corticoterapia prÉ-natal e a morbimortalidade dos prematuros tardios um estudo prospectivo...

CORTICOTERAPIA PR-NATAL E A MORBIMORTALIDADE DOS PREMATUROS TARDIOS UM ESTUDO PROSPECTIVO Corticoterapia prenatal y morbimortalidad del prematuro tardo: estudio prospectivo Gzquez Serrano IM et. al An Pediatr (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2014.01.026http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2014.01.026 Apresentao:Aline Damares de Castro Liv Janoville Santana Sobral Coordenao: Carlos A. Zaconeta www.paulomargotto.com.br Braslia, 28 de maio de 2014 Programa de Residncia Mdica em Neonatologia HRAS/HMIB/SES/DF

Introduo Prematuridade: principal causa de morbimortalidade perinatal nos pases desenvolvidos Prematuros tardios: RN nascido de 34+0 a 36+6 semanas de gestao Constituem o grupo mais frequente (75% do total RN pr-termos) Morbimortalidade maior que os de termo devido imaturidade

Prematuro tardio Maior risco de complicaes quando comparados com os RN de termo Poucas intervenes so feitas para reduzir essa maior morbimortalidade Como melhorar prognstico dos RN prematuros tardio? Administrao pr-natal de corticides

Estudo Prospectivo Objetivo: Descrever a morbilidade associada a prematuridade tardia e determinar se h diferenas nos prematuros tardios que receberam corticide pr-natal, prevalncia, etiologia e condies obsttricas relacionadas. Comparar a taxa de morbimortalidade Mtodo: Estudo observacional prospectivo

Estudo Observacional Prospectivo Pacientes: Prematuros tardios nascidos em Hospital tercirio espanhol entre outubro de 2011 a setembro de 2012 Classificao: A)Grupo recebeu corticide pr-natal B)Grupo no recebeu corticide pr-natal

Populao e Mtodo Selecionaram nascidos vivos ( com IG entre 34 e 36 sem) durante 1 ano IG foi determinada pela DUM e ECO precoce. Os RNs selecionados foram classificados em dois grupos: Grupo A: que recebeu corticide pr-natal (1 ou 2 doses de betametasona 12mg, IM, 24h antes do parto); Grupo B: que no recebeu corticide pr-natal. Excluso: RN que foram a bito antes ou durante do parto, com malformaes congnitas, confirmao ou suspeita de sndrome gentica, e os com doena metablica.

Dados analisados Necessidade de admisso UTIN / UCIN; Durao da internao; Mortalidade; Patologia gestacional relevante; Parto; Perodo perinatal e reanimao; Transtornos respiratrios (DMH, TTRN, SAM e PTX); Ictercia com necessidade de fototerapia; Hipoglicemia; Intolerncia digestiva; Necessidade de soroterapia e NPT; Sepse confirmada por hemocultura;

Resultados Durante o perodo estudado: 4127 RN vivos 3795 RNT332 RNPT 247 RNPT tardios 6%

Resultados 247 RNPT tardios 63,2% foram admitidos na Unidade de Neonatologia, que representam 17% do total de RN admitidos. 28,2% foram admitidos na UTI Neonatal, que representam 20,6% do total de RN admitidos. Taxa de mortalidade neonatal 0% nos prematuros tardios. A Tabela 1 descreve as caractersticas gerais, os antecedentes obsttricos e perinatais e a morbilidade global no perodo neonatal dos PT includos no estudo.

Tabla 1. Caractersticas generales, antecedentes obsttricos y perinatales y morbilidad global de los prematuro tardos

Resultados Idade Gestacional mdia da administrao: 31 sem + 6 d 2 sem + 2 d No houve diferenas significativas entre os grupos 1 e 2 nos antecedentes e resultados perinatais, de acordo com a administrao de corticides em RNPT tardios. (Tabela 2) Na Tabela 3, a morbidade e a necessidade de intervenes entre os dois grupos 247 RNPT tardios 72 receberam esquema completo de corticide.

Tabla 2. Estudio comparativo de los antecedentes y resultados perinatales segn la administracin prenatal de corticoides en prematuros tardos

Tabla 3. Estudio comparativo de la morbilidad y necesidades de intervencin de los prematuros tardos segn la administracin prenatal de corticoides

Resultados Taxa de ingresso na Unidade de Neonatologia/UTI Neonatal foi significativamente superior nos prematuros tardios que no receberam corticide prenatal. Todas as patologias associadas prematuridade tardia foram menos freqentes no grupo que recebeu corticide pr-natal.

Na anlise comparativa segundo a idade gestacional se observam diferenas significativas semana a semana, existindo uma evidente queda medida que se incremenda a idade gestacional (Tabela 4) Todas as patologas e necesidades de interveno foram menos frecuentes nos que receberam corticides prenatais a qualquer idade gestacional, sendo novamente esta diminuio significativa para a TTRN, a intolerncia digestiva, aa ictercia e a necesidade de fototerapia, sueroterapia e CPAP nasal (Tabela 5)

Tabla 4. Estudio comparativo de la morbilidad y necesidades de intervencin segn edad gestacional

Tabla 5. Estudio comparativo de la morbilidad y necesidades de intervencin segn edad gestacional y administracin de corticoides prenatales

Ao analizar estes dados segundo o peso ao nascer, o menor peso apresentou maiores riscos, especialmente para os problemas de alimentao e as necessidades de sototerapia e nutrio parenteral, que foram significativamente mais frequentes (Tabela 6). A morbilidade foi maior entre todos os PT que no receberam corticoterapia prenatal, ainda que estas diferencias s foram significativas para os > 2.000 g, por constituir o grupo mais frequente (Tabela 7).

Discusso A incidncia da prematuridade global (8,04%); Desses 74,4% pertenceram ao subgrupo de prematuros tardios (PT) (34+0 e 36+6); Valores similares aos observados na literatura revisada e coincidem com as publicaes na maioria dos pases em desenvolvimento (onde essa tendncia crescente)(1,11,12);

Discusso Estes resultados so esperados considerando que todos esses fatores esto interrelacionados; Idade materna avanada est associada com aumento da incidncia de complicaes obsttricas, e essas ao aumento de indicaes de finalizao da gestao. Alm disso, mais frequente a necessidade de tcnicas de reproduo assistida (FIV) (13-17).

Discusso 63,2% dos prematuros tardios ingressaram na Unidade Neonatal Desses 28,2% necessitaram de cuidados intensivos neonatais As internaes de prematuros tardios representam 17% de todos os RN internados e 20,6% dos que necessitam de UTI Neonatal

Discusso Nas ltimas dcadas numerosos estudos confirmaram, repetidamente, que prematuros tardios tm uma morbidade maior dos que os nascidos a termo por causa de sua imaturidade; Os prematuros estudados apresentaram uma frequncia maior de distrbios respiratrios, ictercia, hipoglicemia, distrbios alimentares e sepse, assim como observado na literatura (4,18-22); A induo farmacolgica da maturidade pulmonar fetal com corticosterides tem sido a interveno de melhor impacto no prognstico de prematuros(23);

Discusso Objetivo de: reduzir a incidncia de desconforto respiratrio precoce, hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante e morte neonatal (23); Neste estudo receberam esterides pr-natais 29,6% dos PT; Comparativamente, a taxa de internao em Unidade Neonatal foi significativamente menor (38% versus 74%) e em UTI Neonatal (8% versus 22%)

Discusso Morbidades associadas a PT: O grupo dos PT que no receberam corticide pr-natal, a incidncia de TTRN foi significantemente superior (28% versus 2,7% - p < 0,0001); Estas diferenas podem ser explicadas pelo fato que somente os glicocorticides parecem estimular a sntese e a atividade dos canais de sdio (envolvidos na patognese da TTRN(24)); No parto vaginal espontneo termo ocorre aumento dos esterides endgenos e catecolaminas. Distrbios Respiratrios 27,1% TTRN 20,2% Alteraes ou atraso na remoo de fluido pulmonar fetal aps o nascimento (Transporte de sdio atravs do epitlio alveolar)

Discusso Essa seria a razo porque os PT que no receberam corticide pr-natal a presena de TTRN maior, associado ainda com a maior incidncia de parto cesreo nesse grupo (32,4%) Na pesquisa, os casos de TTRN nasceram na mesma proporo de parto cesreo e espontneo, sendo que um RN de cada tipo de parto recebeu corticide antenatal. Foi observada menor incidncia de TTRN independente do tipo de parto.

Discusso O impacto dessa patologia nos PT (diminuio da internao e menores custos (26-28)) leva ao questionamento de qual seria a IG mais recomendada para administrao de corticosterides antenatais; Cochrane recomenda administrao de corticosterides antenatais at 34+6 semanas de gestao(29). Esta recomendao baseada na reduo da ocorrncia de sndrome de desconforto respiratrio no subgrupo de prematuros entre 33 e 34+6 semanas de gestao que receberam esterides pr-natais.

Discusso Neste estudo, em ambos os grupos, a incidncia de doena da membrana hialina foi baixo, de modo que no foram encontradas diferenas significativas. Porm tanto a frequncia de DMH quanto a necessidade de administrao de surfactante foi maior nos PT que no receberam corticides antenatais. Outras complicaes esto associadas a patologia respiratria como causa de internao em Unidades Neonatais como os distrbios de digestibilidade, a necessidade de suporte respiratrio, hidratao venosa e nutrio parenteral.

Discusso Nos PT que utilizaram corticides antenatais foi observada reduo significativa de desconforto respiratrio precoce, hipoglicemia, intolerncia digestiva, ictercia, necessidade de tcnicas de suporte ventilatrio, hidratao venosa e fototerapia; Dessa forma a extenso da administrao de corticides antenatais resultaria em reduo das hospitalizaes e consumo de recursos; O ponto de corte de 34 semanas no menos arbitrrio porque considera que nesta idade gestacional j se atingiu a maturidade pulmonar.

Discusso Ao analisar a morbidade por idade gestacional, ocorre uma reduo significativa do risco com o incremento da IG, porm o benefcio da administrao de corticide prenatal observada em todo perodo da prematuridade tardia, independentemente do peso ao nascer. Os efeitos da (7,30,31); Alguns estudos(32) no apiam a administrao antenatal de corticide porque no observaram a diminuio da morbidade respiratria, porm nenhuma dessas mulheres receberam corticide entre 34-36 semanas.

Discusso Estudo brasileiro (ensaio clnico) com 320 mulheres entre 34-36 semanas, administrou uma dose de corticide versus placebo, observou baixa taxa de desconforto respiratrio e TTRN alta em ambos os grupos, porm na anlise dos dados no houve significncia estatstica (referncia 33:Porto AM et al) At o momento no existem estudos que avaliem efeitos adversos da administrao de corticide antenatal a longo prazo. Os mais descritos so as alteraes de crescimento e neurodesenvolvimento. Em modelos animais os corticides induziram a apoptose e morte celular no crebro de animais expostos;

Discusso Nos humanos o processo de diviso neuronal j est comple na 24 semana de gestao, porm os oligodendrcitos (sntese de mielina), tm seu crescimento mais rpido entre as 34-36semanas, portanto mais suscetveis aos efeitos neurolgicos adversos dos corticides(34); Estudo sueco recente (35) sugere que o efeito benfico do uso de corticide se prolonga por mais das 34 semanas que no parece incrementar o risco de efeitos neurolgicos adversos, porm recomenda seguimento a longo prazo;

Discusso Um dos efeitos a curto prazo mais temidos a possibilidade de aumento do risco de infeco perinatal, devido imaturidade do sistema imune (36). No estudo no foi observada diferena entre os grupos, portanto no houve aumento da incidncia de sepse nos PT cujas mes receberam corticide antenatal

Concluso A morbidade, especialmente respiratria dos PT foi signifivantemente inferior naqueles cujas mes receberam corticide antenatal, sem efeitos a curto prazo; Caso confirmada ausncia de efeitos a longo prazo seria til prolongar a a administrao alm de 34 semanas com consequente reduo do tempo de hospitalizao, internao em Unidades Neonatais, utilizao de recursos e impacto socioeconmico.

Estudo que se finaliza agora em 2014! Con el objetivo de dar una respuesta formal a esta cuestin, la Maternal Fetal Medicine Units Network est llevando a cabo un estudio multicntrico prospectivo (Antenatal Late Preterm: Randomized PlaceboControlled Trial [ALPS]), evaluando la administracin de corticoides prenatales a las mujeres con riesgo de parto pretrmino entre las 34 y 36+6 semanas de gestacin, que finalizar en 2014

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem tambm !

O conceito de prematuros tardios so aqueles recm-nascidos com idade gestacional entre 34 semanas e 36semans e 6 dias; ocorrem em torno de 9% dos nascimentos e por volta de 70% dos prematuros so prematuros tardios, nos Estados Unidos. (Engle WA.A recommendation for the definition of "late preterm" (near-term) and the birth weight-gestational age classification system. Semin Perinatol. 2006 Feb;30(1):2-7).A recommendation for the definition of "late preterm" (near-term) and the birth weight-gestational age classification system. Entre as causas, temos: aumento do nmero de gestaes mltiplas (60% dos gmeos nascem prematuramente), devido ao fato das mulheres estarem tendo seus filhos mais tarde (as mulheres acima de 30 anos apresentam maior percentual de gestao mltipla); aumento do nmero de tcnicas de reproduo reprodutivas (fertilizao in vitro); aumento do nmero de cesarianas eletivas (no existe uma boa avaliao da idade gestacional); aumento da obesidade materna que predispe ao parto prematuro importante ter em mente o conceito do prematuro tardio, porque muitas vezes estes prematuros tardios tem um peso semelhante aos RN de termo e com isto, por muito tempo foram considerados como se fosse RN de termo normais. Isto no verdade, pois os prematuros tardios no so fisiologicamente e metabolicamente maduros. Olhando a literatura americana, alguns anos atrs, usava-se o termo near term (prximo do termo). Devido estes prematuros tardios ter maior risco de apresentar srios problemas, houve por bem trocar o termo para late preterm (prematuro tardio), para enfatizar que estes RN no so apenas prximos do termo e sim prematuros com alto risco de morbimortalidade em comparao aos RN de termo (Engle WA. A recommendation for the definition of "late preterm" (near-term) and the birth weight-gestational age classification system. Semin Perinatol. 2006 Feb;30(1):2-7)A recommendation for the definition of "late preterm" (near-term) and the birth weight-gestational age classification system. Prematuros tardios - Epidemiologia e problemas mais comuns - 34o Congresso Brasileiro de Pediatria, 8-12/10/2009, Bras lia Autor(es): Renato Procianoy (RS). Realizado por Paulo R. Margotto

Efetividade do corticosteride pr-natal na reduo dos distrbios respiratrios nos recm-nascidos pr-termos tardios: ensaio clnico randomizado Autor(es): Porto FAM, Coutinho IC, Correa JB, Amorim MMR. Apresentao: Alexandre Jos S. Silva, Rodrigo de Souza Lima, Srgio do Prado Silveira, Jlio Beserra Evaristo

Caractersticas das pacientes com 34-36 semanas de gravidez em risco iminente de parto prematuro, de acordo com o tratamento pr-natal com corticosterides ou placebo Sem diferenas significativas entre os grupos

Resultados Complicaes respiratrias em crianas nascidas de gestante com 34- 36 semanas em risco de parto prematuro iminente, com o tratamento pr-natal com corticosterides ou placebo. Observamos no haver diferenas significativas entre os grupos

Resultados A anlise estratificada: risco de morbidade por doenas respiratrias em funo da idade gestacional e alocao em tratamento no pr-natal com corticosterides ou placebo Observamos no haver diferenas significativas entre os grupos

Resultados Outras complicaes e resultados neonatais em recm- nascidos com 34-36 semanas acordo com o tratamento pr- natal com corticosterides ou placebo Observamos diferena significativa entre os grupos quanto a ictercia (jaundice) requerendo fototerapia (foi menor no grupo do corticosteride )

O estudo demonstra que tratamento com corticosterides no pr-natal em mulheres entre 34-36 semanas de gestao com risco iminente de parto prematuro ineficaz na reduo da ocorrncia dos distrbios respiratrios nos recm nascidos e no exerce qualquer efeito sobre a incidncia de vrias outras complicaes na prematuridade tardia, com exceo da ictercia neonatal com necessidade de fototerapia. O estudo demonstra que crianas com prematuridade tardia desenvolvem altas taxas de taquipnia transitria (cerca de 23%) e morbidades neonatais. 2-4

COMPARAO COM OUTROS ESTUDOS Em duas metanlises publicadas, sub-grupos de idade gestacional mostrou evidncia insuficiente, tanto para recomendar ou no o uso de corticosteride aps 34 semanas de gestao. 14,15 Embora alguns estudos tm sugerido uma reduo no risco de doenas respiratrias, mas tanto o nmero de crianas desta idade gestacional quanto o nmero de eventos respiratrios foram baixos. Em contraste, uma outra metanlise publicada em 1995 mostrou que seriam necessrias tratar 94 grvidas, para prevenir um caso de Sndrome do Desconforto Respiratrio

O estudo ASTECS avaliou a eficcia da corticoterapia no pr-natal em 998 pacientes de termo, que foram candidatas a cesrea eletiva, relatando uma reduo significativa de cerca de 54% nas internaes em UTI por problemas respiratrios. No entanto, esse estudo tinha vrias limitaes metodolgicas: no era cego e no houve um grupo placebo. 21 Alm disso, apesar de uma reduo na taxa de internao na UTI neonatal, eles no encontraram nenhuma reduo nas medidas objetivas de morbidade respiratria e, mais importante, a sua populao de mulheres com cesrea eletiva antes de 40 semanas diferente das mulheres em nosso estudo.

Apesar de uma baixa mortalidade, prematuros tardios apresentam uma morbidade significativa Este estudo sugere que a corticoterapia antenatal no resulta na reduo da incidncia de morbidades respiratrias, no sendo recomendado o seu uso em gestaes de prematuro tardios Corticoterapia aps 34 semanas diminui a necessidade de fototerapia em casos de ictercia neonatal Possivelmente a corticoterapia promove uma acelerao da maturao heptica Em 2013/2014 ocorrer a anlise final do ensaio clnico do National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), envolvendo 2800 mulheres no ensaio ALPS (antenatal late preterm esteroids)

Consultem o artigo integral Effectiveness of antenatal corticosteroids in reducing respiratory disorders in late preterm infants: randomised clinical trial. Effectiveness of antenatal corticosteroids in reducing respiratory disorders in late preterm infants: randomised clinical trial. Porto AM, Coutinho IC, Correia JB, Amorim MM. BMJ. 2011 Apr 12;342:d1696. doi: 10.1136/bmj.d1696. Free PMC Article Related citations

Surge na literatura a possibilidade do uso de corticosteride antenatal aps 34 semanas de gestao. Ser que tem valor expandir o corticosteride antenatal? Estudo com cesrea eletiva (Stutchfield P, Whitaker R, Russell I; Antenatal Steroids for Term Elective Caesarean Section (ASTECS) Research Team. Antenatal betamethasone and incidence of neonatal respiratory distress after elective caesarean section: pragmatic randomized trial. BMJ. 2005 Sep 24;331(7518):662-ARTIGO INTEGRAL)sugere ser de valor, mas so necessrios o tratamento de 100 para prevenir um caso de sndrome do desconforto respiratrio (SDR), um nmero muito alto, diferente para os RN abaixo de 31 semanas (tratar 5 para evitar 1 caso de SDR) e 31-34 semanas (tratar 15 para evitar 1 caso de SDR) Portanto, no est recomendado o seu uso e so necessrios mais estudos para avaliar a sua segurana e eficcia (Antenatal corticosteroid treatment: what's happened since Drs Liggins and Howie? Bonanno C, Wapner RJ.Am J Obstet Gynecol. 2009 Apr;200(4):448- 57).Stutchfield P, Whitaker R, Russell I; Antenatal Steroids for Term Elective Caesarean Section (ASTECS) Research Team.Antenatal corticosteroid treatment: what's happened since Drs Liggins and Howie? Impacto da cesrea nos recm-nascidos Ligia Rugolo (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

Corticosteride pr-natal aps 34 semanas? Quando poderia haver espao? Dr. Paulo R. Margotto Cesria eletiva e morbidade respiratria (Tema discutido no 34o Congresso Brasileiro de Pediatria, 8-12 de outubro/2009, Braslia) Paulo R. Margotto

Cesrea Eletiva e Morbidade Respiratria Neonatal Betametasona pr-natal e SDR aps CE Stutcfield P e cl Ensaio clnico multicntrico (10 maternidades) ASTECS Antenatal Steroids for Term Caesarean Section); BMJ Sep 24, 2005; 331: 662 IG > 37 sem 2 doses de 12 mg de betametasona (24/24h) N = 819 pacientes de CE / 373 receberam - 446 controles Hiptese: reduo do SDR no RN a termo de CE Avaliao final: 1 admisso a UTI c SDR 2 severidade do SDR e o nvel do cuidado

Cesrea Eletiva e Morbidade Respiratria Neonatal Betametasona pr-natal e SDR aps CE Stutcfield P e cl (2005) Resultados: Incidncia de admisso na UTI com SDR: RR = 0,46 (IC 95% : 0,23 0,93) (5,10% : controle x 2,4 % tratado: p < 0,02 Incidncia de TTRN RR = 0,54 (IC 95%: 0,26 1,12) (4% controle x 2,1: tratado) Incidncia de SDR: RR = 0,21 ( IC 95%: 0,03 1,32) (1,1%: controle x 0,2%: tratado)

Cesrea Eletiva e Morbidade Respiratria Neonatal Betametasona pr-natal e SDR aps CE Stutcfield P e cl (2005) Concluses: o uso da betametasona a SDR no RN a termo (mais de 50%) a admisso na UTI (a maior com o aumento da IG) a TTRN: o 1 estudo que demonstra este fato O esteride pr-natal pode ajudar no clearance do lquido pulmonar

Sobre a deciso da me para cesariana eletiva, esclarec-la a respeito do maior risco de desconforto respiratrio no seu beb (segundo Smith G et al, 2004:crianas com diagnstico neonatal de TTRN, apresentam maior risco de asma (crianas com diagnstico neonatal de TTRN - risco de asma (RR = 1,7 (IC 95% 1,4 2,2 p< 0,01) (Smith GC, Wood AM, White IR, Pell JP, Cameron AD, Dobbie R.Related Articles, Links Neonatal respiratory morbidity at term and the risk of childhood asthma. Arch Dis Child. 2004 Oct;89(10):956-60). Artigo Integral!Smith GC, Wood AM, White IR, Pell JP, Cameron AD, Dobbie R.Related Articles, Considerar o uso de betametasona nos RN >34semanas em situaes de cesariana eletiva que NO PODE AGUARDAR 39 semanas No entanto, so necessrios mais estudos. Aguardamos a concluso do ensaio clnico do National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), envolvendo 2800 mulheres no ensaio ALPS (antenatal late preterm esteroids) para ainda este ano.

OBRIGADA! Dra.Aline Damares de Castro e Liv Janoville Santana Sobral (R3-Neonatologia)e Dr. Paulo R. Margotto

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