estudo clínico e molecular na distrofia muscular de duchenne · extrassístoles (n=3) e com...

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DOI: 10.5935/2359-4802.20150026

Internacional Journal of Cardiovascular Sciences. 2015;28(3):173-180

Correspondência: Gesmar Volga Haddad HerdyTravessa Antonio Pedro, 10 ap. 301 – Centro – 24230-030 – Niterói, RJ – Brasil E-mail: [email protected]

Estudo Clínico e Molecular na Distrofia Muscular de DuchenneClinical and Molecular Study on Duchenne Muscular Dystrophy

Gesmar Volga Haddad Herdy1, Roberta Duarte Bezerra Pinto2, Guilherme de Almeida Costa1, Ana Flavia Malheiros Torbey1, Vivianne Galante Ramos3, Marcio Moacyr Vasconcelos1

1Universidade Federal Fluminense – Serviço de Pediatria – Niterói, RJ – Brasil2Universidade Federal Fluminense – Programa de Residência em Clínica Médica – Niterói, RJ – Brasil3Fundação Oswaldo Cruz – Rio de Janeiro, RJ – Brasil

Fundamentos: A forma de Duchenne é a mais comum e grave das distrofias musculares. De herança recessiva ligada ao cromossoma X, acomete meninos e afeta os músculos estriados e o miocárdio. Origina-se de mutações no gene da distrofina, o maior gene humano com 79 éxons. Objetivos: Verificar as alterações cardíacas iniciais em pacientes pediátricos com distrofia muscular de Duchenne (DMD) e realizar o estudo molecular das alterações no gene da distrofina.Métodos: Estudo prospectivo incluindo pacientes pediátricos portadores de DMD, com avaliação clínica, medição do nível sérico de creatinofosfoquinase, eletrocardiograma, ecoDopplercardiograma e eletrocardiografia dinâmica e genotipagem do DNA, com amplificação dos 18 éxons mais acometidos. Resultados: Foram estudados 11 meninos de 6-14 anos de idade. Não havia alterações importantes ao exame clínico cardiológico. Observou-se aumento da creatinofosfoquinase em todos os pacientes. O eletrocardiograma mostrou alterações precoces, com ondas R altas em V1 (n=7), bloqueio de ramo direito (n=2), ondas delta e PR curto (n=1) e distúrbio da repolarização ventricular (n=1). Em 4 pacientes, o ecocardiograma evidenciou sinais de disfunção sistólica. O eletrocardiograma dinâmico (Holter) mostrou alteração em 4 pacientes: com muitas extrassístoles (n=3) e com síndrome de Wolff-Parkinson-White (n=1). Todas as crianças recebiam corticoterapia. Não houve correlação significativa entre a deleção do éxon 52 e arritmias (p=0,43). O estudo molecular evidenciou deleção do éxon 52 nos 4 pacientes com cardiomiopatia dilatada, sendo que em 2 havia deleção concomitante nos éxons 1 e 50, respectivamente. Nos outros 7 pacientes havia deleção nos éxons 48, 51, 52 e 57. Conclusões: O eletrocardiograma mostrou as primeiras alterações nos pacientes pediátricos com DMD. Nos casos com cardiomiopatia dilatada e arritmia, detectou-se deleção do éxon 52.

Palavras-chave: Distrofia muscular de Duchenne; Distrofina; Criança

Resumo

Background: Duchenne Dystrophy is the most common and severe form of muscular dystrophy. It has an X chromosome-linked recessive inheritance and affects boys’ striated muscles and myocardium. It is caused by mutations in the dystrophin gene, the largest human gene, composed of 79 exons. Objectives: To check the early cardiac changes in pediatric patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and carry out the molecular study of changes in the dystrophin gene.Methods: Prospective study involving pediatric patients with DMD, with clinical assessment, measurement of serum levels of creatine phosphokinase, electrocardiogram, Doppler echocardiography and dynamic electrocardiography and DNA genotyping, with amplification of the 18 most affected exons. Results: A group of 11 boys aged 6-14 years was studied. Clinical cardiological examination did not reveal any major changes. An increase in creatinine phosphokinase was detected in all patients. Electrocardiogram showed early changes, with high R waves in V1 (n=7) right bundle branch block (n=2), delta waves and short PR interval (n=1), and signs of disturbance of ventricular repolarization (n=1). Echocardiogram showed signs of systolic dysfunction. Dynamic electrocardiogram (Holter) showed changes in 4 patients: with many extrasystoles (n=3) and Wolff-Parkinson-White syndrome (n=1). All children received corticosteroid therapy. There was no significant correlation between exon 52 deletion and arrhythmias (p=0.43). The molecular study revealed an exon 52 deletion in 4 patients with dilated cardiomyopathy, of which 2 had concomitant deletion of exons 1 and 50, respectively. Other 7 patients had deletions of exons 48, 51, 52 and 57. Conclusions: Electrocardiogram showed the first changes in pediatric patients with DMD. In cases with dilated cardiomyopathy and arrhythmia, the deletion of exon 52 was detected.Keywords: Duchenne muscular dystrophy; Dystrophin; Child

Abstract (Full texts in English - www.onlineijcs.org)

Artigo recebido em 20/05/2015, aceito em 12/07/2015, revisado em 17/07/2015.

ARTIGO ORIGINAL

174 Herdy et al. Distrofia Muscular de Duchenne

Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(3):173-180Artigo Original

ABREVIATURAS E ACRÔNIMOS

• CPK – creatinofosfoquinase

• CPK-MB – fração CPK

• DMD – distrofia muscular de Duchenne

• IECA – inibidor da enzima conversora da angiotensina

• LDH – desidrogenase láctica

• VE – ventrículo esquerdo

Introdução

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é a forma mais comum e grave dentre as distrofias musculares na criança e ocorre em 1:3 500 meninos. É uma doença hereditária recessiva, ligada ao cromossoma X, que afeta músculos esqueléticos, coração e cérebro, com evolução progressiva e morte em torno da segunda década, geralmente por complicações respiratórias ou cardíacas1-3. Cerca de 30,0% desses casos decorrem de novas mutações4. Origina-se de uma alteração no locus Xp21.1, sede do gene da distrofina, o maior gene humano, constituído por 79 éxons. A função da distrofina é conectar o citoesqueleto da fibra esquelética à matriz proteica extracelular, estabilizando a contração muscular.

Na DMD, a proteína é ausente ou intensamente anormal, resultando em desequilíbrio na camada lipídica da membrana com influxo de grande quantidade de cálcio e morte celular. Isso leva à degeneração rapidamente progressiva da musculatura esquelética e cardíaca, com substituição fibrótica2,5. A investigação molecular permite diferenciar as principais formas de distrofia. O RNA mensageiro da distrofina se expressa predominantemente nos músculos esquelético, cardíaco e liso, com baixos

níveis no cérebro6. As características clínicas são variáveis, bem como as manifestações cardiovasculares1. A maioria dos pacientes apresenta cardiomiopatia, mas os sintomas podem estar mascarados pela fraqueza muscular.

Este estudo tem por objetivo avaliar as primeiras alterações cardíacas em pacientes pediátricos com DMD e realizar o estudo molecular das alterações no gene da distrofina.

Métodos

Estudo prospectivo em pacientes pediátricos portadores de DMD, com avaliação clínica, medição do nível sérico de creatinofosfoquinase, eletrocardiograma, ecoDopplercardiograma e eletrocardiografia dinâmica e genotipagem do DNA, com amplificação dos 18 éxons mais acometidos.

O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense, sob o nº CAAE-0163.02.58.203/10.

Pacientes com diagnóstico de distrofia muscular progressiva (tipo de Duchenne) foram encaminhados ao ambulatório de cardiologia pediátrica. A fim de detectar as alterações cardíacas iniciais na fase pré-clínica, os pacientes maiores de seis anos foram submetidos a eletrocardiograma convencional (Dixtal-Biomédica, Manaus, Brasil), ecocardiograma bidimensional com Dopplermetria (Vivid 3-GE, New Jersey, USA) e eletrocardiografia dinâmica de 24 horas-método Holter, utilizando o programa Cardiosmart (Cardios, gravador Cardiolight – São Paulo, Brasil).

O sangue foi coletado, mantido em refrigeração por algumas horas e enviado ao Laboratório de Genética Humana da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e da Universidade do Grande Rio (Unigranrio) para investigação molecular, realizada por um dos pesquisadores. A extração do DNA genômico foi realizada pela técnica descrita por Miller et al.7, a partir de uma camada de leucócitos de alíquota de 5 mL de sangue periférico.

Genotipagem para mutações no gene da distrofina

A genotipagem de cada paciente foi realizada por reação em cadeia da polimerase (PCR) Multiplex, seguindo protocolo já estabelecido para detectar, com sondas específicas, as diferentes mutações previamente descritas no gene da distrofina humano8.

Investigação molecular do gene da distrofina

Para a investigação molecular do gene da distrofina foram utilizados 18 pares de oligonucleotídeos, que permitem a amplificação diferencial das regiões que compreendem os 18 éxons que são os alvos mais frequentes das mutações na DMD.

Para cada reação de amplificação é preparada uma solução de 50 mL, contendo: 250 ng de DNA genômico; 200 mM de dNTPs; 1 mM de cada iniciador; 1X de tampão de PCR (Perkin Elmer, Tucson, USA), 2,5 mM de MgCl2

(Perkin Elmer, Tucson, USA); e 0,3 U de AmpliTaq Gold (Perkin Elmer, Tucson, USA). Utilizou-se o termociclador Programmable Thermal Controller (PTC)-100 (Memphis, USA) (Peltier-effect cycling, MJ Research, San Diego, USA) programado para uma desnaturação inicial de 94°C por 7 minutos, seguido de 25 ciclos de 94°C por 30 segundos, 65°C por 4 minutos, 72°C por 10 minutos e um ciclo final de 4 minutos por 72°C. Foram misturados 10 μL dos produtos da PCR com 2 μL de corante de corrida e, posteriormente, submetidos à eletroforese em gel de ágar a 2,5%. A eletroforese ocorreu em cuba horizontal, usando-se como tampão de corrida TBE 1X.

175Herdy et al. Distrofia Muscular de Duchenne


Ao término da corrida eletroforética, o gel foi retirado da cuba e imerso em solução de brometo de etídio, por 5 minutos. Após a coloração, o gel foi colocado sob um transluminador, que permite a visualização dos fragmentos obtidos através da PCR. Os géis foram fotografados pelo sistema ImageMaster VDS (Bufallo, USA)9,10. Para detectar a deleção do éxon 57 utilizou-se o método Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)8.

Através da amplificação foi realizada uma corrida eletroforética para verificação dos éxons 4, 8, 12, 17, 19, 44, 45, 48 e 51 (Chamberlain et al.9) e dos éxons 1, 3, 6, 13, 43, 47, 50, 52 e 60 (Beggs et al.11).

Os pacientes foram acompanhados nos ambulatórios de cardiologia pediátrica, com os exames cardiológicos repetidos a cada seis meses, além dos outros ambulatórios (neurologia, fisioterapia e ortopedia).

Foi realizado estudo estatístico para verificar a associação entre presença de arritmias e deleção de éxon através do teste de Fisher.

Resultados

Foram estudados 11 pacientes, todos do sexo masculino, entre 6-14 anos de idade. Na primeira avaliação cardiológica, 6 pacientes apresentavam alteração na marcha e 5 já eram cadeirantes. A história familiar mostrou que 5 tinham parentes com a mesma doença (irmão, tio e primos) e 6 desconheciam parentes acometidos. Todos relataram o início dos sintomas com fraqueza muscular entre 4-6 anos de idade. O sinal de Gowers estava presente desde os 6 anos de idade. Os principais dados do exame neurológico foram: diminuição ou abolição dos reflexos tendíneos profundos e dificuldade de marcha, que geralmente se iniciava como marcha anserina, evoluindo progressivamente para dificuldade em subir degraus até a fraqueza muscular acentuada com confinamento a cadeira de rodas.

O exame clínico cardiovascular inicial não mostrava sinais importantes. Em todos os pacientes a pressão arterial, os pulsos e a palpação do precórdio eram normais. Em 2 pacientes auscultou-se um sopro sistólico no bordo esternal esquerdo, com características de sopro inocente. Em um paciente, o sopro sistólico era rude, com irradiação para o lado direito e a segunda bulha mais intensa sem desdobramento alterado. Não foi observada alteração de ritmo, clinicamente, em nenhum caso.

Em todos os pacientes os marcadores enzimáticos, principalmente a creatinofosfoquinase (CPK), estavam muito aumentados, assim como a fração CPK-MB e a desidrogenase láctica (LDH).

O eletrocardiograma mostrava em 7 pacientes sinais de ondas R altas em V1, ondas Q estreitas em precordiais esquerdas (Quadro 1; Figura 1); 2 pacientes apresentavam hipertrofia ventricular direita, em 1 paciente exibia distúrbio difuso de repolarização ventricular. Uma criança que teve crise de taquicardia paroxística apresentava PR curto com onda delta.

Pelo ecocardiograma, havia sinais de diminuição da função sistólica em 4 pacientes: casos 1, 5, 10 e 11 (Quadro 1). Nestes, a fração de ejeção era <46% e havia dilatação discreta da cavidade ventricular esquerda. Em 1 paciente havia pequena comunicação interventricular (caso 2), e o exame foi normal em 6.

O eletrocardiograma dinâmico foi considerado normal em 6 crianças, com idade entre 6-13 anos. Em 3 foram encontradas extrassístoles supra e ventriculares bimórficas. O caso 4, criança de 8 anos, mostrava espaço PR curto, QRS alargado e ondas delta, cujo eletrocardiograma basal já evidenciava características da síndrome de Wolff-Parkinson-White. O caso 5, de 14 anos, apresentava importantes alterações no traçado (Quadro 1; Figura 2): taquicardia com bigeminismo e trigeminismo, além de mais de 190 extrassístoles ventriculares.

Quanto ao tratamento, além da fisioterapia, todos estavam em uso de corticosteroides. Os quatro pacientes que apresentaram disfunção ventricular receberam enalapri l , e o que apresentava arr i tmias ao eletrocardiograma (Holter) também recebeu carvedilol. O paciente com síndrome de Wolff-Parkinson-White foi medicado com propafenona.

Nas reavaliações subsequentes, o caso mais grave apresentou melhora tanto da função sistólica de VE, quanto do registro da arritmia com diminuição da extrassistolia supra e ventricular durante as 24 horas, após a associação dos medicamentos. Em 2 pacientes houve melhora da função sistólica após o tratamento com vasodilatadores. Os outros pacientes não apresentaram até o presente, maior gravidade nas alterações cardíacas.

Nos casos 10 e 11, havia a história do irmão mais velho que foi a óbito dois anos antes e com insuficiência cardíaca, cujo diagnóstico da doença foi muito tardio.



Quadro 1 Aspectos clínicos de 11 pacientes com distrofia muscular de Duchenne

Caso Início idade (anos)

História familiar de

DMD

Exame físico ECO ECG Holter Enzimas Medicação

1 6 1 primo Deambula com dificuldade

Déficit da função sistólica e diastólica

de VE; (FE=42%)

R em V1. T negativa em derivações

anterosseptais

Normal CK total=15 400; CKMB=805;

LDH

Prednisona,Enalapril

2 6 ND Marcha digitígrada,

lordose lombar

CIV perimembranoso rsR’ em V1, ondas P apiculadas, SVD

Normal CK=13 205CKMB=609

Prednisona

3 4 1 tio e 3 primos

Marcha levemente anserina

Normal Sugestivo de hipertrofia septal

XT raras XTSV, Ritmo idioatrial

CK total=15 811; CKMB=415,1

Deflazacort

4 6 ND Dificuldade na marcha

Normal PR curto; Onda delta

PR↓ QRS alargado com onda delta

CK=4 783; CKMB=148;

LDH

Deflazacort,Propafenona

5 6 ND Cadeirante Disfunção contrátil de VE moderada

(FE=44%)

Alteração inespecífica da repolarização

ventricular

Taquicardia Bigeminismo e

trigeminismo,1903 XT vent

CK=3 643; CKMB=119;

LDH

Deflazacort,Carvedilol,Enalapril

6 5 Vários primos

RTP↓↓, Aquileu abolido. Marcha

anserina

Normal Taquicardia sinusal Rsr’ em V1, R em V2, Q

em D1, V4, V5, V6

Normal CK=22 554 Deflazacort

7 4 ND cadeirante desde 10 anos

Normal rSR’ em V1, RS em V2 e V3,

BRD

XT supra, XT vent raras bimórficas

CPK=6 482 Prednisona

8 4 ND Hipertrofia das panturrilhas,

sinal de Gowers, cadeirante

Normal Normal Normal CPK=18 200 Prednisona

9 1 ND Cadeirante desde 9 anos

Normal Normal Normal CPK=22 240 Homeopático

10 6 2 irmãos (1 óbito)

Cadeirante Disfunção de VE leve e dilatação do VE

rsR’ em V1, ondas P apiculadas, SVD

XT isoladas CPK=13 250 Prednisona,Enalapril

11 8 2 irmãos (1 óbito)

Cadeirante desde 8 anos

Disfunção leve VE e dilatação do VE

BRD Normal CPK=3 314, CKMB=177,

LDH=915

Prednisona,Enalapril

BRD – bloqueio de ramo direito; CIV – comunicação interventricular; CKMB – fração da enzima CPK oriunda do miocárdio; CPK – creatinofosfoquinase; DMD – distrofia muscular de Duchenne; ECG – eletrocardiograma; ECO – ecocardiograma; LDH – desidrogenase láctica; ND – não disponível; RTP – reflexos tendíneos profundos; VD – ventrículo direito; VE – ventrículo esquerdo; XT – extrassístoles; FE – fração de ejeção

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Figura 1Eletrocardiograma do caso 1 mostrando ondas R altas em V1 e ondas q estreitas em V5 e V6.

Figura 2Traçado de um eletrocardiograma dinâmico (Holter) mostrando período de taquicardia ventricular

Herdy et al. Distrofia Muscular de Duchenne




O estudo molecular mostrou deleção nos seguintes éxons: 48 (n=2), 51 (n=1), 57 (n=2), 52 (n=6); os quatro casos com alterações da função sistólica de VE apresentavam deleção no éxon 52. Os casos 1 e 3 também mostraram deleção no éxon 1, além do 52; e nos pacientes 10 e 11 o defeito era nos éxons 50-52. Portanto, houve deleção do éxon 52 em 6 (54,5%) pacientes, sendo que em 2 deles havia também deleção de outro éxon (Quadro 2). Foi realizado teste exato de Fisher para avaliar uma possível associação dessa deleção com arritmia no eletrocardiograma, o que não se confirmou (p=0,43).

Discussão

Em 5 pacientes havia história familiar de DMD em irmãos, tios ou primos. Os outros 6 que desconheciam parentes acometidos provavelmente sofreram mutações novas, as quais poderão estar presentes em 30,0% dos casos4.

O eletrocardiograma detectou as alterações descritas na DMD em 7 pacientes, principalmente ondas R em V1-V3

e ondas Q em D1, AVL e V6. A proporção de 64,0% de anormalidades eletrocardiográficas observada é a mesma de uma série de casos estudados em

universidade brasileira e se aproxima das taxas descritas na literatura12,13. Essas anormalidades representam perda das forças dirigidas posteriormente devido ao tecido cicatricial da porção posterior do VE, às vezes se estendendo lateralmente, comum no miocárdio distrófico14. Um dos casos apresentou crise de taquicardia e, na investigação, havia sinais eletrocardiográficos da síndrome de Wolff-Parkinson-White, ainda sem alterações ao ecocardiograma.

Fayssoil et al.15 também descreveram um caso da síndrome de Wolff-Parkinson-White associada à distrofia muscular de Duchenne em paciente adulto. Essa associação em geral ocorre quando já há cardiomiopatia e é mais frequente na doença de Becker15. Conforme descrito13,16, as alterações eletrocardiográficas ocorreram mais precocemente que as ecocardiográficas e podem ser a única manifestação cardíaca.

Na avaliação ecocardiográfica, encontraram-se apenas 4 pacientes com diminuição da função ventricular. O envolvimento cardíaco assintomático ocorre em torno dos 6 anos (25,0% dos casos) com alterações eletrocardiográficas; os sinais ecocardiográficos de cardiomiopatia podem aparecer já aos 10 anos, podendo levar progressivamente à insuficiência cardíaca. O acometimento cardíaco se faz presente nas duas formas. Na distrofia de Becker, é lentamente progressivo, com início após os 5 anos, e na de Duchenne a insuficiência cardíaca é rapidamente progressiva17,18.

Todos os pacientes apresentavam dificuldade de andar ou já estavam confinados a uma cadeira de rodas. A doença se manifesta mais seriamente nos membros inferiores, levando à dificuldade de deambular, correr e subir escadas e a quedas frequentes. A perda da deambulação ocorreu por volta dos 10 anos nos casos descritos por Herdy et al.19

No estágio pré-clínico, os músculos afetados já apresentam achados histológicos anormais, o que tem sido verificado em tecidos musculares de fetos portadores da DMD. Os níveis de CPK podem estar aumentados logo após o nascimento, até 10-100 vezes o normal2, embora os sintomas clínicos apareçam mais tarde. Essas doenças levam a alternância de áreas com hipertrofia de miócitos, com necrose, fibrose ou substituição do miocárdio por tecido conjuntivo e gordura. Há adelgaçamento do epicárdio posterior, provocando dilatação da cavidade do ventrículo esquerdo (VE). Concomitantemente, há fraqueza muscular generalizada20.

Quadro 2 Mutações observadas em 11 pacientes com distrofia muscular de Duchenne

Caso Estudo molecular do gene da distrofina

Método de detecção da mutação

1 Deleção nos éxons1 e 52 Beggs

2 Deleção no éxon 48 Chamberlain

3 Deleção nos éxons1 e 52 Beggs


5 Deleção no éxon 52 Beggs

6 Deleção em éxon 52 Beggs


8 Deleção no éxon 57 MLPA

9 Deleção no éxon 57 MLPA

10 Deleção nos éxons 50 a 52 PCR

11 Deleção nos éxons 50 a 52 PCR

PCR – reação em cadeia da polimerase; MLPA – Multiplex ligation-dependent probe amplification

179Herdy et al. Distrofia Muscular de Duchenne


A gravidade e o início da cardiomiopatia não estão diretamente relacionados com a deficiência muscular. Na distrofia de Becker, devida à perda parcial da distrofina, a cardiomiopatia pode ser a manifestação inicial a despeito de poucas alterações dos músculos esqueléticos21.

Dentre os casos que relatavam história familiar de óbitos com a DMD, os dois últimos pacientes (Quadro 1) tiveram um irmão afetado, falecido por cardiomiopatia e insuficiência cardíaca. São frequentes os distúrbios de condução, arritmias ventriculares e morte súbita, portanto as alterações cardíacas constituem uma importante causa de óbito1,21.

O estudo molecular realizado nesta série de casos (Quadro 2) demonstrou que todos os pacientes com cardiomiopatia apresentavam deleção no éxon 52. Entretanto, Jefferies et al.22 mostraram que pacientes com distrofias de Duchenne e Becker com deleção nos éxons 51 e 52 apresentam menor risco de desenvolver cardiomiopatia21. Nigro et al.23 mostraram associação da cardiomiopatia à deleção nos éxons 48-49. Outros autores relataram que pacientes com deleção nos éxons 2-9 apresentaram essa manifestação mais precocemente24. Portanto, não está definida a associação do tipo de deleção com o início ou a gravidade da cardiomiopatia, o que seria útil para possíveis intervenções ou terapias futuras20. Em concordância com a literatura, 9 (82,0%) dos 11 casos descritos tiveram deleções detectadas na chamada região hotspot da DMD, entre os éxons 45 e 53, que sofrem a maioria das deleções relatadas25.

Para o tratamento da cardiomiopatia são usados inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), quando há sinais de disfunção sistólica do VE. Foi observado que a associação de IECA com inibidor da aldosterona (espironolactona) atenua a fibrose da musculatura esquelética e do miocárdio. Em estudo experimental com ratos, foi usada precocemente associação do lisinopril e espironolactona e verificou-se que houve melhor evolução com menor desgaste dos músculos em geral26.

Spurney et al.27 revisaram 174 casos de distrofia de Duchenne, avaliando a função cardíaca; destes, 27,0%

apresentaram sinais de cardiomiopatia. Para alguns autores é válido iniciar IECA mesmo antes de aparecerem sinais de cardiomiopatia, o que ainda não está preconizado nas diretrizes28. Em 2 pacientes aqui estudados houve melhora da função cardíaca com uso do enalapril, e no caso de arritmia mais grave houve diminuição das extrassístoles supra e ventriculares com associação de enalapril e carvedilol. Parece que os corticosteroides também têm efeito protetor ao miocárdio27.

Em análise recente, revisando os últimos estudos randomizados, Angelini28 citou que a monoterapia com piridopril pode retardar a disfunção cardíaca, bem como outro estudo mostrou que a associação de esplerone com os medicamentos cardioprotetores levam à diminuição da circunferência do VE28.

Durante a evolução, esses pacientes são submetidos a vários procedimentos multidisciplinares (fisioterapia, neurologia, ortopedia, cardiologia, psicologia) com prejuízo no aprendizado formal. Essas deficiências são descritas por alguns autores, mas pouco se conhece sobre as bases etiopatogênicas dessas manifestações29,30. Em alguns dos pacientes descritos, as avaliações cognitivas ainda estão em curso.

Conclui-se que o eletrocardiograma mostrou as primeiras alterações na maioria das crianças afetadas. Algumas apresentaram sinais de arritmia e de cardiomiopatia dilatadas ao ecocardiograma, nas quais o estudo molecular mostrou principalmente deleção do éxon 52. Não houve correlação estatisticamente significativa entre a deleção do éxon 52 e presença de arritmias.

Potencial Conflito de InteressesDeclaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Fontes de FinanciamentoO presente estudo foi parcialmente financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Vinculação AcadêmicaO presente estudo não está vinculado a qualquer programa de pós-graduação.



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estudo clínico e molecular na distrofia muscular de duchenne · extrassístoles (n=3) e com...

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