Estatinas e doresmusculares

Profa. Dra. Maria Cristina de Oliveira IzarCRM-SP: 43.024

Caso clínico

ISSN 2596-2744

Ano 3 � Número 3 � Mar./2020

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Professora Livre-docente da disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Rua Loefgreen, 1350 - Vila Clementino04040-001 São Paulo - Brasil11-5576 4961 mcoizar@terra.com.brmcoizar@cardiol.br

ResumoGraduação em Medicina pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP) (1981), Doutorado em Medicina (Cardiologia) pela Unifesp (2001) e Livre-docência pela Unifesp (2010). Pesquisadora do CNPq Nível 2. Título de Especialista em Cardiologia pela Associação Médica Brasileira e Sociedade Brasileira de Cardiologia. Professora Livre-docente da disciplina de Cardiologia da Unifesp, Diretora Científica da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (biênio 2018-2019), Presidente do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (biênio 2018-2019).

Profa. Dra. Maria Cristina de Oliveira Izar

Identifi cação: V.B., 63 anos, sexo feminino, casada, engenheira, natural e procedente de São Paulo (SP).

HMA: Procurou cardiologista para uma segunda opinião. Refere dores musculares há seis meses, ocasião em que iniciou estatinas por ter apresentado um infarto do miocárdio. Seu médico tentou várias estatinas em doses diferentes, mas ela apresenta dores que se localizam nos quatro membros, proximais, com sensação de peso e cãibras nas pernas. Isso difi culta que faça seus exercícios físicos habituais. Sente-se fatigada. Acha que não deve tomar mais estatinas, mas seu médico disse que o tratamento é importante na prevenção de novos eventos cardiovasculares (CV). Fez vários esquemas de tratamento hipolipemiante: usou sinvastatina 40 mg, que se acompanhou de dores musculares um mês após o início do tratamento.

O fármaco foi descontinuado e os sintomas desapareceram; quando foi reintroduzido, mesmo em dose menor, os sintomas reapareceram. O fármaco foi trocado por atorvastatina 20 mg/dia, mas, nas primeiras semanas, ela precisou suspender a medicação por sintomas musculares; recebeu rosuvastatina 10 mg e, posteriormente, 5 mg, que também não tolerou. Estava em uso de pravastatina 20 mg em dias alternados, sem controle lipídico e ainda com dores musculares.

Cas

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ínic

o

História familiar: pai teve Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) fatal aos 52 anos; mãe era diabética e hipertensa (faleceu por câncer de endométrio); dois fi lhos sadios.

Antecedentes pessoais: refere hipertensão arterial há oito anos, pré-diabetes diagnosticado há um ano, não é etilista nem tabagista. Teve forte dor torácica há seis meses e procurou o pronto-socorro, sendo diagnosticado IAM sem supradesnivelamento de ST. Fez cinecoronariografi a e foi submetida a implante de stentfarmacológico na coronária direita, que apresentava lesão crítica. Desde então, não teve novos episódios de dor torácica.

Medicação em uso: ácido acetilsalicílico 100 mg/dia, clopidogrel 75 mg/dia, enalapril 20 mg duas vezes ao dia, metoprolol 50 mg duas vezes ao dia, metformina XR 500 mg duas vezes ao dia, pravastatina 20 mg em dias alternados (de maneira irregular).

Colesterol total = 206 mg/dL; HDL-C = 46 mg/dL;LDL-C = 140 mg/dL; Triglicérides = 100 mg/dL;Colesterol não HDL = 160 mg/dL; CK = 138 UI/mLFunção renal, tireoideana e hepática normais.

DiscussãoTrata-se de uma paciente de muito alto risco CV, de acordo com a Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose,1 pela presença de doença aterosclerótica manifesta (infarto do miocárdio prévio). Tem ainda diabetes mellitus e hipertensão arterial, ou seja, fatores de risco adicionais e, pelas diretrizes americanas2 e europeias3, também é considerada de muito alto risco CV.

Essa paciente requer terapia hipolipemiante de alta intensidade para reduzir as concentrações de lipoproteína de baixa densidade colesterol (LDL-C ) acima de 50% e alcançar meta de LDL-C < 50 mg/dL,1 < 55 mg/dL,2 e intensifi car o tratamento se o LDL-C for > 70 mg/dL.3 No entanto, apresenta intolerância a várias estatinas, tornando difícil o manuseio da dislipidemia.

A abordagem dos sintomas musculares relacionados às estatinas (SMRE) deve ser baseada tanto na presença de sintomas musculares quanto na elevação da creatinoquinase (CK), tendo como princípio os sete padrões de SMRE

Trata-se de uma paciente de muito alto risco CV, de acordo com a Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da

pela presença de doença aterosclerótica diabetes

e hipertensão arterial, ou seja, fatores de risco , também

Essa paciente requer terapia hipolipemiante de alta intensidade para reduzir as concentrações de lipoproteína de baixa densidade colesterol (LDL-C ) acima de 50% e alcançar meta

e intensifi car o tratamento No entanto, apresenta intolerância

a várias estatinas, tornando difícil o manuseio da dislipidemia.

A abordagem dos sintomas musculares relacionados às estatinas (SMRE) deve ser baseada tanto na presença de sintomas musculares quanto na elevação da creatinoquinase (CK), tendo como princípio os sete padrões de SMRE

BEG, eupneica, corada, acianótica, anictérica.Peso = 64 kg; IMC = 25,2 kg/m2; Cintura = 82 cm.Cabeça e pescoço: pulsos carotídeos palpáveis, sem sopros; sem estase jugular; tireoide sem alterações.Pulmões: MV+; sem ruídos adventícios.ACV: ritmo regular em dois tempos, bulhas normofonéticas, sem sopros. PA = 130 x 80 mmHg; FC = FP= 68 bpm.Abdome: levemente globoso, sem massas ou visceromegalias. RHA normais.MMII: sem edemas; pulsos presentes e simétricos.

Exames Laboratoriais

Exame Físico

adotados pela Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017:1 elevação de CK assintomática (SMRE 0), mialgia tolerável (SMRE 1) e intolerável (SMRE 2), miopatia moderada (SMRE 3) e grave (SMRE 4), até rabdomiólise (SMRE 5) e miosite necrotizante autoimune (SMRE 6). O reconhecimento dos distintos fenótipos e da gravidade facilita o manejo clínico.

Diante de um caso potencial de SMRE, é importante valorizar todas as queixas musculares (dor, fraqueza ou cãibras) e levar em conta o histórico de queixas musculares prévias, comorbidades e uso de outros fármacos; reconhecer a relação temporal entre o início da terapia com estatinas e o início dos sintomas musculares (habitualmente de quatro a doze semanas, mas raramente ocorre mais de um ano; pode se instalar abruptamente após aumento de dose de estatina ou administração de fármaco ou alimento que induza competição farmacocinética). O padrão de dor muscular e fraqueza é, em geral, simétrico e proximal, afetando grandes grupos musculares, como nádegas, coxas, panturrilhas e musculatura dorsal.1 As queixas musculares tendem a ser mais frequentes nos que praticam atividade física.1

Quando a dor muscular for intolerável, deve-se sempre solicitar CK sérica. Quando os níveis de CK forem > 7x o limite superior da normalidade (LSN) ou persistentemente > 3x o LSN, deve-se avaliar os níveis de hormônio estimulante da tireoide e o T4 livre, a velocidade de hemossedimentação (VHS) e o fator antinuclear (FAN). Na presença de sintomas intoleráveis, deve-se sempre ter a dosagem sérica de ureia, creatinina e mioglobinúria. Havendo causa secundária que possa explicar os SMRE por estatina, deve-se tentar corrigir a causa, bem como reiniciar a estatina em doses baixas, com aumento progressivo de dose.1

A incidência de SMRE varia de acordo com o desenho do estudo, a defi nição utilizada para complicações musculares e o tipo de estatina em investigação. Dores musculares foram relatadas em 1-7% dos pacientes recebendo monoterapia; já a incidência de miopatia – que inclui, além dos sintomas, elevação de CK > 10x o LSN – foi reportada em 0,5%.4 Nos estudos iniciais, a miopatia ocorreu em 0,1% a 0,2% dos pacientes em monoterapia com estatinas, percentual que se elevou para 1-7% em politerapia ou na presença de fatores de risco.4 No estudo PRIMO,5 sintomas musculares leves a moderados com altas doses de estatinas foram mais comuns e exerceram um impacto maior na vida diária dos pacientes do que se imaginava. O conhecimento dos fatores de risco para sintomas musculares permitirá a identifi cação e o melhor manejo dos indivíduos de alto risco.5 O quadro 1 apresenta as comorbidades que podem contribuir com os SMRE.

Quadro 1. Comorbidades que podem contribuir para SMRE

Riscos endógenos Riscos exógenosIdade avançada (> 80 anos) Etilismo

Hipertensão arterial Exercício físico extenuante

Diabetes mellitus Cirurgias de alta demanda metabólica

Fragilidade Medicações que afetam o metabolismo das estatinas

Baixo índice de massa corpórea

Fibratos (especialmente genfibrozil)Disfunção renal

Disfunção hepática

Fonte: Adaptado de Faludi et al., 2017.1

Entre as medicações que afetam o metabolismo das estatinas, estão os inibidores do CYP3A4, que elevam as concentrações de sinvastatina e atorvastatina; os indutores do CYP3A4, que, ao contrário, reduzem suas concentrações; os inibidores de CYP2C9, que aumentam as concentrações de fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina; e os indutores de CYP2C9, que aumentam as concentrações dessas estatinas.1 Essa paciente não apresentava causas secundárias para miopatia, nem utilizava medicamentos com potencial de interação com as estatinas testadas.

A pitavastatina tem características que a diferenciam das demais estatinas com relação à tolerabilidade muscular.6,7 Estudo de Chau et al.6 avaliou a tolerância em longo prazo ao tratamento com pitavastatina em pacientes previamente intolerantes a estatinas. Pacientes intolerantes a pelo menos duas estatinas e que toleraram seis semanas de pitavastatina foram avaliados. O estudo também avaliou o alcance de metas lipídicas do National Centers for Environmental Prediction (NCEP) entre os que toleraram e os que não toleraram pitavastatina. O estudo avaliou 3.974 prontuários; desses, 251 pacientes preenchiam os critérios de intolerância a duas ou mais estatinas e toleraram por pelo menos seis semanas a pitavastatina. Dentre esses, 104 pacientes toleraram a pitavastatina por mais de um ano e foi verificado se continuavam tolerando a medicação.

O estudo mostrou que 69% dos pacientes ainda toleraram a pitavastatina por mais de um ano; 79% dos que toleraram pitavastatina alcançaram as metas do NCEP versus 59% dos que não toleraram. Os autores demonstraram, ainda, que dos 254 pacientes previamente intolerantes a várias estatinas (2,7 estatinas diferentes), que subsequentemente receberam pitavastatina, 104 (76%) tiveram boa tolerância, sem relato de mialgia.7 Nesses, a redução de LDL-C foi de 61 mg (34%) e do colesterol não lipoproteína de alta densidade (HDL) foi de 70 mg (33%); 30% alcançaram as metas de LDL-C, e 26% com dislipidemia mista alcançaram as metas de colesterol não HDL.6 A pitavastatina se mostrou uma opção no tratamento de longo prazo de pacientes com sintomas de mialgia induzida por estatinas.7

Referências bibliográficas:1. Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afi une Neto A, et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017. Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76. 2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modifi cation to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2019. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1046-e81. 4. El-Salem K, Ababneh B, Rudnicki S, Malkawi A, Alrefai A, Khader Y, et al. Prevalence and risk factors of muscle complications secondary to statins. Muscle Nerve. 2011;44(6):877-81. 5. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bégaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients – the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14. 6. Chau QA, Ziajka P, Friedrich D. Long term tolerance of pitavastatin in patients with prior statin intolerance. J Clin Lipidol. 2013;7:264. 7. Friedrich DA, Ziajka PE, Smith JO. Pitavastatin Use in Patients with Previous Statin Intolerance. Journal of clinical lipidology. 2012; 6(3):274. 8. Budinski D, Arneson V, Hounslow N, Gratsiansky N. Pitavastatin compared with atorvastatin in primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia. Clin Lipidol. 2009;4:291–302. 9. Ose L, Budinski D, Hounslow N, Arneson V. Long-term treatment with pitavastatin is effective and well tolerated by patients with primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia. Atherosclerosis 2010;210(1):202–8. 10. Stender S, Hounslow N. Robust efficacy of pitavastatin and comparable safety to pravastatin. Atheroscler Suppl. 2009;10:P770. 11. Yokote K, Bujo H, Hanaoka H, Shinomiya M, Mikami K, Miyashita Y, et al. Multicenter collaborative randomized parallel group comparative study of pitavastatin and atorvastatin in Japanese hypercholesterolemic patients: collaborative study on hypercholesterolemia drug intervention and their benefi ts for atherosclerosis prevention (CHIBA study). Atherosclerosis. 2008;201(2):345-52. 12. Masana L. Pitavastatin - from clinical trials to clinical practice. Atheroscler Suppl. 2010;11(3):15-22. 13. Stender S, Budinski D, Hounslow N. Pitavastatin demonstrates long-term effi cacy, safety and tolerability in elderly patients with primary hypercholesterolaemia or combined (mixed) dyslipidaemia. Eur J Prev Cardiol. 2013;20(1):29-39.

Em estudos de fase III e IV, a pitavastatina, nas doses de 1-4 mg/dia, demonstrou eficácia semelhante ou superior à atorvastatina 10-20 mg, sinvastatina 20-40 mg e pravastatina 10-40 mg, sendo bem tolerada e com baixa incidência de eventos adversos.8-11 Recomenda-se o início de tratamento nos pacientes intolerantes com doses de 1 mg, com titulação até alcance das metas.12 Porém, em geral, as doses de 1-2 mg, na maioria dos pacientes com dislipidemia mista ou hipercolesterolemia isolada, alcançam as metas e a necessidade de titulação é baixa.12 Por suas características de segurança e vias de metabolização, a pitavastatina pode ser utilizada em pacientes recebendo polifarmácia; além de reduzir o LDL-C, eleva as concentrações de HDL-C, sendo interessante na síndrome metabólica.12

Um estudo de longo prazo (> 60 semanas) testou a eficácia e a segurança da pitavastatina (2 e 4 mg) em idosos (> 65 anos).13 O alcance de metas do NCEP/European Atherosclerosis Society (EAS) ocorreu em 93,8% e 89,0% dos pacientes, respectivamente. O LDL-C foi reduzido em 43,4% e houve aumento do HDL-C em 9,6% em relação aos valores basais. O estudo concluiu que, mesmo em doses maiores (2 e 4 mg), a pitavastatina demonstrou redução efetiva do LDL-C, com bom perfil de tolerabilidade e segurança em idosos.13

Essa paciente recebeu pitavastatina 2 mg/dia, que foi titulada após oito semanas para 4 mg/dia, sendo bem tolerada, com alcance das metas de LDL-C. Não foi necessária combinação de fármacos, e ela retomou sua atividade física habitual.

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Tiragem: 12.000 exemplaresRevisão ortográfica: Carolina Sé

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Baixo risco de interação medicamentosaem pacientes polimedicados4-7

Boa adesãoao tratamento3

Potência adequadapara risco intermediário4-7

Ampliaçãode acesso2

Ebatz® 2 mg e 4 mg com 30 comprimidos revestidos. Indicações: terapia adjunta à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), apolipoproteína B (Apo-B), triglicérides (TG) e para aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) em pacientes adultos com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista. A terapia medicamentosa deve ser um componente da intervenção para múltiplos fatores de risco em indivíduos que requerem modificações no perfil lipídico. Agentes que alteram os lipídeos só devem ser usados em adição à dieta restrita de gorduras saturadas e colesterol quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas forem inadequadas. Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula; pacientes com doença hepática ativa; mulheres grávidas ou em idade fértil; mulheres amamentando; coadministração com ciclosporina; coadministração com eritromicina. Advertências e Precauções: foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise com insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria. Relatados casos raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNI), uma miopatia autoimune, associada com o uso de estatinas. Relatados aumentos nas transaminases séricas [aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica-oxaloacética sérica ou alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmica-pirúvica sérica]. É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes do início do Ebatz® e se aparecerem sinais e sintomas de insuficiência hepática. Relatos raros, pós-comercialização, de casos de insuficiência hepática fatal e não fatal nos pacientes que tomam estatinas, incluindo pitavastatina. Se uma lesão hepática grave, com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia, ou icterícia ocorrer durante o tratamento, interromper imediatamente. Cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool. Aumento nos níveis de HbA1c e glicemia em jejum foram relatados. Este medicamento contém LACTOSE. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose. Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez. Interações com medicamentos, alimentos e álcool: ciclosporina, eritromicina, rifampina, genfibrozila, outros fibratos, niacina, colchicina, varfarina, atazanavir, enalapril e diltiazem. Posologia: 2 a 4 mg, por via oral, uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimento. Dose inicial recomendada: 2 mg; dose máxima: 4 mg. Após o início ou após a titulação de Ebatz®, as concentrações de lipídeos devem ser analisadas após 4 semanas, e a dose deve ser ajustada de acordo. A dose de pitavastatina deve ser individualizada em pacientes com insuficiência renal moderada e severa, bem como em pacientes com doença renal em estágio terminal recebendo hemodiálise, sendo a dose máxima de 2 mg, uma vez ao dia. Em pacientes tomando rifampina, a dose de Ebatz® de 2 mg, uma vez ao dia, não deve ser excedida. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Reações Adversas e alterações de exames laboratoriais: Reação comum(> 1/100 e < 1/10): dor nas costas, constipação, diarreia, mialgia, artralgia, cefaleia, gripe e nasofaringite. Vide demais reações adversas na bula completa do produto. Reg. MS 1.0033.0206/Farm. Resp.: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP nº 25.125 LIBBS FARMACÊUTICA LTDA/CNPJ 61.230.314/0001-75/Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo -SP/Indústria Brasileira/ EBATZ-MB03-19/SAC: 0800-0135044. Ebatz® é um medicamento, durante seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. A persistirem os sintomas, o médico deve ser consultado. Documentação científica e informações adicionais estão disponíveis no Serviço de Atendimento ao Consumidor e no serviço de atendimento aos profissionais prescritores e dispensadores de medicamentos.

Referências bibliográficas: 1. Friedrich DA, Ziajka PE, Smith JO. Pitavastatin Use in Patients with Previous Statin Intolerance. Journal of clinical lipidology. 2012; 6 (3):274. 2. Revista Kairós. São Paulo: Kairós. 31 (372). nov. 2019. Suplemento. 3. Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis. 2011;2(2):101-17. 4. Huang CH, Huang YY, Hsu BR. Pitavastatin improves glycated hemoglobin in patients with poorly controlled type 2 diabetes. J Diabetes Investig. 2016;7(5):769-76. 5. Saito Y. Critical appraisal of the role of pitavastatin in treating dyslipidemias and achieving lipid goals. Vascular Health and Risk Management 2009:5 921–936. 6. Teramoto T. The clinical impact of pitavastatin: comparative studies with other statins on LDL-C and HDL-C. Expert Opin Pharmacother 2012; 13 (6): 859-865. 7. Teramoto T. New evidence on pitavastatin: efficacy and safety in clinical studies. Expert Opin Pharmacother 2010; 11 (5): 817-28.

Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula; Interações com medicamentos, alimentos e álcool: ciclosporina.

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