características de permeabilidade. Os processos pelosquais os princípios ativos se movem através

Farmacocinética 2 da barreira biológica incluem a difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo e pinocitose.

Transporte e difusão

Difusão passiva – É o transporte através da membrana da célula na qual a força diretiva dos movimentos está nogradiente de concentração do soluto. A maioria das moléculas dos fármacos é transportada através da membrana porsimples difusão de uma área de alta concentração (p. ex., fluidos GI) a uma área e concentração baixa (p. ex., sangue)sem gasto de energia. A taxa líquida de difusão é diretamente proporcional a esse gradiente líquido e depende dasolubilidade em lipídios, grau de ionização, tamanho da molécula e área de superfície de absorção. Uma vez que ofármaco é rapidamente removido da circulação sistêmica e distribuído em um grande volume, inicialmente a concentraçãosangüínea do fármaco é baixa quando comparada com a do local de administração.

Farmacocinética Farmacodinâmica

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Ainda hoje, existem diversos fármacos(alguns muito potentes) com característicasfísico-químicas,...

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Os gradientes altos de concentração resultantes atuam como a força diretiva para a absorção. Entretanto, uma vez que amembrana celular é de natureza lipídica, fármacos lipossolúveis se difundem mais rapidamente do que aqueles que sãorelativamente insolúveis. Suplementarmente, pequenas moléculas tendem a penetrar mais rapidamente na membrana queas grandes. As maiorias dos princípios ativas são ácidas ou bases orgânicas fraca na forma ionizadas e não ionizadas nomeio aquoso. A fração não ionizada usualmente é lipossolúvel e se difunde prontamente através da membrana celular. Aforma ionizada não pode atravessar a membrana celular facilmente devido a sua baixa lipossolubilidade.

Os grupamentos carregados na superfície da membrana celular também podem impedir a passagem da forma ionizada.Assim, a combinação de baixa lipossolubilidade e alta resistência elétrica podem tornar tão lenta a penetração da formaionizada que o que penetra pode ser atribuído principalmente à forma não ionizada.

Conseqüentemente, o equilíbrio na distribuição de um eletrólito fraco através da membrana é determinado pelo pK a dasubstância e o gradiente de pH quando existir este gradiente. A extensão da ionização de um eletrólito fraco nos

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2 lados de uma membrana difere – para um ácido fraco, quanto maior o pH, menor a taxa de frações não ionizadas paraionizadas. Considerar o coeficiente de partição de um ácido fraco (p. ex., pK a 4,4) entre o plasma e o suco gástrico. Noplasma (pH 7,4) a relação entre as formas não ionizadas para ionizadas é

1:1.0; no suco gástrico (pH1,4) a relação é invertida, isto é, 1.0:1. Quando o ácido fraco é administrado por via oral, umalto gradiente de concentração é estabelecido entre o estômago e o plasma, uma condição favorável para difusão atravésda mucosa gástrica. No equilíbrio, as concentrações do fármaco não ionizado no estômago e no plasma são iguais porqueé a única espécie química que pode penetrar as membranas. Ao contrário, a concentração do fármaco ionizado no plasmao equilíbrio será aproximadamente 1.0 vezes maior do que no lume gástrico. Para uma base fraca com um pK a de 4,4, asituação é invertida. Assim, ácidos fracos (p. ex., aspirina) teoricamente devem ser mais rapidamente absorvidos de ummeio ácido (lume gástrico) que bases fracas (p.

ex., quinidina). Entretanto, independente do pH, a maior absorção do fármaco ocorre no intestino delgado conformediscutido sob o título Administração Oral, adiante. Difusão facilitada – Para certas moléculas (p. ex., glicose), as taxas depenetração são muito maiores que as esperadas para a sua baixa lipossolubilidade e gradientes de concentraçãoobservados. É postulado que um “componente transportador” se liga reversivelmente com substratos moleculares namembrana externa da célula e que o complexo transportador-substrato se difunde rapidamente através da membrana como substrato sendo liberado na superfície interna. Esse processo de difusão mediado pelo transportador é caracterizado porseletividade e saturação. O mecanismo de transportador aceita para transporte apenas àqueles substratos que possuemuma configuração molecular relativamente específica e o processo é limitado pela disponibilidade do transportador. Não érequerido gasto de energia para esse processo; o substrato não é transportado contra um gradiente de concentração.Transporte ativo – Além da seletividade e da saturação, o transporte ativo requer gasto de energia pela célula e ossubstratos podem sofrer acúmulo intracelular contra um gradiente de concentração. O processo de transporte ativo pareceser limitado a agentes com similaridades estruturais aos constituintes normais do organismo. Estes agentes usualmentesão absorvidos de locais específicos do

Farmacocinética 4 intestino delgado. Os processos de transporte ativo foram identificados para vários íons, vitaminas,açúcares e aminoácidos. Pinocitose - se refere ao processo de absorção de partículas ou fluidos por uma célula. Amembrana celular sofre uma invaginação, englobando a partícula ou soluto e então se funde novamente, formando umavesícula que posteriormente é lançada no interior da célula. Este mecanismo também requer o gasto de energia.Provavelmente a pinocitose desempenhe um papel menor no mecanismo de transporte.

Como a via oral de administração é a mais comum, a absorção usualmente se refere ao transporte de fármacos através damembrana de células epiteliais dentro do trato GI. A absorção após a administração oral é confundida por diferenças entreo canal alimentar no pH luminal; a área de superfície por volume luminal; perfusão do tecido, bile e fluxo mucoso; emembranas epiteliais. A absorção mais rápida de ácidos no intestino comparada com a estomacal parece contradizer ahipótese de que a forma não ionizada do fármaco atravessa mais prontamente a membrana. A discrepância pode serreconciliada pelo grande aumento de área de superfície e maior permeabilidade das membranas no intestino delgado.

Esvaziamento gástrico e tempo de trânsito intestinal – Como a absorção de virtualmente todos os componentes é maisrápida no intestino delgado que no estômago, a velocidade do esvaziamento gástrico é um passo-controle.

Os alimentos, especialmente os alimentos gordurosos, possuem um esvaziamento gástrico mais lento, o que explicaporque alguns medicamentos são recomendados para que sejam ingeridos com o estômago vazio quando se deseja uminício rápido de ação. A absorção pode ser aumentada pelo alimento se o medicamento for pouco solúvel (p. ex.,

A farmacoterapia é uma atividade muitoantiga de desde antes da escrita. A grandemaioria dos agentes...

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griseofulvina) ou reduzida se degradado no estômago (p. ex., penicilina G). Medicamentos que afetam o esvaziamentogástrico (p. ex., agentes parassimpatolíticos) também afetam a taxa de absorção de outros fármacos.A queda davelocidade no trânsito nos intestinos também pode influenciar na absorção de medicamentos. Isto é particularmenteverdadeiro para fármacos que são absorvidos através de processos facilitados de transporte

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(p. ex., vitamina B), que são dissolvidos lentamente (p. ex., griseofulvina) ou são muito polares para cruzar as membranasrapidamente (p. ex., muitos antibióticos).

Absorção da solução – O princípio ativo administrado oralmente na solução pode ser absorvido ao longo de todo o canalalimentar, mas para isso deve passar através de vários fluidos e tecidos e resistir a ligações com vários sistemasenzimáticos. A mucosa oral possui um epitélio fino e uma rica vascularidade que favorece a absorção de fármacos, mas assoluções permanecem em contato por um tempo muito curto para que ocorra uma absorção apreciável. O estômagoapresenta uma superfície epitelial relativamente grande, mas devido à camada de mucosa e o tempo relativamente curtoque o fármaco permanece ali, a extensão e a taxa de absorção dependem do tempo que o fármaco permanece noestômago. Para alguns medicamentos, p. ex., penicilina G, os processos fisiológicos que atrasam o esvaziamento gástricoaumentam a degradação do medicamento no estômago e diminuem profundamente a absorção sistêmica. O ambienteácido do estômago favorece a absorção de ácidos fracos que são altamente lipossolúveis e não ionizados. O intestinodelgado apresenta a maior área de superfície GI para absorção; entretanto, seu meio varia. No duodeno o pH é de 4 a 5,mas o pH intraluminal se torna progressivamente mais alcalino ao longo do canal alimentar (p. ex., o pH do íleo inferior écerca de 8). A flora GI pode inativar certos medicamentos, reduzindo sua absorção e biodisponibilidade. O decréscimo dofluxo sangüíneo (p. ex., em choque) pode diminuir o gradiente de concentração através da mucosa intestinal e diminuir aabsorção por difusão passiva.

(Decréscimo no fluxo sangüíneo periférico também altera o metabolismo e distribuição do fármaco.) Ao contrário dointestino delgado, o intestino grosso não apresenta vilos.

Entretanto, as moléculas que fogem à absorção no intestino delgado serão absorvidas aqui, ainda que menoseficientemente. Absorção de formas sólidas – A maioria dos medicamentos são administrados por via oral na forma decomprimidos ou cápsulas primariamente por conveniência, economia, estabilidade e aceitação do paciente. Estes devemdesintegrar e dissolver antes que possa ocorrer a absorção. A desintegração aumenta muita a área de superfície dofármaco em contato com os fluidos GI,

Farmacocinética 6 promovendo dessa maneira a dissolução. Os desintegrantes e outros excipientes (p. ex., lubrificantes,diluentes, surfactantes, ligantes e dispersantes) são freqüentemente adicionados durante a produção para facilitar essesprocessos. Os fatores capazes de variar ou retardar a desintegração de formas farmacêuticas sólidas incluem a aplicaçãode excesso de pressão durante a produção do comprimido e os revestimentos especiais aplicados para proteger o fármacodos processos digestivos do intestino. Os lubrificantes hidrofóbicos (p. ex., estearato de magnésio) podem se ligar aofármaco ativo e reduzir a sua biodisponibilidade.

Os surfactantes aumentam a umidade, solubilidade e dispersibilidade da droga ativa e assim aumentam as suas taxas dedissolução. A taxa de dissolução determina a disponibilidade do fármaco para absorção. Quando mais lenta que oprocesso de absorção em si, a dissolução se torna um passo limitante da absorção e a absorção total pode ser alteradapela manipulação do fármaco ou da dosagem da formulação. Os fatores que afetam a taxa de dissolução incluem forma dosal, o tamanho da partícula, a forma do cristal e estado de hidratação; p. ex., sais de Na de ácidos fracos (p. ex.,barbitúricos e salicilatos) se dissolvem mais rápido que seus correspondentes ácidos livres independente do pH do meio.

A redução do tamanho da partícula é freqüentemente utilizada para aumentar a área de superfície do fármaco e suaeficiência no aumento da taxa e extensão de absorção GI de um fármaco para o qual a absorção normalmente éautolimitada pela dissolução lenta. Certos fármacos exibem polimorfismo, existindo em formas cristalinas variadas ouamorfas. O palmitato de cloranfenicol encontra-se em 2 polimorfos, mas apenas uma forma fornece dissolução e absorçãosuficientes para ser de utilidade clínica. O hidrato é formado quando uma ou mais moléculas de água se combinam comuma molécula de fármaco na formação do cristal. A solubilidade desse solvato pode ser criticamente diferente da formanão solvatada; . ex., ampicilina anidra apresenta uma taxa de dissolução superior e a absorção in vivo que a suacorrespondente triidrato. Os alimentos podem atrasar o esvaziamento gástrico e a entrada de partículas medicamentosaspara o intestino. A administração do medicamento com o alimento pode reduzir (p. ex., aumentar a degradação dapenicilina por ácidos estomacais), aumentar (p. ex., griseofulvina é pouco solúvel se administrada após uma refeição comum conteúdo alto de lipídios) ou apresentar pequeno ou nenhum efeito na extensão da absorção.

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A colocação de um fármaco diretamente na corrente sangüínea (usualmente EV) assegura uma liberação completa dadose para a circulação geral. Entretanto, a administração por uma via que requeira a transferência do fármaco através deuma ou mais membranas biológicas para alcançar a corrente sangüínea impede a garantia de que todo o fármacoeventualmente será absorvido. A administração IM ou s.c. de fármacos atravessa a barreira cutânea, mas o fármaco deveatravessar a parede de capilares. Como os capilares tendem a ser muito porosos, a perfusão (fluxo sangüíneo/grama detecido) é o fator principal na taxa de absorção. Assim, o local da injeção pode influenciar criticamente a taxa de absorçãode um fármaco; p. ex., a taxa de absorção do diazepam administrado IM num local com pouco fluxo sangüíneo pode sermuito menor do que uma dose oral do mesmo fármaco. A absorção pode se tornar tardia ou errática quando sais deácidos e bases pouco solúveis são administrados IM; p. ex., a forma parenteral da fenitoína é uma solução em 40% depropileno glicol do sal de Na com pH em torno de 12. Quando a solução é administrada IM, o propileno glicol é absorvidoe os fluidos teciduais atuando como tampão, diminuem o pH produzindo um desvio no equilíbrio entre as formas ionizadase ácido livre do fármaco. O ácido livre pouco solúvel então precipita. Subseqüentemente, a absorção e a dissoluçãoocorrem muito lentamente (em cerca de 1 ou 2 semanas). A absorção através do sistema linfático contribui muito poucopara a absorção total de moléculas do fármaco porque o fluxo linfático é relativamente lento. Entretanto, a absorçãolinfática pode ser significante no caso de moléculas grandes (p. ex., insulina) ou fármacos altamente lipossolúveis (p. ex.,griseofulvina).

Formas de liberação controlada - Formas de liberação controlada são utilizadas para reduzir a freqüência das doses e paramanter as concentrações plasmáticas mais uniformes, provendo um efeito farmacológico mais uniforme.

Adicionalmente, melhora a conveniência para o paciente (administração menos freqüente) podendo melhorar acomplacência com o regime prescrito. De maneira

Farmacocinética 8 ideal, os fármacos disponíveis para essas formas de dosagens são aqueles que requeremadministração freqüente devido a uma meia-vida biológica curta e a uma duração curta do efeito. As formas de liberaçãocontrolada via oral freqüentemente são designadas para manter a concentração terapêutica do fármaco por 12h ou mais.Geralmente atuam liberando uma dose terapêutica normal do princípio ativo e subseqüentemente liberam quantidadesconstantes mais lentamente. A redução da taxa de absorção pode ser alcançada de várias formas; p. ex., através dorevestimento das partículas com cera ou substâncias insolúveis em água, embebendo o fármaco numa matriz da qual oprincípio ativo é lentamente liberado durante o trânsito através do trato GI ou por complexar suas moléculas com resinastrocadoras de íons. As formas tópicas de liberação controlada são indicadas para uma liberação do fármaco por períodosextensos; p. ex., difusão de clonidina através da membrana provê uma liberação controlada do fármaco por um período de1 semana e um polímero impregnado com nitroglicerina ligado a uma bandagem adesiva provê uma liberação controladado fármaco por um período de 24h. Os medicamentos para liberação transdérmica devem ter características que permitama penetração pela pele e alta potência. Têm sido formulados muitos preparados parenterais não endovenosos para proverníveis sangüíneos mantidos. Em alguns casos, sais insolúveis (p. ex., penicilina G benzatina) injetados IM podem proveratividade por várias semanas ou um mês. Para outros medicamentos, são formuladas suspensões ou soluções emveículos não aquosos; p. ex., insulina pode ser injetada em suspensões cristalinas para ação prolongada. A insulinaamorfa, com uma grande área de superfície para dissolução, tem início e duração de ações intermediárias. O sal procaínada penicilina é pouco solúvel e lentamente absorvido quando injetado

É a taxa na qual e a extensão pela qual o princípio ativo (fármaco ou metabólito) entra na circulação geral, adquirindoassim acesso ao local de ação.

Enquanto as propriedades físico-químicos de um fármaco orientam o seu potencial para absorção, as propriedades daforma de dosagem também podem ser o principal determinante de sua biodisponibilidade. Assim, o conceito de

Farmacocinética 9 equivalência entre produtos é importante em decisões clínicas. A equivalência química (farmacêutica) serefere a formas farmacêuticas que contêm os mesmos componentes nas mesmas posologias e que satisfazem os padrõesoficiais vigentes; contudo, ingredientes inativos possam diferir. A bioequivalência se refere a equivalentes químicos que,quando administrados ao mesmo indivíduo no mesmo regime de dosagens, resulta em concentrações equivalentes dofármaco no sangue e tecidos. A equivalência terapêutica se refere a 2 produtos que, quando administrados para o mesmoindivíduo no mesmo regime de dosagens, provê essencialmente o mesmo efeito terapêutico ou toxicidade; eles podem serou não bioequivalentes.

O conceito de biodisponibilidade se relaciona com a eficiência da formulação como um sistema de liberação extravasculare permite a comparação entre produtos para relativa disponibilidade ou bioequivalência. Isto inclui a consideração dasquantidades e da taxa de absorção para a circulação sistêmica após administração extravascular, embora o termogeralmente se refira apenas à extensão da absorção. A biodisponibilidade depende de um número de fatores, incluindocomo o fármaco é produzido e qual sua indicação, suas propriedades fisicoquímicas e fatores que se relacionam com afisiologia e patologia do paciente.

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Embora o fármaco possa ser completamente absorvido, sua taxa de absorção também pode ser importante. Também podeser lenta para manter o nível sangüíneo terapêutico durante um período aceitável de tempo ou um período rápido,resultando em toxicidade devido a níveis altos do mesmo logo após cada dose.

Causas de valores baixos de biodisponibilidade

Quando um fármaco se dissolve rapidamente de um medicamento e atravessa rapidamente a membrana, a absorção damaioria dos locais de administração tende a ser completa. Isto nem sempre é o caso para medicamentos de administraçãooral. Antes de administrar a veia cava, o fármaco deve se mover em direção descendente pelo canal alimentar e passaratravés da parede do intestino e fígado, que são locais comuns de metabolismo de fármacos assim, o fármaco pode sermetabolizado antes que seja dosado na circulação

Farmacocinética 10 geral. Isso causa um decréscimo na absorção do medicamento chamado de efeito de primeirapassagem. Um número grande de fármacos apresentam baixa biodisponibilidade devido a um extensivo metabolismo deprimeira passagem. Em muitas circunstâncias, a extração é tão completa que a biodisponibilidade é virtualmente zero (p.ex., isoproterenol, noradrenalina, fenacetina e testosterona). As 2 outras causas mais freqüentes de biodisponibilidadebaixa são o tempo insuficiente no trato GI e a presença de reações de competição. O fármaco ingerido é exposto ao tratoGI inteiro por não mais que 1 a 2 dias e ao intestino delgado por apenas 2 a 4h, a menos que o esvaziamento gástricoseja consideravelmente tardio. Se o medicamento não se dissolver rapidamente ou se for incapaz de penetrar namembrana epitelial (polar e altamente ionizada), pode

haver um tempo insuficiente no local de absorção. Nesse caso não é apenas biodisponibilidade baixa, mas isto tende aser altamente variável. Além disso, variações individuais na idade, sexo, atividade, fenótipo genético, estresse, doença (p.ex., acloridria, síndromes de malabsorção) e cirurgia GI anterior podem alterar e aumentar a variabilidade nabiodisponibilidade do fármaco. As reações que competem com a absorção podem reduzir a biodisponibilidade. Estasincluem a formação de complexos (p. ex., complexos de tetraciclina com íons metálicos polivalentes), hidrólise pelo pHgástrico ou enzimas digestivas (p. ex., hidrólise da penicilina e palmitato de cloranfenicol), conjugação na parede intestinal(p. ex., sulfoconjugação do isoproterenol), adsorção a outras drogas (p. ex., digoxina e colestiramina) e o metabolismo pelamicroflora luminal.

Estimativa da biodisponibilidade

Considerações sobre a biodisponibilidade são mais comumente encontradas para medicamentos administrados por via oral.

O valor da biodisponibilidade é determinada através da medida da concentração

Farmacocinética 1 plasmática do fármaco ou da concentração excretada inalterada na urina. A diferença entre abiodisponibilidade das várias formulações farmacêuticas de um dado fármaco apresenta um significado clínico. Asdiferenças entre os indivíduos e inclusive no mesmo indivíduo em diferentes períodos da vida tornam difícil esta avaliação.Esta avaliação é suplementarmente complicada porque a biodisponibilidade de uma determinada forma farmacêutica nohomem nem sempre está correlacionada com os testes laboratoriais (p. ex., a velocidade de dissolução de umcomprimido) ou com estudos em animais. Uma pequena biodisponibilidade é mais comumente observada em formas parauso oral de fármacos lentamente absorvidos, pouco hidrossolúveis. A absorção incompleta ou lenta está freqüentementeassociada com resultados excêntricos, uma vez que mais fatores afetam a biodisponibilidade nessa situação que quandoos fármacos são rápida e completamente absorvidos. Os problemas terapêuticos são encontrados mais freqüentementedurante terapia prolongada quando o paciente que está estabilizado numa formulação farmacêutica recebe um substitutonão equivalente. Exemplos clinicamente importantes de ineficácia terapêutica ou toxicidade resultante da substituição dedosagens não equivalentes têm sido observados previamente para vários medicamentos, p. ex., digoxina e fenitoína.

Algumas vezes a equivalência terapêutica pode ser alcançada a despeito de diferenças na biodisponibilidade; p. ex., amargem entre uma concentração eficaz de penicilina e seus níveis tóxicos é tão ampla que a dosagem prescritausualmente alcança uma concentração sangüínea muito acima do nível eficaz mínimo. Diferenças moderadas deconcentração sangüínea devido a diferenças na biodisponibilidade dos produtos da penicilina devem contudo não afetar o

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efeito ou a segurança terapêutica. Ao contrário, a diferença entre a biodisponibilidade devem ser importantes para umfármaco com uma variação relativamente estreita entre os níveis tóxicos e terapêuticos. A avaliação dos dados dabiodisponibilidade do tempo decorrido para atingir concentração plasmática geralmente envolve 3 medidas: o máximo (oupico) de concentração plasmática do fármaco, o tempo decorrido até a ocorrência da concentração plasmática máxima e aárea sob a curva do tempo decorrido até a concentração plasmática. A concentração plasmática do fármaco aumenta coma taxa e a extensão da absorção; o pico é alcançado quando a taxa de remoção é

Farmacocinética 12 igual à taxa de absorção. Quanto mais lenta a absorção, maior o tempo gasto até que o pico sejaatingido. As determinações da biodisponibilidade baseadas no pico de concentração plasmática podem sermalcompreendida, uma vez que a remoção do fármaco inicia imediatamente após a sua entrada na corrente sangüínea. Otempo decorrido para o pico de concentração plasmática está relacionado com a absorção e é o índice geral maisinteiramente utilizado da taxa. A área sob a curva da concentração é a medida de biodisponibilidade mais importante. Édiretamente proporcional à quantidade total de fármaco inalterado no organismo. Para determinar com precisão a área soba curva, deve-se colher amostra do sangue em intervalos freqüentes e por uma extensão suficiente de tempo paraobservar virtualmente a eliminação completa. Os fármacos podem ser considerados bioequivalentes tanto em extensãoquanto em taxa de absorção quando as curvas de seus níveis plasmáticos estiverem essencialmente sobrepostas. Doisfármacos que apresentem áreas sob as curvas similares mas diferem na forma do tempo decorrido para concentraçãoplasmática são equivalentes em extensão mas são absorvidos em taxas diferentes.

Doses múltiplas versus única

As múltiplas dosagens permitem a avaliação da biodisponibilidade. Esse procedimento possui vantagens; p. ex., representamais intimamente a situação clínica usual; também, níveis plasmáticos maiores que aqueles usualmente alcançados após adose única, facilitando a análise do fármaco. Após doses repetidas num intervalo de doses fixas para a eliminação de 4 ou5 meias-vidas, as concentrações sangüíneas devem alcançar aproximadamente o estado de equilíbrio. A extensão daabsorção pode então ser analisada medindo a área sob a curva durante um dos intervalos entre as dosagens, mas a áreasob a curva por um período completo de 24h provavelmente será preferido devido às variações diurnas nas funçõesfisiológicas e porque os intervalos entre as doses e as taxas de absorção podem não ser os mesmos durante o dia. Parafármacos que são primariamente excretados inalterados na urina, a biodisponibilidade pode ser estimada pela medida daquantidade total do fármaco excretado. De maneira ideal, a urina deve ser coletada para um período de eliminação de 7 a10 meiasvidas para a completa recuperação do fármaco e para avaliar a extensão da

Farmacocinética 13 absorção. Estudos compreensivos de biodisponibilidade utilizam dados de excreção urinária eplasmática.

Depois que o fármaco entra na circulação geral, se distribui através dos tecidos do organismo. A distribuição geralmente éirregular devido às diferenças nos locais de ligação nos tecidos, variações regionais no pH e diferenças na permeabilidadede membranas celulares. A taxa de entrada de um fármaco em um tecido depende da taxa do fluxo

sangüíneo para o tecido, a massa tecidual e as características de partição do fármaco entre o sangue e o tecido. Áreasricamente vascularizadas alcançam equilíbrio com o sangue (as taxas externas e internas são as mesmas) maisrapidamente que áreas pouco perfundidas, a menos que barreiras de difusão através de membranas sejam um passo detaxa limitante. Após obtido o equilíbrio da distribuição, as concentrações do fármaco nos tecidos e fluidos extracelularessão refletidas pela concentração plasmática. O metabolismo e excreção ocorrem simultaneamente com a distribuição,tornando o processo dinâmico e complexo

Espaço de diluição O volume de fluido no qual o fármaco parece estar distribuído ou diluído é chamado volume aparentede distribuição. Todo o fármaco é distribuído no organismo de uma única maneira.

Alguns apresentam afinidade por lipídios, outros permanecem no FEC, enquanto outras ainda ligam-se avidamente atecidos específicos, como ocorre freqüentemente no rim ou fígado. O volume aparente de distribuição não forneceinformações sobre o padrão específico de distribuição, mas fornece uma referência para a concentração esperada de umadose administrada e, inversamente, a dose requerida para alcançar uma dada concentração. Muitos ácidos (p. ex., varfarime ácido salicílico) são altamente ligados a proteínas e assim apresentam um pequeno volume de distribuição. Muitas bases(p. ex.,

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Farmacocinética 14 anfetamina e meperidina) são avidamente captadas pelos tecidos e assim apresentam um volume dedistribuição maior que o volume do organismo inteiro.

Isto que parece paradoxo é o resultado da definição do volume “aparente” de distribuição.

Componentes de ligação

A extensão da distribuição dos fármacos nos tecidos depende da ligação com proteínas do plasma e componentesteciduais. Ligação com proteínas do plasma – Os fármacos são transportados na corrente sangüínea parcialmente emsolução (como fármaco livre) e parcialmente ligados a vários componentes sangüíneos (p. ex., proteínas plasmáticas ecélulas sangüíneas). O principal determinante para as taxas de ligação do fármaco livre no plasma é a interação reversívelentre uma molécula do fármaco e uma molécula da proteína a qual ele se liga, uma interação governada pela lei da Açãodas Massas. Muitas proteínas plasmáticas podem interagir com fármacos.

Albumina, glicoproteína a 1 -ácida e lipoproteínas são as mais importantes. Os fármacos ácidos geralmente se ligam maisextensivamente à albumina, enquanto os básicos freqüentemente são mais extensivamente ligados a uma ou 2 proteínascitadas. Como apenas a forma não ligada está disponível para difusão passiva para locais teciduais ou extravascularesonde ocorrem os efeitos farmacológicos, a ligação com proteínas plasmáticas influencia a distribuição e a relação aparenteentre a atividade farmacológica e a concentração (total) do fármaco no plasma.

Conforme o fármaco livre deixa a circulação, a forma remanescente ligada à proteína (p. ex., sulfonamidas) pode serlargamente confinada ao compartimento plasmático, servindo como um depósito que pode liberar mais fármaco à medidaque este é removido da circulação através da distribuição, metabolismo e excreção. Conforme aumenta a dose dofármaco, o número de locais ocupados se aproxima de um limite, o número de locais totalmente disponíveis para ligação.Considera-se então a ocorrência de saturabilidade.

Este comportamento cinético é a base para o deslocamento das interações entre fármacos.

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A fração não ligada (relação entre fármaco não ligado e as concentrações totais) freqüentemente é mais útil que a fraçãoligada. Acredita-se que o fármaco não ligado esteja mais intimamente relacionado com o fármaco no local ativo e assimcom os efeitos terapêuticos.

Ligação com tecido - As substâncias com as quais os fármacos se ligam no tecido são muito variadas. Freqüentementeestas substâncias não são proteínas. Suplementarmente, podem ser muito específicas, como no caso para ligação decloroquina a ácidos nucléicos. A ligação com tecidos usualmente envolve uma associação do fármaco com umamacromolécula dentro do ambiente aquoso. Outro tipo de associação que resulta em ligação tecidual aparente é a partiçãodo fármaco no tecido adiposo. Como o lipídio é precariamente perfundido, o tempo para equilíbrio é longo para essetecido. Reservatório – O acúmulo do fármaco em tecidos ou compartimentos do organismo pode prolongar a ação domesmo porque os tecidos atuam como um depósito. Conforme o nível plasmático apresenta declínio, o fármacoarmazenado é liberado para a circulação, prolongando a permanência do fármaco no plasma, bem como a sua açãoterapêutica. A localização do local ativo e a diferença relativa na distribuição nos tecidos também podem ser importantes.O tiopental anestésico é um exemplo de um fármaco cujo armazenamento em reservatórios teciduais inicialmente encurtao efeito terapêutico mas posteriormente pode prolongá-lo. O tiopental é altamente lipossolúvel e se distribui rapidamentepara o cérebro após uma única injeção EV. Após poucos minutos do fármaco no cérebro, as concentrações teciduaisdeclinam em paralelo com as do plasma e o término da anestesia é rápido conforme o fármaco se distribui a tecidos maislentamente perfundidos do organismo. Assim, após uma única dose, a anestesia termina rapidamente devido àredistribuição do fármaco. Entretanto, se os níveis de fármaco são mantidos por tempo suficiente, a terceira fase dedistribuição, que representa a liberação lenta do fármaco do tecido adiposo, pode ser distinguida. Com a administraçãocontínua de tiopental pode ocorrer o acúmulo de grandes quantidades e estarem armazenadas no tecido adiposo; essestecidos podem então atuar como um reservatório para o fármaco e prolongar a ação anestésica.

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Alguns fármacos se acumulam em maiores concentrações nas células do que no FEC. Essa acumulação mais comumenteenvolve a ligação dos fármacos com proteínas, fosfolipídios ou ácidos nucléicos. Os agentes antimaláricos como cloroquinasão notórios para a ligação intracelular total e podem alcançar concentrações intracelulares em tecidos ocular e hepáticomilhares de vezes mais altas que as do plasma. O fármaco armazenado está em equilíbrio com aquele do plasma e semove para o plasma à medida que ocorre a eliminação do fármaco ao organismo, mas essa taxa de liberação algumasvezes é muito lenta para produzir e manter uma concentração plasmática que produza efeitos farmacológicos.Conseqüentemente, esse tipo de armazenamento representa um local de perda (e possivelmente de toxicidade local) ao

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invés de um depósito para a ação sistêmica contínua do princípio ativo. A passagem do fármaco para o SNC ocorre nacirculação capilar e no

LCR. Embora o cérebro receba uma grande proporção do débito cardíaco (cerca de um sexto), a distribuição de fármacospara o tecido cerebral é restrita. Enquanto alguns fármacos lipossolúveis (p. ex., tiopental) entram e exercem seus efeitosfarmacológicos rapidamente, muitos outros, particularmente os agentes mais hidrossolúveis, entram lentamente no cérebro.As células endoteliais dos capilares cerebrais, que parecem estar mais fortemente ligadas umas às outras do que outrosleitos capilares, contribuem para a lenta difusão de substâncias hidrossolúveis. Outra barreira importante às substânciashidrossolúveis é a íntima aproximação de células gliais do tecido conjuntivo (astrócitos) à membrana basal do endotéliocapilar. O endotélio capilar e a bainha astrocítica juntas são referidas como barreira hematencefálica. Eles conferempermeabilidade característica ao cérebro diferente daquela de outros tecidos em que a barreira está associada com aparede capilar e não com células parenquimais. Assim, os componentes polares são incapazes de entrar no cérebro maspossuem acesso aos fluidos intersticiais da maioria dos outros tecidos. Os fármacos podem entrar no LCR ventriculardiretamente via plexo coróide, obtendo acesso ao tecido cerebral por difusão passiva do LCR. O plexo coróide é tambémum local de transporte ativo de ácidos orgânicos (p. ex., penicilina) do LCR para o sangue. Os principais fatoresdeterminantes da taxa de penetração do fármaco no LCR ou em outras células de tecido incluem a extensão da ligação daproteína, o grau

Farmacocinética 17 de ionização e o coeficiente de partição água/lipídios dos componentes. A taxa de penetração nocérebro é lenta para fármacos altamente ligados a proteínas; para a forma ionizada de ácidos e bases fracas, apenetração pode ser tão lenta que virtualmente será inexistente. As diferenças de pH entre os compartimentos plasmáticose cerebrais podem influenciar apreciavelmente a taxa de distribuição de fármacos entre os compartimentos através de umefeito de retenção de íons. Sob condições normais há uma pequena diferença entre o pH plasmático (pH 7,4) e o do LCR(pH 7,3). Para outros tecidos do organismo, a perfusão é o principal determinante da distribuição de fármacos. O SNC étão bem perfundido que a permeabilidade geralmente é o principal fator. Entretanto, tecidos pouco

perfundidos (p. ex., músculos e tecido adiposo), apresentam uma distribuição muito prolongada, especialmente se o tecidoapresenta uma alta afinidade pelo fármaco.

É a soma dos processos de perda do fármaco no organismo. A remoção dos fármacos do organismo ocorre através dometabolismo e excreção.

METABOLISMO É o processo de alteração química do medicamento no organismo. O fígado é o principal, mas não oúnico, local de metabolismo do fármaco. Alguns metabólitos são farmacologicamente ativos. Quando a substânciaadministrada é inativa e um metabólito ativo é produzido, o componente administrado é determinado pró-fármaco. Asreações metabólicas podem ser classificadas como não sintéticas e sintéticas.

Classificação

Em reações não sintéticas, o

Farmacocinética 18 fármaco é quimicamente alterado por: 1. oxidação; 2. redução; 3. hidrólise; ou 4. uma combinaçãodesses processos. Essas reações usualmente representam apenas o primeiro estágio de biotransformação; os produtosmetabólicos formados podem subseqüentemente sofrer uma reação sintética antes da eliminação. Os metabólitos deprocessos não sintéticos podem ser farmacologicamente ativos. A maioria das reações de oxidação e redução é catalisadapor sistemas enzimáticos microssomais no retículo endoplasmático do fígado. As reações de hidrólise e poucas reações deoxidação e redução são mediadas por sistemas enzimáticos não microssomais. Exemplos de fármacos metabolizados porreações não sintéticas incluem anfetaminas, clorpromazina, imipramina, meprobamato, fenacetina, fenobarbital, fenitoína,procainamida, quinidina e varfarim. Em reações sintéticas (ou conjugações) os subprodutos do fármaco ou osintermediários formados por reações não sintéticas, se combinam com um substrato endogenoso como um aminoácido ouácido glicurônico, para originar um produto de adição ou conjugação. Os metabólitos formados a partir de reaçõessintéticas, em geral, são biologicamente inativos e, como são mais polares, são mais prontamente excretados pelos rins

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(na urina) e no fígado (pela bile) do que aqueles derivados de reações não sintéticas. Embora os produtos de síntesesejam freqüentemente inertes farmacologicamente, nem sempre é esse o caso. Freqüentemente são encontradas váriasreações de síntese. Glicuro- nidação, a reação de síntese mais comum, é a única que ocorre no sistema de microssomosenzimáticos do fígado. Os glicuronídios são eliminados na urina e secretados na bile. Exemplos de fármacos metabolizadospor essa via são ácido salicílico, morfina, meprobamato e cloranfenicol. Conjugação de aminoácidos com glicina eglutamina produz conjugados que são prontamente excretados na urina mas não extensivamente secretados pela bile. Aacetilação é a via metabólica primária para sulfonamidas. Outros fármacos acetilados incluem hidralazina, isoniazida eprocainamida. A sulfoconjugação é a reação entre grupos alcoólicos ou fenólicos e sulfato inorgânico, que é parcialmentederivado de aminoácidos contendo enxofre como a cisteína. Os ésteres sulfatados formados são polares e prontamenteexcretados na urina. A metilação é a principal via metabólica para inativação de algumas catecolaminas. Outroscomponentes que são metilados são a niacinamida e tiouracil.

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Alterações com a idade

Os neonatos possuem os sistemas de enzimas hepáticas microssomais parcialmente desenvolvidos e, conseqüentemente,apresentam dificuldade para o metabolismo de muitos fármacos (p. ex., hexobarbital, fenacetina, anfetamina eclorpromazina). A experiência com cloranfenicol em neonatos esclarece as sérias conseqüências que podem ocorrer devidoà conversão mais lenta à glicuronida.

As doses equivalentes em mg/kg de cloranfenicol que são bem toleradas por pacientes mais velhos podem resultar emtoxicidade séria em neonatos (a síndrome do bebê acinzentado) e estão associadas com níveis sangüíneos elevados eprolongados de cloranfenicol. Os pacientes mais idosos freqüentemente apresentam uma habilidade reduzida parametabolizar fármacos.

A redução varia dependendo do fármaco e não é tão grave quanto em neonatos

Variação individual A variabilidade entre os indivíduos é de difícil previsão quanto a resposta clínica a uma dada dosagemde medicamento. Alguns pacientes podem metabolizar o medicamento tão rapidamente que terapeuticamente níveisteciduais e sangüíneos eficazes não são alcançados; em outros, o metabolismo pode ser tão lento que resulta em dosestóxicas com as doses usuais. Por exemplo, os níveis plasmáticos de fenitoína variam de 2,5 a > 40mg/L em diferentespessoas que tenham recebido a mesma dose. Alguma dessas variabilidades é devido a diferenças na quantidade daenzima chave, citocromo P- 450, disponível no fígado e as diferenças na afinidade da enzima pelo fármaco.

Os fatores genéticos desempenham um papel principal na determinação dessas diferenças. Também contribuem o estadoconcorrente da doença, particularmente doença hepática crônica, interações medicamentosas, especialmente aquelasenvolvendo indução ou inibição do metabolismo e outros fatores.

Limitação da capacidade Os fármacos são metabolizados por enzimas que compartilham a propriedade cinética de umlimite superior numa relação através da qual possam catalisar uma reação. Assim, espera-se que haja uma limitação decapacidade na taxa do

Farmacocinética 20 metabolismo de qualquer via metabólica. Em concentrações terapêuticas, usualmente apenas umapequena fração de locais enzimáticos é ocupada.

Ocasionalmente, a maioria dos locais enzimáticos são ocupados. Sob estas circunstâncias a capacidade metabólica nãoaumenta em proporção à concentração do fármaco. O resultado é uma limitação na capacidade metabólica.

Exemplos de compostos que apresentam essas propriedades são fenitoína e álcool.

É o processo pelo qual o fármaco ou um metabólito é eliminado do organismo sem alterações suplementares em suaforma química. O rim é o principal órgão de excreção e é responsável pela eliminação de substâncias hidrossolúveis. Osistema biliar também excreta certos fármacos e metabólitos.

Embora os fármacos também possam ser eliminados através de outras vias (p. ex., intestino, saliva, suor, leite materno epulmões), a contribuição geral dessas vias geralmente é pequena. Uma exceção é a excreção de anestésicos voláteisatravés do pulmão no ar expirado. Embora a eliminação via leite materno possa não ser importante para a mãe, para olactente pode ocorrer o contrário.

Reabsorção tubular e filtração glomerular – Cerca de um quinto do plasma que alcança o glomérulo é filtrado através de

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poros no endotélio glomerular; o remanescente passa ao longo das arteríolas eferentes para os túbulos renais. Osfármacos que se ligam às proteínas do plasma não são filtrados; apenas o fármaco não ligado aparece no filtrado. Osprincípios que governam a reabsorção tubular renal de fármacos são aqueles de qualquer passagem transmembrana. Oscomponentes polares e íons são inaptos a se difundir de volta para a circulação e são excretados a menos que existammecanismos específicos de transporte para sua reabsorção, p. ex., como há para a glicose, ácido ascórbico e vitaminas B.

Efeitos no pH da urina – Embora o filtrado glomerular que entra para o túbulo proximal tenha o mesmo pH do plasma, opH da urina excretada varia de 4,5 a 8,0 e isso pode afetar criticamente a taxa de excreção do fármaco. Uma vez que asformas não ionizadas de bases fracas não polares e de ácidos fracos tendem a ser prontamente reabsorvidas da urinatubular, a acidificação da urina aumenta a reabsorção (isto é, diminuindo a excreção) de ácidos fracos e diminui areabsorção de bases fracas (isto é, são excretados mais rapidamente). O oposto é verdadeiro para alcalinização da urina.

Esses princípios podem ser aplicados em alguns casos de superdosagens para aumentar a eliminação de fármacosfracamente ácidos ou básicos. Com os ácidos fracos fenobarbital ou aspirina, p. ex., a alcalinização da urina aumenta asua excreção. Ao contrário, a acidificação pode acelerar a eliminação urinária de certas bases, como metanfetamina. Acapacidade geral de obter resultados de alteração na excreção de um fármaco através da alteração do pH urináriodepende da contribuição da via renal para a eliminação total, bem como da polaridade (da forma não ionizada) e o graude ionização da molécula.

Secreção tubular – Existem mecanismos para a secreção tubular ativa no túbulo proximal e estes são importantes para aeliminação de muitos fármacos; p. ex., penicilina, mecamilamina e ácido salicílico. Este processo é dependente de energiae pode ser bloqueado através de inibidores metabólicos. A capacidade de transporte secretor pode ser saturada emconcentrações altas e cada substância apresenta a sua própria taxa máxima de secreção característica, denominadatransporte máximo. Ânions e cátions podem ser controlados por mecanismos separados de transporte. Normalmente, osistema secretor de ânions elimina metabólitos que tenham sido conjugados com glicina, sulfato ou ácido glicurônico. Osvários componentes aniônicos competem uns com os outros para secreção. Essa tendência pode ser utilizadaterapeuticamente; p. ex., probenecida bloqueia a secreção tubular normalmente rápida de penicilina, resultando emconcentrações plasmáticas mais elevadas de penicilina por um período mais longo. Os cátions orgânicos tambémcompetem uns com os outros mas usualmente não com ânions.

Os fármacos e seus metabólitos são extensivamente excretados na bile e transportados através do epitélio biliar contra umgradiente de concentração, requerendo um processo secretor ativo. Esse mecanismo pode se tornar saturado

Farmacocinética 2 por concentrações plasmáticas altas de um fármaco (transporte máximo) e substâncias compropriedades fisicoquímicas similares podem competir pela excreção através do mesmo mecanismo. A eliminação biliar éaumentada através de um peso molecular > 300 (moléculas pequenas geralmente são secretadas apenas em quantidadesdesprezíveis); a presença de grupos lipofílicos e polares; e conjugação, particularmente com ácido glicurônico. A excreçãobiliar é apenas ocasionalmente uma via importante para eliminação de fármacos. Quando um fármaco sofre secreção biliare reabsorção do intestino, ele completa um ciclo êntero-hepático. A conjugação de fármacos que são secretados nointestino também sofre o ciclo êntero-hepático quando o conjugado é hidrolisado e o fármaco é reabsorvido. A excreçãobiliar é uma via de eliminação do organismo apenas quando o ciclo êntero-hepático for incompleto, isto é, quando todo ofármaco secretado não for reabsorvido pelo intestino.

É o estudo do tempo e curso de um fármaco e seus metabólitos no organismo após a administração do medicamento porqualquer via. Os fármacos são administrados para atingir um objetivo terapêutico. Isto usualmente requer a obtenção emanutenção da resposta farmacológica, que por sua vez requer uma concentração apropriada do fármaco no local deação. A concentração apropriada e a dosagem necessária para isso dependem do estado clínico do paciente, gravidadeda condição sendo tratada, a presença de outros medicamentos e outras doenças concorrentes, e ainda outros fatores. Aresposta farmacológica observada relativamente à concentração no local ativo depende da farmacodinâmica do fármaco,enquanto a obtenção e a manutenção da concentração apropriada são funções da farmacocinética do fármaco. A primeira

Farmacocinética 23 se preocupa com a forma pela qual o princípio ativo age no organismo; a segunda lida com a formapela qual o organismo reage ao fármaco. Devido às diferenças individuais, uma terapia bem sucedida requer planejamentoda administração do medicamento de acordo com as necessidades de cada paciente.

Tradicionalmente, isto tem sido acompanhado pelo ajuste empírico da dosagem até que o objetivo terapêutico sejasatisfeito. Este método freqüentemente é inadequado devido a efeitos tardios ou ocorrência de toxicidade. Uma abordagemalternativa é iniciar a administração do fármaco de do fármaco no paciente e ajustar a dosagem através de monitoraçãodas concentrações plasmáticas, um reflexo do fármaco no local ativo, além dos efeitos terapêuticos. Esta abordagemrequer o conhecimento da farmacocinética como uma função do peso e da idade, e das conseqüências para a cinética dapresença de doença hepática, renal, cardiovascular ou uma combinação de doenças. Para identificar e quantificar asvariáveis em farmacocinética, o isolamento dos processos de absorção e disposição é útil.

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O comportamento farmacocinético da maioria dos fármacos pode ser resumido por parâmetros que relacionam as variáveisentre eles. Os parâmetros são constantes, embora seus valores possam diferir de paciente para paciente e no mesmopaciente sob diferentes condições.

Biodisponibilidade e taxa de absorção constante

A extensão da absorção do fármaco para a circulação geral é expressa como a biodisponibilidade, conforme definição , afração de uma dose alcançando o local de medida plasmática. A velocidade da absorção freqüentemente é expressa pelataxa de absorção constante. Alterações nesses

2 parâmetros influenciam a concentração máxima (ou pico), no período em que ocorre a concentração máxima e a áreasob a curva de concentração-tempo após uma única dose oral. Em farmacoterapia crônica, a biodisponibilidade é amedida mais importante porque se relaciona com o nível médio obtido, enquanto o grau de flutuação está relacionado coma taxa de absorção constante.

Farmacocinética 24

Volume de distribuição e fração não ligada

O volume aparente de distribuição e a fração não ligada no plasma são os 2 parâmetros mais amplamente utilizados paradistribuição do fármaco. O volume de distribuição é útil porque permite estimativa da dose requerida para alcançar umadada concentração e contrariamente a concentração alcançada após a administração de uma dada dose. A fração nãoligada é útil porque relaciona a medida da concentração total com a concentração não ligada, que presumivelmente estámais intimamente associada com os efeitos farmacológicos. É um parâmetro particularmente útil quando há alteração nasligações com proteínas plasmáticas, p. ex., em hipoalbuminemia, doença renal, doença hepática e reações dedeslocamento.

Clearance

A taxa pela qual um fármaco é eliminado do organismo é proporcional a suas concentrações plasmáticas, o parâmetro querelaciona as duas é o

“clearance”. Os parâmetros que relacionam taxas de excreção renal e metabolismo com concentração plasmática são“clearance” enal, Como a taxa de eliminação é a soma das taxas de excreção renal e eliminação extra-renal, usualmentemetabolismo, segue que “Clearance” total = “Clearance” renal + “Clearance” extra-renal (metabólico) A relação entre a taxade excreção renal com a taxa de eliminação total, também a relação entre o “clearance” renal com o “clearance” (total), éa fração excretada inalterada,. Esse parâmetro é útil para avaliar o efeito potencial das doenças hepática e renal naeliminação do fármaco.

A taxa de extração de um fármaco do sangue em um órgão de eliminação, como o fígado, não pode exceder a taxa desua apresentação no órgão. Assim, o

“clearance” possui um limite superior. Quando existe uma extração alta, a eliminação é limitada à liberação do fármaco e oaumento através do fluxo sangüíneo para o órgão. Suplementarmente, quando o órgão de eliminação é o fígado ouparede do intestino e um medicamento é administrado por via oral, uma porção da dose administrada pode ser perdidadurante a sua via de passagem dos tecidos para a circulação geral. Este é chamado efeito de primeira passagem; aplica-se ao metabolismo na parede do intestino bem como no fígado. Assim, sempre que um fármaco é altamente extraído(“clearance” alto) em

Farmacocinética 25 um desses locais, a sua biodisponibilidade será baixa devido à eliminação de primeira pas-sagem,algumas vezes impedindo uma administração oral ou resultando em uma dose oral muito maior que a dose parenteralequivalente. Um efeito grande de primeira passagem é apresentado por um número de fármacos como alprenolol,hidralazina, isoproterenol, lidocaína, meperidina, morfina, nifedipina, nitroglicerina, propranolol e verapamil.

Meia-vida e taxa de eliminação constante A taxa de eliminação constante relaciona a taxa de eliminação com aquantidade de fármaco no organismo. Quando a taxa de eliminação se iguala ao “clearance” da concentração plasmáticado fármaco num dado intervalo de tempo e a quantidade de fármaco no organismo se iguala ao volume de distribuiçãoplasmática do fármaco num dado intervalo de tempo segue que “Clearance” Taxa de eliminação constante, expressanestes termos, a taxa de eliminação constante é uma função de como o fármaco sofre “clearance” sangüíneo através daeliminação orgânica e como o fármaco se distribui no organismo. Meia-vida (eliminação) é um parâmetro conveniente. É o

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tempo necessário para a concentração plasmática do fármaco ou a sua concentração no organismo apresentar umdecréscimo de 50%. Para a maioria dos fármacos, a meia-vida permanece constante independente da quantidade deprincípio ativo no organismo. Isto se relaciona com uma taxa de eliminação constante através da Taxa de eliminaçãoconstante.

Tempo médio de permanência

Outra medida da eliminação é o tempo médio de permanência (MRT), que é o tempo médio em que uma molécula dofármaco permanece dentro do organismo após a administração rápida de uma única dose EV. Como o “clearance”, estevalor é independente da dose administrada. O tempo médio de permanência é calculado a partir da relação onde a AUMCé a área sob o primeiro momento da curva de concentração plasmática – tempo, e a AUC é a área sob a curva deconcentração plasmática –tempo. Para um fármaco com características unicompartimentais, , o tempo médio depermanência é igual ao recíproco da taxa de eliminação constante.

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Índices de exposição interna

A exposição a um fármaco pode ser avaliada após uma dose única ou durante a administração crônica. Após uma doseúnica, a dose em si é uma medida, mas o tempo em que o fármaco está no organismo não está incluído. Um índice maisútil de exposição interna é o produto da dose e o tempo médio de permanência onde V é o volume aparente dedistribuição. Assim, a área sob a curva de concentração se torna uma medida prática de exposição após uma dose única.Após a administração crônica, a exposição é melhor expressa pela concentração média no organismo. Assim, aconcentração plasmática em equilíbrio (C S ) se torna uma medida prática da exposição crônica. C S e área sob a curvade concentração são úteis, exceto quando V está alterado como pode ocorrer em hipoalbuminemia. Então o produto detempo médio de permanência e dose (ou biodisponibilidade [F] · dose, se administrado extravascularmente) ou tempomédio de permanência e taxa de absorção (F · dose/t, se administrado via oral ou numa dose fixa, em intervalo fixo [t])pode ser mais confiável.

Os valores dos parâmetros farmacocinéticos são obtidos experimentalmente. Quando estes valores são conhecidos, acinética do fármaco pode ser prevista. As conseqüências cinéticas da administração de um medicamento em dose únicaEV por uma taxa constante de infusão, como uma dose oral, e em doses múltiplas estão descritas adiante utilizando comoexemplo a teofilina. O metabolismo desse fármaco apresenta dependência da concentração em alguns indivíduos,especialmente crianças; entretanto, para finalidades ilustrativas, considerar um indivíduo com 70kg (Paciente A) cujometabolismo é independente da concentração. Os valores paramétricos do paciente são biodisponibilidade, 1,0 ; taxa deabsorção constante, 1,0h –1 ; volume de distribuição, 0,5L/kg; “clearance ”, 43mL/h por kg; e meia-vida, 8h.

Farmacocinética 27

Intravascular – O tempo de curso esperado para a teofilina no plasma após a administração EV de uma dose única de320mg de aminofilina (a forma aquosa é de 80% de teofilina) com curvas semilogarítmica e linear. A concentraçãoplasmática inicialmente prevista é 7,3mg/L (a dose de teofilina [256mg]/volume de distribuição [L/kg 70kg]). O declíniosubseqüente é estimado a partir da meiavida; a cada 8h a concentração diminui por um fator de 2.

A discrepância entre o perfil de concentração – tempo observado (linha sólida) e o previsto (linha pontilhada) dentro dasprimeiras 2h está explicado pelo tempo requerido para distribuir o fármaco pelo organismo. Isto é freqüentemente chamadofase de distribuição e explica porque doses únicas de muitos fármacos, incluindo aminofilina, devem ser administradasatravés de tempo curto de infusão por 5 a 10min ou mais.

Extravascular – A concentração prevista de teofilina no paciente após uma dose única de 300mg VO de aminofilina (aforma anidro freqüentemente é utilizada por via oral; é 85% de teofilina. Vários pontos são pertinentes: 1. O curso édiferente daquele observado para dose única EV devido ao tempo requerido para absorção do fármaco; entretanto, a áreasob a curva é a mesma porque este fármaco é virtualmente totalmente disponível. 2. A absorção mais rápida, a curva maisfechada é a da dose EV. 3. No pico de concentração, a absorção não é completa; aqui, a taxa de absorção ésimplesmente igual à taxa de eliminação).

Platô de concentração – A concentração plasmática de teofilina e a quantidade de fármaco no organismo aumentam atéque a taxa de eliminação se iguale à taxa de infusão. A concentração plasmática e a quantidade de fármaco no organismoestão, então, em equilíbrio – tendo alcançado um nível platô. Das relações 5 e 9, , segue que Taxa de infusão =“Clearance” ´ Platô plasmático da concentração do fármaco Taxa de infusão = Taxa de eliminação constante

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Quantidade platô do fármaco no organismo. Assim, a concentração do platô plasmático é controlada apenas pelo valor do“clearance ” e da taxa de infusão; a

Farmacocinética 28 quantidade platô do fármaco no organismo é determinada apenas pela taxa de eliminação constante etaxa de infusão. Tempo para alcançar um platô – O tempo requerido para acumular teofilina no organismo depende dameia-vida do fármaco. Isto está demonstrado pela administração de uma dose única (530mg) de aminofilina para obter aconcentração de 12mg/L, seguido imediatamente pela infusão de 45mg/h de aminofilina para manter o nível, a Curva B . Adose de carga do fármaco desaparece conforme apresentado na Curva C, com a metade remanescente em uma meia-vida, um quarto em 2 meias-vidas e assim por diante A quantidade de fármaco no organismo devido à infusão, contudo,aumenta (Curva A) de forma que metade da quantidade do platô está presente em uma meia-vida, três quartos em 2meias-vidas, etc. Se a infusão for interrompida em 48h, a curva pós-infusão deve se assemelhar com a Curva C, masdeverá ser deslocada com o tempo. O princípio importante é que o tempo necessário para acúmulo e desaparecimento dofármaco é determinado pela meia-vida. Num Paciente A, sem a dose de carga, a aminofilina deve ser infundida por pelomenos 32h (4 meias-vidas no paciente) para que a concentração alcance um valor platô. A medida da concentraçãoplasmática após este período deve então prover uma estimativa do “clearance” de teofilina. Os princípios anteriores parauma infusão EV se aplicam a qualquer taxa constante de absorção; p. ex., há um número de dispositivos utilizados para aliberação intra-uterina, oral, intra-ocular e transdérmica de fármacos numa taxa constante. A concentração plasmática platôe o tempo para alcançar o valor dependem do “clearance” e de valores de meia-vida, respectivamente, como para infusãoEV. A biodisponibilidade também pode ser um fator.

Acúmulo do fármaco – Em administrações repetidas de 300mg de aminofilina

VO cada 6h para o Paciente A, a concentração de teofilina aumenta conforme apresentado na Curva A da figura. Comocom uma infusão EV, a concentração média no platô depende do “clearance” e o tempo requerido para acumular ofármaco é função da meia-vida. Aqui, entretanto, os níveis flutuam devido às dosagens intermitentes. A conseqüênciacinética de um “clearance” alterado de

Farmacocinética 29 teofilina está demonstrada pelas Curvas B e C. A Curva B é o tempo para o curso da concentraçãoplasmática de teofilina num Paciente B, que possui insuficiência cardíaca e cujo “clearance” é apenas 21,5mL/h por kg(cerca de metade daquele no Paciente A). Na administração de 300mg de aminofilina cada 6h no Paciente

B, o fármaco se acumula a valores de cerca do dobro do Paciente A.

Suplementarmente, o tempo para alcançar os níveis do platô é duas vezes maior, um resultado de uma meia-vida de 16hno Paciente B.

As concentrações plasmáticas de 10 a 20mg/L usualmente são associadas com uma terapia ótima com teofilina. Acima de20mg/L aumenta a probabilidade para toxicidade. Assim, o Paciente B é de risco para o desenvolvimento de toxicidade

(náusea, vômito, estimulação do SNC, convulsões) que poderia ter sido evitada com a informação anterior do decréscimono metabolismo em insuficiência cardíaca, através do decréscimo na dosagem. O metabolismo lento também tem sidodetectado por monitoração da concentração plasmática.

Regime terapêutico – As necessidades do Paciente B para teofilina provavelmente poderão ser satisfeitas com 200mg deaminofilina, cada 8h

(25mg/h). Entretanto, devido à meia-vida longa e ao lento acúmulo nesse indivíduo, a obtenção rápida de umaconcentração terapêutica (e resposta) não pode ser alcançada sem a administração da dose de carga. A dose de cargarequerida para a aminofilina (volume de distribuição ´ concentração desejada de teofilina fator de conversão de teofilina emaminofilina) é cerca de 500mg:

A curva C da figura apresenta o curso da teofilina num adulto jovem, mas por outro lado saudável, asmático (um tabagistapesado). O “clearance ”nesse paciente é 86mL/h por kg e a meia-vida é 4h. A administração de 300mg de aminofilinacada 6h (50mg/h) provavelmente seria ineficiente. A necessidade de mais dosagem pode ser antecipada. A medida daconcentração plasmática, antes da próxima dose, sustentaria essa necessidade. Entretanto, a administração de aminofilinanesse paciente deve ser difícil devido à meia-vida curta, 12mg 100mg de aminofilina L 85mg teofilina “clearance ” alto enecessidades de dosagens maiores (100mg/h). Esse é um exemplo de um paciente para quem o uso de dosagens deliberação prolongada pode ser indicado. Como a absorção é mais ou menos mantida, 600mg cada 6h é razoável, uma vezque níveis amplamente flutuantes devem ser evitados.

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Muitas das variáveis que afetam os parâmetros farmacocinéticos têm sido reconhecidas e podem ser consideradas paradeterminar a administração do fármaco às necessidades individuais do paciente; embora mesmo com o ajuste dadosagem, a variabilidade suficiente usualmente permanece para requerer a monitoração cuidadosa da resposta e, emmuitos casos, a concentração plasmática do fármaco.

Peso e idade

Para alguns fármacos, alterações na farmacocinética com a idade e peso estão bem estabelecidas. Em crianças e jovens(6 meses a 20 anos), a função renal parece se correlacionar bem com a área de superfície corpórea. Assim, parafármacos primariamente eliminados inalterados pela excreção renal, o “clearance” varia com a idade de acordo comalterações na área de superfície. Numa pessoa com idade acima de 20 anos, a função renal decresce em cerca de1%/ano. Considerando estas alterações pode-se determinar a dosagem permitida desses fármacos de acordo com a idade.A área de superfície corpórea tem também sido correlacionada com o “clearance” metabólico em crianças, embora sejamcomuns as exceções. Para neonatos e lactentes pequenos, as funções renal e hepática não estão completamentedesenvolvidas e não pode ser feita nenhuma generalização, exceto para a ocorrência de alterações rápidas.

Prejuízo da função renal

O “clearance ” renal da maioria dos fármacos parece variar diretamente com o “clearance” de creatinina, independente dapresença de doença renal. A alteração no “clearance” (total) depende da contribuição renal para a eliminação total. Assim,espera-se que o “clearance” (total) seja proporcional à função renal ( “clearance ” de creatinina) apenas para fármacosexcretados inalterados e não é eficiente para fármacos eliminados através do metabolismo.

Algumas vezes o volume de distribuição sofre alterações na insuficiência renal. Para digoxina, um decréscimo no volumede distribuição é observado devido ao

Farmacocinética 31 decréscimo na ligação com tecidos. Para fenitoína, ácido salicílico e muitos outros fármacos, o volumede distribuição aumenta devido ao decréscimo em ligações com proteínas plasmáticas. No estresse fisiológico (p. ex.,infarto do miocárdio, cirurgia, colite ulcerativa e doença de Crohn) ocorre aumento na concentração de ligações de váriosfármacos básicos, como propranolol, quinidina e disopiramida, essa proteína é aumentada. O volume de distribuiçãodesses fármacos apresenta o adequado decréscimo.

Doença hepática

Produz alterações no “clearance” metabólico, mas não é disponível uma boa correlação ou previsão das alterações. Ometabolismo dramaticamente reduzido do fármaco tem estado associado com cirrose hepática. A redução da ligação comproteínas plasmáticas freqüentemente é observada nesta doença devido à redução da albumina no plasma. Hepatiteaguda com elevação de enzimas séricas, usualmente não está associada com alteração no metabolismo de fármacos.Insuficiência cardíaca, pneumonia, hipertireoidismo e muitas outras doenças também alteram a farmacocinética demedicamentos.

Interações medicamentosas

As interações medicamentosas podem causar alterações nos parâmetros farmacocinéticos e, portanto, na respostaterapêutica. As interações que sabidamente afetam cada um desses parâmetros. A maioria dessas interações estágraduada e a extensão da interação depende das concentrações dos fármacos que estão interagindo. Para essas reações,nessas situações se torna difícil prever e ajustar a administração do medicamento.

Dependências de tempo e dose Em algumas circunstâncias, os valores dos parâmetros farmacocinéticos alteram com adose administrada, concentração plasmática ou tempo; p. ex., um decréscimo na biodisponibilidade de griseofulvina,conforme a dose é aumentada, um aumento desproporcional no equilíbrio da concentração plasmática de fenitoína noaumento de suas taxas de dosagens e um decréscimo na concentração plasmática de carbamazepina durante suaadministração crônica. O

Farmacocinética 32 decréscimo na biodisponibilidade de griseofulvina é devido à pouca solubilidade do fármaco no tratoGI. A fenitoína apresenta uma dependência da concentração

(dose) porque as enzimas que a metabolizam apresentam uma capacidade limitada para eliminar o fármaco e a taxa usualde administração atinge a taxa máxima de metabolismo. A carbamazepina apresenta dependências de tempo porque induzo seu próprio metabolismo. Embora relativamente menos comum, dependências de tempo e dose introduzem uma

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variabilidade na cinética e resposta a vários fármacos. Outras causas para o tempo e dose-dependência cinéticas incluema saturação das ligações com tecidos e proteínas plasmáticas

(p. ex., fenilbutazona), a secreção renal saturável (p. ex., dose alta de terapia com penicilina) e a saturação meta-bólicadurante o efeito de primeira passagem no fígado (p. ex., propranolol).

Uma vez definidos os objetivos terapêuticos e o regime de fármacos e dosagens para o paciente, a farmacoterapia éconvencionalmente monitorada pela incidência e intensidade de efeitos terapêuticos e indesejáveis.

Embora preferível, uma medida direta do efeito terapêutico nem sempre é possível. Para muitos fármacos são utilizadospontos finais alternativos, p. ex., tempo de protrombina para anticoagulantes orais, teste de inibição de rosetas paraagentes imunossupressores, glicose urinária ou sangüínea para fármacos hipoglicêmicos e ácido úrico sérico na terapiacom uricosúricos. Também são utilizados sinais de toxicidade, p. ex., zumbido e nistagmo na terapia com salicilatos efenitoína, respectivamente. Como a toxicidade menor nem sempre ocorre antes de toxicidades mais graves e devido àsreações tóxicas inerentes e indesejáveis, esse procedimento evidentemente apresenta suas limitações.

A monitoração da concentração plasmática do fármaco é um procedimento alternativo que pode fornecer uma estimativamais fácil e rápida da

Farmacocinética 3 dosagem necessária além de apenas observar os efeitos. Isto é rotineiramente útil para algunsfármacos; para outros pode ser útil em certas situações. Em todas as circunstâncias isto deve ser pensado como umainformação adicional para auxiliar a direcionar a terapia. Suplementarmente, um indivíduo treinado em farmacocinéticaclínica precisa otimizar a informação obtida a partir desse tipo de monitoração. Uma concentração plasmática do fármacopode ser útil no início bem como na manutenção da farmacoterapia. A idéia básica é alcançar e manter a concentraçãoalvo ou faixas de concentrações. Essas monitorações auxiliam na redução da toxicidade quando a probabilidade e agravidade da toxicidade estão intimamente relacionadas com a concentração plasmática. A concentração plasmática entãoserve como um ponto final terapêutico intermediário para auxiliar a prevenir a toxicidade.

Pode ser desenvolvido uma estratégia para a administração de fármacos girando inteiramente ao redor da concentraçãoplasmática do fármaco, mas esta abordagem deve ser colocada em perspectiva com todos os métodos de monitoração.Têm sido estabelecidos certos critérios, alguns relacionados com o fármaco e outros com as circunstâncias de seu uso.Uns poucos critérios são absolutamente necessários; outros são apenas relativamente importantes. Entretanto, a maioriadeles deve ser satisfeito para a eficiência da estratégia.

Critérios relacionados ao fármaco

1. A intensidade e a probabilidade de efeitos terapêuticos ou tóxicos devem se correlacionar quantitativamente com o nívelplasmático.

2. Deve ser estabelecido o objetivo a ser atingido com o regime e a manutenção do efeito terapêutico. Isto usualmenterequer a manutenção da concentração plasmática dentro de faixas limitadas. Os fármacos para os quais apenas efeitosagudos ou intermitentes são esperados devem contudo ser excluídos. A tolerância também diminui o potencial paraaplicação do método.

3. Quando há ausência de um ponto final na avaliação terapêutica pronta, a monitoração da concentração plasmática setorna particularmente atraente; p. ex., em terapia antiepilética, para a qual o ponto final terapêutico é a ausência deconvulsões.

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4. A probabilidade de um problema terapêutico é maior para o fármaco com uma faixa estreita entre aquelasconcentrações para fornecer a resposta desejada e aquelas que produzem toxicidade; isto é, um fármaco com baixamargem de segurança ou baixo índice terapêutico.

5. O conhecimento anterior das concentrações terapêuticas e os parâmetros farmacocinéticos de um fármaco sãoessenciais para que a monitoração da concentração plasmática seja eficiente. Suplementarmente, o conhecimento dascondições nas quais esses parâmetros e concentrações sejam prováveis de sofrer alterações também é importante.Entretanto, essa necessidade é relativa; pela monitoração da concentração, podem ser feitos ajustes nas dosagens.

6. Deve haver disponível um ensaio específico, preciso e sensível para o fármaco; os resultados devem ser rápidos osuficiente para permitir decisões terapêuticas prudentes. A meia-vida do fármaco é um índice desse tempo “disponível” e

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ao mesmo tempo um indicador do acúmulo de dosagens múltiplas e da eliminação após interrupção da terapia. 7.Diferenças inter-individuais e, em certas condições, diferenças intra-individuais na farmacocinética são as principais razõespara monitoração de concentrações plasmáticas. Medicamentos com absorção errática e precária, e aquelesprimariamente metabolizados, ao contrário daquela maioria excretada inalterada, são freqüentes candidatos a monitoração.Maior a variabilidade na absorção e disposição do fármaco, maior a necessidade de monitoração do mesmo.

A Tabela apresenta os fármacos para os quais a monitoração do nível plasmático atualmente é utilizada bem como asrespectivas concentrações plasmáticas usualmente associadas com uma terapia ótima – a janela terapêutica

Critério relacionado à situação

Para alguns fármacos, a monitoração do nível plasmático não é rotineiramente sugerida, mas pode ser auxiliar emsituações onde um problema terapêutico é antecipado ou apresentado; p. ex., quando há uma alta probabilidade deencontrar uma falha terapêutica devido ao estado clínico do paciente.

Para pacientes com doença GI ou com uma ressecção gástrica, uma administração oral de um fármaco conhecido por terpouca biodisponibilidade, pode ser um candidato a monitoração. Similarmente, a presença de doença renal,

Farmacocinética 35 hepática, tireóide ou cardiovascular também pode também ser sugestivo de monitoração. Parafármacos que são primariamente excretados inalterados, a presença de doença renal requer atenção especial,particularmente se a função renal estiver gravemente prejudicada ou se for variável com o decorrer do tempo.

A administração concorrente de vários fármacos, especialmente aqueles que sabidamente interagem farmacocineticamente,é também uma situação na qual a monitoração plasmática deve ser considerada. Finalmente, a monitoração daconcentração plasmática pode ser útil quando for provável que não ocorra a complacência

A presença de um problema terapêutico

A falta de resposta nas dosagens usuais ou mesmo mais alta ou uma reação tóxica nas dosagens costumeiras ou maisbaixas constituem problemas terapêuticos. Níveis plasmáticos adequadamente planejados podem auxiliar a explicar se nãocomplacência, pouca absorção, alteração no metabolismo, ou resistência farmacodinâmica não usual ou sensibilidade afármacos é a causa do problema. A tabela ao lado apresenta uma relação ilustrativa de fármacos adicionais para os quaispodem se originar situações em que a monitoração pode ser útil.

Conforme a informação farmacocinética mais clínica se torna disponível, o estado desses fármacos e daquelesrelacionados na tabela irão indubitavelmente mudar.

FATORES COMPLICANTES A ocorrência de metabólitos ativos é uma das principais limitações da monitoraçãoplasmáticas. O agente antiarrítmico procainamida, p. ex., forma um metabólito ativo acetilado, N-acetilprocainamida,através de enzima hepática que apresenta diferenças genéticas. A procainamida é excretada parcialmente inalterada,enquanto o metabólito é quase inteiramente processado pelos rins. Assim, em pacientes que são rápidos acetiladores eque apresentam a função renal comprometida, a correlação entre concentração de procainamida e resposta é esperadadiferir da observada em pacientes que são acetiladores lentos e apresentam uma função renal normal. A concentração deambos os fármacos e seus metabólitos deve ser monitorada, especialmente na presença de doença renal.

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Atraso na resposta a uma dada concentração de fármaco – Os efeitos da digoxina sobre o coração exemplificam o atrasocausado pelo tempo requerido para distribuir o fármaco até o local ativo. Contudo, as concentrações de digoxina não

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devem ser medidas dentro de 6h da dose, mesmo após administração EV, dado que a concentração plasmática nãorefletirá a concentração no local ativo. Uma resposta observada que representa uma medida indireta do real efeito dofármaco pode ser outra causa do atraso; p. ex., as medidas das concentrações do ácido úrico sérico após a administraçãode agentes uricosúricos e a determinação de um estágio do tempo de protrombina após o uso de anticoagulante oral.

É o estudo dos efeitos fisiológicos e bioquímicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.

Certos fármacos produzem resposta farmacológica por interação com membranas celulares. Anestésicos gerais – Acredita-se que os anestésicos gerais atuam causando expansão de membranas dos neurônios centrais (se tornando maisdesordenados). Podem então ser

Farmacocinética 37 alterados nas proteínas das membranas e nos canais de Na, diminuindo o influxo de Na + ; isto inibe adespolarização e a atividade celular é reduzida. Para sustentar essa teoria, tem sido observado que animais anestesiadosse recuperam rapidamente de anestesia geral quando colocados numa câmara hiperbárica para reverter o efeito damembrana. Anestésicos locais – Procaína e fármacos relacionados atuam de forma similar.

Após a aplicação nos nervos periféricos, a condução cessa. Se forem aplicadas doses tóxicas, resultando em absorçãosistêmica, os anestésicos locais também podem inibir os neurônios centrais.

Os mecanismos pelos quais muitos fármacos exercem seu efeito terapêutico têm sido classicamente estimados peloestudo de seus efeitos nas funções fisiológicas em diferentes locais anatômicos, ambos in vivo e in vitro. Poucos sealguns fármacos apresentam especificidades absolutas mas a maioria atua de uma maneira relativamente seletiva; p. ex.,atropina inibe as ações da acetilcolina nas glândulas exócrinas e músculos lisos, mas não no músculo esquelético. Asações características de muitos desses fármacos seletivos são uma conseqüência de sua interação fisicoquímica comcomponentes bioquímicos no organismo (isto é, locais de reconhecimento do fármaco), convencionalmente denominadassubstâncias receptivas ou receptores. Entre os fármacos e receptores hormonais que têm sido isolados, estruturalmenteidentificados, e reconstituída a responsividade funcional nas membranas celulares estão os receptores colinérgicos,nicotínicos e muscarínicos, os subtipos a e b-adrenérgicos, benzodiazepinas e os receptores da família da insulina. Asligações características de fármacos (isto é, ligantes) aos seus receptores complementares conforme determinado in vitropodem revelar importantes aspectos de seu comportamento em níveis celulares e subcelulares. Também, compreende-seque ocorrem ligações “inespecíficas” com os fármacos; isto é, nem todos os locais moleculares aos quais o fármaco se ligasão prontamente denominados receptores. A teoria fármaco-receptor, baseada na lei da Ação das Massas, é algocomparável à análise cinética da interação e inibição da enzima-substrato. Muitos mecanismos do fármaco podem ser

Farmacocinética 38 estudados e categorizados dentro dessa referência (p. ex., aspirina– prostaglandina inibidor desintetase, neostigmina–colinesterase inibidor, deprenil– monoaminoxidase inibidor B, digital– Na + /K + inibidor de ATPase,etc.). A teoria da ocupação do fármaco assume que uma resposta farmacológica emana apenas dos receptores ocupadospor um ligante apropriado; isto é, há uma proporcionalidade direta entre a ocupação do receptor e a última respostatecidual ou efeito. Proporcionalmente a teoria alostérica e a relação se preocupam com os processos cinéticos (relação de“início/equivalência”) de ocupação ligantereceptor, associado com os estados de ativação (“ativo/inativo”) dos receptores ea falta de proporcionalidade aparente entre a ocupação ligante-receptor e finalmente a resposta do tecido ou órgão. Assim,os modelos teóricos atuais consideram variações na eficiência do sinal de transdução e a existência de receptores“poupados” e agonistas parciais (ver adiante). Os receptores são reconhecidos como elementos celulares dinâmicos sobinfluências hormonais e químicas externas bem como sob o controle regulador intracelular contínuo. A regulação positiva enegativa do receptor conduz a relevância de fenômenos de adaptação clinicamente importantes relacionados ao fármacodescrito de forma variada como dessensibilização, taquifilaxia, tolerância e resistência adquirida.

A ação farmacológica envolve vários mecanismos complexos: 1. uma função fisiológica de um tecido (p. ex., contração,secreção) pode ser auxiliada por múltiplos mecanismos mediados por receptores e conseqüentemente modulados porestímulos moleculares dissimilares; 2. vários passos intermediários (p. ex., acoplamento aos receptores e substânciasmensageiras secundárias) podem ser interpostos entre a interação fármaco-receptor inicial e “finalizar” a resposta orgânicaou tecidual; e 3. a eficiência dos mecanismos estímulo-resposta e densidade de receptor podem variar de tecido a tecido.

Conceitos inerentes em teoria dos fármacos receptores são os de afinidade, refletindo a probabilidade do fármaco ocuparum receptor num dado instante,e eficácia intrínseca, atividade intrínseca ou simplesmente eficácia, termos que procuramexpressar a associação entre as condições de ocupação do fármaco e o estado de ativação dos receptores, isto é, acapacidade de excitar. Agonistas são definidos como aqueles fármacos cuja interação com receptores inicia uma respostaculminando numa atividade celular modificada (isto é,

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aumentando-a ou diminuindo-a). Os agonistas devem possuir as características de afinidade e de eficácia intrínsecas. Osexemplos típicos incluem substâncias endogenosas (acetilcolina, histamina, noradrenalina) e muitos fármacos comomorfina, fenilefrina e isoproterenol. Muitas outras classes de medicamentos importantes interagem seletivamente comreceptores mas não iniciam a seqüência de eventos que conduzem a um efeito observável. Esses fármacos sãoantagonistas; eles possuem afinidade mas carecem de eficácia intrínseca. Esse dualismo agonista-antagonista écomplicado pelo fato de que análogos estruturais de moléculas agonistas freqüentemente exibem uma mistura depropriedades agonistas e antagonistas; tais fármacos são referidos como agonistas parciais ou agonistas de baixa eficácia.Por exemplo, isoproterenol é um agonista completo ou forte, e prenalterol um agonista parcial para receptores b-adrenérgicos. De acordo com a teoria de receptores, um agonista completo pode evocar uma resposta tecidual máximamesmo quando ocupados apenas por uma fração da população total de receptores, sugerindo a presença de receptoresde reserva (isto é, receptores poupados).

A figura ao lado apresenta aspectos de mecanismos de fármacos exibindo propriedades antagonistas. O antagonismo podeser classificado como reversível ou irreversível, dependendo de sua cinética de interação com receptores. Antagonistasreversíveis prontamente se dissociam de seus receptores; antagonistas irreversíveis formam uma ligação química estávelcom o receptor (p. ex.,alquilação) ou apenas se dissociam lentamente (antagonismo pseudo-irreversível). Se o antagonistase liga ao mesmo local (reconhecimento da região) no receptor como um agonista, o termo antagonismo competitivo éentão utilizado. Por exemplo, naloxona, que é estruturalmente similar à morfina, possui pouca ou nenhuma atividadesimilar à morfina mas bloqueia os efeitos

Farmacocinética 40 esperados quando administrada antes ou após a morfina. Uma dose maior de morfina se tornanecessária para sobrepujar a competição, resultando no desvio paralelo característico à direita na curva dose-resposta.Assim, na presença de um antagonista competitivo o efeito máximo do agonista pode ser alcançado, mas apenas comconcentrações muito grandes. Essas condições são chamadas antagonismo competitivo. Antagonistas não competitivospodem se ligar a locais do receptor que são distintos daqueles locais de reconhecimento do agonista, contudo prevenindoa ativação do receptor do agonista através de seu local alostérico ou de outros mecanismos. Finalmente, o antagonistapode inativar quimicamente (“neutralizar”) o agonista, ou pode interferir com alguns processos celulares subseqüentes daativação agonista-receptor, assim evocando o antagonismo funcional ou fisiológico.

Alguns fármacos produzem um efeito terapêutico reagindo diretamente com substâncias endogenosas ou exógenas.Antiácidos (p. ex., hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio) combinam-se com HCl para gerar produtos relativamenteinativos. Eles neutralizam o excesso de acidez gástrica e são benéficos para tratar a irritação gástrica e distúrbiosrelacionados. Bicarbonato de sódio na forma de pó nunca deve ser utilizado como um antiácido; em alguns pacientes, ogrande volume de CO 2 produzido pode resultar em ruptura do tecido gástrico minutos após a ingestão. Agentes quelantescombinam com vários metais para formar um complexo químico inativo ou quelato. Utilizados no tratamento de intoxicaçãopor metais, incluindo edetato cálcio sódico (para combinar com chumbo), deferoxamina (para combinar com o ferro) edimercaprol (para combinar arsênico).

É a correspondência entre a quantidade de fármaco administrada e a magnitude da reação evocada. O conhecimento darelação dose-resposta auxilia na tomada de decisões terapêuticas e suas características são uma base da farmacologiaexperimental. Os dados dose-resposta são tipicamente descritos

Farmacocinética 41 graficamente em 2 dimensões, lançando a medida do efeito do fármaco na ordenada (variáveldependente) e a dose ou uma função da dose (p. ex., o logaritmo da dose) na abcissa (variável independente). Uma vez

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que o efeito do fármaco é uma função da dose e do tempo, essa prática fornece a relação dose- resposta tempoindependente. As ações dos fármacos podem ser quantificadas

em vários níveis de análise: molecular, celular, tecidual, orgânica, sistemas de órgãos ou microrganismo. Assim, ascondições de estudo, bem como a abordagem matemática para analisar os dados, determina formas precisas de definir oefeito induzido pelo fármaco e impede a existência de qualquer relação característica única entre a intensidade de efeito dofármaco e sua dosagem. Os efeitos freqüentemente se apresentam como máximos, registrados no pico, ou sob condiçõesde estado de equilíbrio (p. ex., durante infusão EV contínua).

A figura ao lado ilustra 4 quadros variáveis de uma curva dose-efeito hipotética:

1. potência (localização da curva ao longo do eixo dose); 2. eficácia máxima ou efeito máximo (a maior resposta obtida dosistema sob avaliação);

3. inclinação (alteração na resposta por unidade de dose); e 4. variação biológica (variação em magnitude de respostaentre itens testados na mesma população recebendo a mesma dose de fármaco).

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A figura ao lado mostra uma comparação entre a morfina e a codeína com relação às suas diferentes potências e suaeficácia máxima, utilizando elevação no limiar de dor como o efeito farmacológico comum. As curvas dose-respostamostram que é necessária mais codeína que morfina para alcançar o mesmo grau de analgesia. Assim, a morfina possuiuma atividade biológica maior por dose equivalente e é mais potente que a codeína. Além disso, não interessa quantacodeína é administrada, há um ponto além do qual não há qualquer aumento no efeito prático. Assim, a morfina não éapenas mais potente que a codeína, mas possui também uma eficácia máxima mais alta ou efeito máximo.

Uma reação farmacogenética é uma variação na resposta ao fármaco causada por fatores hereditários. Muitos dessesefeitos são inesperados e podem ser adversos; quando ocorrem num pequeno número de indivíduos, são denominadosidiossincrásicos. As respostas farmacogenéticas podem ser classificadas como diretas ou indiretas. Respostafarmacogenética direta - Apenas uns poucos exemplos clínicos têm sido identificados que vinculam efeito farmacológiconão usual diretamente a alterações genéticas na função de um tecido particular ou local receptor. Redução na atividade devarfarim – Certos indivíduos exibem uma atividade anticoagulante substancialmente mais baixa após doses terapêuticasusuais de varfarim; pode ser necessária uma dose até 20 vezes maior que a normal para produzir o efeito farmacológicodesejado. Uma vez que a biotransformação não é anormal nesses casos, esse efeito familiar pode ser devido à reduçãona afinidade para ligação de varfarim ao seu receptor. Hipertermia maligna – Após receber uma combinação de relaxantemuscular

(usualmente succinilcolina) e inalação de anestésicos gerais (mais freqüentemente halotano), certos pacientes (cerca de1:20.0) sofrem uma elevação de risco na temperatura corpórea. A rigidez muscular freqüentemente é o primeiro sinal;outros (além da hipertermia) incluem taquicardia e outras

Farmacocinética 43 arritmias, acidose e choque. O mecanismo parece estar relacionado à potenciação do halotanoinduzida pela atividade de Ca no musculoesquelético

(retículo sarcoplasmático); em pacientes suscetíveis, esse tecido é hiper-reativo ao Ca. Como resultado, as reaçõesbioquímicas induzidas por Ca são aceleradas, causando contrações musculares extremas e uma elevada taxa metabólica.Uma vez que esta reação rapidamente progressiva é freqüentemente fatal, o tratamento deve ser iniciado imediatamente.A cirurgia e anestesia devem ser interrompidos o quanto antes; a terapia corretiva inclui a administração de dantrolene(EV), manejo da acidose metabólica e redução da temperatura cutânea e central. Biópsia muscular e níveis elevados deCK podem ser utilizados para identificar outros membros sensíveis da mesma família. Resposta farmacogenética indireta -Uma taxa alterada na biotransformação ou no nível enzimático anorma-mente baixo pode produzir alterações inesperadasnos efeitos tóxicos e terapêuticos de fármacos; este é o principal mecanismo pelo qual aparece a resposta

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farmacogenética. Fatores não hereditários como tabagismo, uso crônico ou agudo de álcool e outros fármacos (p. ex.,cimetidina, fenobarbital), dieta, estado de saúde e ambiente (p. ex., poluição do ar) também podem influenciar ometabolismo de fármacos.

As reações adversas a certos fármacos se desenvolvem mais freqüentemente e em doses terapêuticas menores empacientes com esse tipo de alteração enzimática. Acetilação – Em cerca de 50% da população americana, a N-acetiltransferase hepática é hipoativa (acetiladores lentos). Como resultado, isoniazida e outros fármacos (p. ex.,hidralazina, fenelzina, procainamida, sulfametazina) são lentamente metabolizados por essa enzima. Acetiladores lentostendem a ser mais suscetíveis a reações adversas associadas com esses medicamentos, p.

ex., neurite periférica (isoniazida), lúpus eritematoso (hidralazina, procainamida), sedação e náusea (fenelzine). Hidrólise –Pessoas com deficiência em pseudocolinesterase no plasma

(cerca de 1:2.500) apresentam um decréscimo na capacidade para inativar succinilcolina, resultando em paralisiaprolongada nos músculos respiratórios

Farmacocinética 4 quando são administradas doses convencionais. Apnéia prolongada pode requerer ventilação mecânica.Oxidação – Cerca de 5 a 10% de brancos na América do Norte e Europa exibem um decréscimo na biotransformaçãooxidativa de debrisoquina (um composto como guanetidina utilizado em investigações clínicas para detectar a oxidaçãolenta). A hidroxilação reduzida de vários fármacos tem estado correlacionada com uma resposta terapêutica nãousualmente alta (p. ex., graus anormalmente altos de bloqueio de b-receptores com metoprolol ou timolol) ou toxicidadesuperior do que a esperada (p. ex., depressão excessiva do SNC com nortriptilina ou fenitoína). Outros fármacos queparecem ser afetados por essa diferença metabólica incluem os antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitriptilina, desipramina)e um agente antitussivo (dextrometorfano). Biotransformação acelerada – Pacientes com um aumento na capacidade debiotransformação irão requerer doses terapêuticas maiores que as usuais; eles também podem ser mais suscetíveis acertos efeitos tóxicos. Acetilação – Enquanto quase a metade da população norte-americana exibe redução da atividadede N-acetiltransferase (ver anteriormente), os remanescentes são acetiladores rápidos. Esses pacientes requerem, numabase diária, doses maiores em intervalos maiores de isoniazida para obterem a resposta terapêutica desejada e sãotambém mais prováveis para o desenvolvimento de hepatotoxicidade como resultado do acúmulo de acetil- hidrazina.Oxidação – Álcool desidrogenase (ADH) é uma importante enzima na biotransformação de álcool, oxidando-o aacetaldeído. Aparentemente, cerca de

85% da população japonesa possui um álcool desidrogenase atípico que opera cerca de 5 vezes mais rápido que onormal; outros grupos asiáticos podem exibir o mesmo fenômeno. O consumo do álcool por essas pessoas conduz a umacúmulo de acetaldeído, resultando em extensiva vasodilatação, rubor facial e taquicardia compensatória. Deficiênciaenzimática – Níveis insuficientes de várias enzimas podem resultar

aquelas reações de reduções no hemograma que mantêm a integridade celular. Pacientes com deficiência de G6PD(incluindo cerca de 10% dos negros) são de

Farmacocinética 45 risco maior para o desenvolvimento de anemia hemolítica quando são administrados medicamentosoxidantes como antimaláricos (p. ex., cloroquina, pamaquina, primaquina), aspirina, probenecida ou vitamina K. Glutationasintetase – Esta enzima é encontrada em eritrócitos e hepatócitos. A deficiência é similar de G6PD (ver anteriormente), acarência de hemácias glutationa sintetase resulta no desenvolvimento de anemia hemolítica após a administração demedicamentos oxidantes. Quando os hepatócitos apresentam níveis baixos dessa enzima, os pacientes são de maior riscopara o desenvolvimento de dano hepático após a administração de medicamentos como acetaminofenol e nitrofurantoína.

É a alteração dos efeitos de um medicamento através da administração concorrente ou anterior de outro (interaçõesfármaco-fármaco); alteração dos efeitos de um medicamento pelo alimento (interações fármaco-alimento). Os efeitos deum dos fármacos usualmente são aumentados ou diminuídos. As interações desejadas são alcançadas com umacombinação da terapia (p. ex., no tratamento de hipertensão, asma, certas infecções e malignidades) nas quais 2 ou maisfármacos são utilizados para aumentar os efeitos terapêuticos ou reduzir a toxicidade. Interações indesejadas podemcausar reações adversas à drogas (RADs) ou falha terapêutica.

Uma vez que freqüentemente é difícil prever o significado clínico de interações medicamentosas presumidas ouconhecidas, a possibilidade de desenvolvimento de problemas deve ser observada em perspectiva. Se uma interaçãoparecer provável, as alternativas terapêuticas devem ser consideradas; mas este não deve ser um argumento para quenão se efetue um tratamento. Os mecanismos de interações medicamentosas usualmente são farmacodinâmicos oufarmacocinéticos. Embora a maioria seja farmacodinâmico, boa parte da literatura lida com o tipo farmacocinético.

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As interações farmacodinâmicas incluem a administração concorrente de medicamentos tendo ações farmacológicassemelhantes (ou opostas) e a alteração da sensibilidade ou da responsividade do tecido a um fármaco por outro. Muitasdessas interações podem ser previstas a partir do conhecimento da farmacologia de cada um dos medicamentos. Atravésda monitoração clínica do paciente, desvios do efeito esperado freqüentemente podem ser detectados e as dosagensajustadas adequadamente. Fármacos com efeitos farmacológicos opostos

As interações resultantes do uso de 2 medicamentos com efeitos farmacológicos opostos devem estar entre os mais fáceisde detectar, mas vários fatores podem impedir a identificação precoce desse antagonismo. Por exemplo, tiazídicos e certosoutros diuréticos podem elevar os níveis sangüíneos de glicose. Quando um diurético é prescrito para um diabético quetoma insulina ou um agente hipoglicêmico oral, a ação hipoglicêmica do fármaco antidiabético pode ser parcialmentecontra-atacada, necessitando de um ajuste na dosagem.

Fármacos com efeitos farmacológicos similares Um exemplo desse tipo de interação é o aumento do efeito depressor doSNC, que freqüentemente ocorre quando o paciente está tomando agentes ansiolíticos, antipsicóticos, anti- histamínicos ououtros medicamentos com efeitos depressores das bebidas alcoólicas. Muitas pessoas arriscam essas combinações semdificuldades sérias, mas elas podem ser mortais. A associação de medicamentos com atividade depressora do SNCaumenta o risco de sedação excessiva e tontura. Pacientes mais idosos são especialmente suscetíveis e são de maiorrisco de queda e injúrias, p. ex., fratura de quadril. Efeitos anticolinérgicos excessivos são comuns com o uso concorrentede medicamentos como antipsicóticos (p. ex., clorpromazina), um anti-parkinsoniano

(p. ex., triexifenidil) e um antidepressivo tricíclico (p. ex., amitriptilina). Em alguns indivíduos, particularmente pacientesidosos, o efeito aditivo pode resultar em delírio semelhante ao devido à atropina que pode ser erroneamente interpretadocomo uma piora nos sintomas psiquiátricos ou presença de demência. A distinção entre os sintomas das condições sendotratadas e os efeitos da farmacoterapia pode ser difícil mas é essencial. O uso concorrente de medicamentos comatividade anticolinérgica também pode resultar em sialosquese e complicações

Farmacocinética 47 dentárias concorrentes, borramento da visão e hiperpirexia em pacientes expostos a altastemperaturas e umidade. No idoso, eles aumentam o risco de prejuízo da memória e decréscimo na capacidade para ocuidado pessoal. Comumente, um paciente pode por falta de conhecimento tomar vários produtos diferentes quecontenham o mesmo princípio ativo antiinflamatório não esteróide. Um paciente artrítico, utilizando ibuprofeno prescritopelo médico (freqüentemente nos níveis de dosagem máxima recomendada ou próxima a ela) pode adquirir o mesmofármaco, sem receita médica, para dor ou desconforto não associado com artrite, não sabendo que os 2 produtos contêm omesmo princípio ativo e assim aumentar o risco para efeitos adversos. Interações nos locais receptores A enzimamonoaminoxidase (MAO) metaboliza catecolaminas como noradrenalina. A noradrenalina acumula-se nos neurôniosadrenérgicos quando a

MAO é inibida. Os medicamentos que causam uma liberação de quantidades maiores que as usuais de noradrenalinapodem induzir respostas exageradas, incluindo cefaléia intensa, hipertensão (possibilidade de crise hipertensiva) e arritmiascardíacas. Como pode ocorrer uma interação entre inibidores da MAO

(p. ex., isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, pargilina) e indiretamente atuando como aminas simpatomiméticas.Enquanto as maiorias das aminas simpatomiméticas (p. ex., anfetaminas) são disponíveis apenas com prescrição, outras(p. ex., efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina), que sabidamente interagem com inibidores da MAO, são possíveis deserem obtidos sem receita médica para resfriados, alergias e dietas alimentares. Pacientes tomando inibidores da MAOdevem evitar o uso desses produtos. Têm ocorrido reações graves (crises hipertensivas) em pacientes sendo tratados cominibidores da MAO após a ingestão de alimentos e bebidas com alto teor de tiramina, incluindo certos queijos, bebidasalcoólicas, extratos concentrados de leveduras, arenque em conserva e vagens. A tiramina é metabolizada pela MAO, queestá presente na parede intestinal e no fígado; essa enzima protege contra as ações pressoras de aminas nos alimentos.Quando a enzima é inibida, a tiramina não metabolizada pode acumular, liberando noradrenalina de neurôniosadrenérgicos.

A procarbazina, um antineoplásico e furazolidona, um antiinfecciosos (ou provavelmente seu metabólito) também podeminibir a MAO e as mesmas advertências se aplicam a esses fármacos como a outros inibidores da MAO.

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Com furazolidona, entretanto, a inibição enzimática usualmente não ocorre dentro dos primeiros 5 dias de terapia, e ocurso do tratamento freqüentemente é completo dentro do tempo. Um novo agente antiparkinsoniano, selegiline, inibeseletivamente a MAO, Tipo B. Quando utilizado na dosagem recomendada, selegiline provavelmente não interage com

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1 Comentários

outros fármacos e alimentos contendo tiramina.Entretanto, se a dosagem for aumentada, essa seletividade diminui eaumenta o risco para interações.

As interações farmacocinéticas são mais complicadas e difíceis de prever porque as interações entre medicamentosfreqüentemente possuem princípios de ações não relacionados; as interações são principalmente devido à alteração daabsorção, distribuição, metabolismo ou excreção, com alterações na quantidade e duração da disponibilidade dos locaisreceptores do fármaco. O tipo de resposta esperada de interações entre fármacos não é alterada, apenas a magnitude eduração. Assim, uma interação farmacocinética representa um efeito alterado de um ou possivelmente de ambos osfármacos envolvidos e é previsível a partir do conhecimento do que os fármacos individualmente podem fazer. Essasinterações podem ser detectadas por procedimentos de monitoração do paciente. Usualmente ocorre alteração nos níveissangüíneos e pode-se obter informações úteis pela medida desses níveis.

Alteração na absorção gastrintestinal

As interações que envolvem alterações na absorção de fármacos do trato GI são de importância variável. Absorção geraldo fármaco pode ser reduzida e sua atividade terapêutica comprometida, ou a absorção pode ser tardia embora a mesmaquantidade de fármaco seja eventualmente absorvida. O atraso na absorção é indesejável quando um efeito rápido énecessário para aliviar sintomas agudos, como dor.

Alteração do pH

Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, e o pH do conteúdo GI pode influenciar a absorção. Uma vez que a formanão ionizada (mais lipossolúveis) de

Farmacocinética 49 um fármaco é mais rapidamente absorvida do que a forma ionizada, fármacos ácidos são geralmentemais prontamente absorvidos de regiões superiores do trato GI, onde primariamente estes se encontram na forma nãoionizada. Embora as alterações na absorção possam ser previstas para muitos fármacos ácidos e básicos, interaçõesclinicamente importantes são incomuns. Um meio ácido é requerido para dissolver adequadamente o cetoconazol após aadministração oral. Contudo, agentes antiácido, anticolinérgico, antagonistas de receptores H 2 histamina ou omeprazolnão devem ser administrados simultaneamente; se um ou mais desses agentes forem necessários, deve ser administradopelo menos 2h após a administração de cetoconazol.

Complexação e adsorção

Tetraciclinas podem combinar com íons metálicos (p. ex., Ca, Mg, Al e Fe) no trato GI para formar complexosprecariamente absorvidos. Assim, certos alimentos (p. ex., leite) ou fármacos (p. ex., antiácidos, produtos contendo Mg, Al,sais de Ca ou preparados de Fe) podem diminuir significativamente a absorção de tetraciclina. A absorção de doxiciclina eminociclina é influência em menor extensão pelo alimento ou leite e ambas devem ser preferidas quando ocorrer irritaçãogástrica ou esta parecer provável. Contudo, antiácidos contendo alumínio diminuirão a absorção dessas tetraciclinas. Oaumento no pH do conteúdo GI provavelmente também contribui para a redução da absorção de tetraciclina.

Antiácidos também reduzem criticamente a absorção de derivados de fluoroquinolona (p. ex., ciprofloxacina),provavelmente como resultado de complexação de íons metálicos com o fármaco. Antiácidos não devem ser utilizadossimultaneamente ou < 2h (ou preferivelmente por um período mais longo) após ciprofloxacina.

Pode-se prever complexação com colestiramina e colestipol. Além de prever a reabsorção de ácidos biliares e paraligação, esses agentes podem se ligar com fármacos no trato GI, tendo maior afinidade por fármacos ácidos, p. ex.,hormônio da tireóide ou varfarim. Para minimizar a possibilidade dessas interações, o intervalo entre a colestiramina oucolestipol e outros fármacos deve ser o maior possível (de preferência, pelo menos 4h).

Alguns antidiarréicos (p. ex., aqueles contendo caulim e pectina), bem como antiácidos, podem adsorver outros fármacos,resultando em decréscimo da

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Domingos Rodrigues Santos · Unirg

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muito bom !

Responder · · 16 de Abril às 17:58