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Capítulo 1

ESTADIAMENTO CLÍNICO NO TRANSTORNO BIPOLAR: UMA

PERSPECTIVA HISTÓRICARobert M. Post

INTRODUÇÃO

Kraepelin (1921) esteve entre os primeiros a colocar implicitamente em está-gios o desenvolvimento e a evolução do transtorno bipolar, e o fez de diversas maneiras. Com base em representações gráficas minuciosas do curso longitu-dinal do transtorno bipolar, ele observou que a recorrência de episódios apre-sentava a tendência a acelerar com o decorrer do tempo, e a qualificou como uma função da duração progressivamente menor dos intervalos de eutimia en-tre episódios sucessivos. Essa tabulação forneceu a base para considerar a pro-gressão dos episódios (o que denominamos sensitização por episódio), bem como a identificação posterior de recorrências mais rápidas, como ciclagem rápida e ultrarrápida. Na mesma época, com base em suas observações clíni-cas minuciosas, Kraepelin identificou que os episódios iniciais costumavam ser precipitados por estressores psicossociais, mas, no caso de ocorrências múlti-plas, eles também podiam acontecer apenas com a expectativa de estressores, ou sem qualquer estressor, o que rendeu a ideia de um estágio posterior mais autônomo da doença.

Kraepelin também identificou que alguns subtipos de mania e depressão, como mania disfórica (caracterizada por níveis elevados de ansiedade e irritabi-lidade), tinham um curso mais difícil e exigiam mais hospitalizações, especial-mente em mulheres. Portanto, diferenças nos aspectos qualitativos da apresen-tação clínica também poderiam ter relevância prognóstica.

Todas essas três observações sobre recorrência mais rápida de episódios, sobre a transição de ocorrências precipitadas para ocorrências mais espontâneas

de episódios e sobre subtipos da doença, como mania disfórica, foram exten-samente replicadas e prepararam o terreno para sua incorporação em diversos modelos de estadiamento, implícitos ou explícitos.

RECORRÊNCIAS MAIS RÁPIDAS DE EPISÓDIOS E ACELERAÇÃO DO CICLO

Jules Angst e Paul Grof, entre muitos outros, também observaram a tendência geral de aceleração do ciclo como uma função da quantidade de episódios an-teriores, e revisões iniciais da literatura (Post, 1992) apoiaram essa tendência geral, porém inconstante. Em uma das maiores e mais convincentes demons-trações, Lars Kessing e colaboradores (1998) descobriram que a quantidade de hospitalizações anteriores por depressão era o melhor preditor de recorrências subsequentes (com latência mais breve), seja em depressão unipolar ou bipolar, e que diversos fatores de confusão não podiam explicar esse efeito. Um efeito semelhante foi demonstrado no caso de número de episódios anteriores de ma-nia e vulnerabilidade à recaída.

O número de episódios anteriores e a frequência de sua recorrência assu-miram uma nova importância na era moderna da psicofarmacologia, em que, por exemplo, se observou que indivíduos com ciclagem rápida (quatro ou mais episódios ao ano) apresentavam menor tendência de resposta ao lítio (Dunner et al., 1979). Diversos estudos replicaram esses achados, com poucas exceções (Post et al., 2012). Ademais, um maior número de episódios anteriores parecia um preditor relativo de ausência de resposta a um tratamento naturalista e com diversos agentes.

Um continuum da frequência dos ciclos e padrões mais rápidos de recor-rência são hoje amplamente reconhecidos (Kupka et al., 2005). Realizaram-se tentativas para categorizar episódios mais rápidos, como ciclagem ultrarrápi-da (quatro ou mais episódios ao mês) e ciclagem ultraultrarrápida (ou ultra-diana, em que oscilações caóticas e drásticas de humor ocorrem várias vezes em um período de 24 horas em quatro ou mais dias por semana) (Kramlinger e Post, 1996). Pacientes com padrões de ciclagem ultradiana parecem responder particularmente bem à di-hidropiridina, bem como ao bloqueador dos canais de cálcio tipo L nimodipina (Davanzo et al., 1999; Pazzaglia et al., 1993; Post e Leverich, 2008). Novas investigações são necessárias para definir a resposta far-macológica nesse estágio da doença, o qual tende a ocorrer relativamente tarde no curso da doença em adultos (Post e Leverich, 2008) ou extremamente cedo nas crianças mais jovens com apresentações de bipolaridade sem outra especi-ficação (SOE) (Birmaher et al., 2009; Geller et al., 1998).

16 Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

PROGRESSÃO DE EPISÓDIOS DESENCADEADOS PARA EPISÓDIOS ESPONTÂNEOS

Esse padrão geral de autonomia crescente de episódios como uma função do número de recorrências anteriores (sensitização ao estresse) foi mais bem do-cumentado na depressão unipolar (Kendler et al., 2000, 2001; Slavich et al., 2011), mas também parece se aplicar a pacientes com transtorno bipolar (Post e Miklowitz, 2010). Contudo, na doença bipolar, também há evidências de acu-mulação de estresse ou amplificação de estresse entre indivíduos com adversi-dade na infância (Dienes et al., 2006), de forma que pode ocorrer tanto um au-mento na quantidade de estressores quanto na sensibilidade a eles.

MANIA DISFÓRICA

As observações iniciais de Kraepelin sobre o prognóstico desfavorável de ma-nia disfórica foram confirmadas, e uma dissecção farmacológica mais moderna sugere que o lítio costuma ser eficaz com maior frequência em mania eufórica clássica, enquanto o valproato pode apresentar um pouco de vantagem no sub-tipo disfórico (Post e Leverich, 2008).

SENSITIZAÇÃO E KINDLING COMO MODELOS DE PROGRESSÃO E ESTADIAMENTO DA DOENÇA

Fundamentado nas observações kraepelinianas do curso da doença, Post (1992) traçou analogias a outras síndromes comportamentais em animais que também demonstraram evidências de progressão de doença – kindling e sensitização. No kindling experimental, a amígdala é estimulada uma vez ao dia durante um segundo, o que gera aumento na resposta comportamental (evolução para o es-tágio convulsivo) que culmina no desenvolvimento de convulsões totalmen-te manifestas com o comportamento de “rearing” seguido de queda. Após cer-to número de convulsões induzidas por eletricidade, as convulsões começam a surgir espontaneamente (Post, 2007).

Portanto, o kindling da amígdala apresenta três estágios gerais: (I) o estágio inicial ou de desenvolvimento; (II) o estágio intermediário ou completo de con-vulsões totalmente manifestas; e (III) o estágio final ou espontâneo (Fig. 1.1). A evolução e a progressão desses estágios em convulsões por kindling são rela-tivamente invariáveis e relevantes devido às suas implicações fisiopatológicas e farmacoterápicas.

Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar 17

No estágio de desenvolvimento do kindling, eletrofisiologia, bioquímica, neuropeptídeos e genes precoces imediatos (fatores de transcrição) aumentam progressivamente desde nenhuma alteração, ou alterações mínimas na neuro-biologia e no comportamento, a alterações unilaterais e, por fim, bilaterais, o que revela uma evolução anatômica impressionante de alterações neurobiológi-cas em resposta à repetição do mesmo estímulo. Como seria de se esperar des-sa programação espaço-temporal do “rastro de memória” da amígdala que so-freu kindling, intervenções farmacológicas têm eficácias diferentes nos estágios

FIGURA 1.1 Dissociação da resposta farmacológica como função da evolução de fase do kindling da amígdala.++ = extremamente eficaz; ± = ambíguo; 0 = não eficaz; ( ) = dados inconsistentes.*Antagonista de glutamato NMDAR.

A. DESENVOLVIMENTO B. COMPLETO C. ESPONTÂNEO

5

3

1

0

(INICIAL) (INTERMEDIÁRIO) (FINAL)

Inicial Intermediário Final

CONVULSÃO

ESTÁGIO

++

++

++

++

++

++

(++)

0

0

0

++

++

++

++

±

++

++

++

0

0

0

0

ESTIMULAÇÃODIÁRIA DAAMÍGDALADURANTE 1SEGUNDO

TRATAMENTOS

CEC

VALPROATO

LEVETIRACETAM

DIAZEPAM

FENITOÍNA

CARBAMAZEPINA

LAMOTRIGINA

MK 801*

CLONIDINA(agonista de NE alfa 2)

ATROPINA(antagonista de ace�lcolina)


de desenvolvimento, completo e espontâneo, ou seja, alguns fármacos funcio-nam em um estágio, mas não em outro (Fig. 1.1).

Formulamos a hipótese de que a fase de desenvolvimento inicial, a fase in-termediária de episódios precipitados e os episódios espontâneos em fases tar-dias do transtorno bipolar podem apresentar respostas diferenciadas de modo semelhante a intervenções farmacológicas diversas e mesmo a algumas abor-dagens psicossociais (Scott et al., 2013). Há evidências de que essa hipótese seja verdadeira, mas um estudo muito mais aprofundado é necessário (Fig. 1.2). A grande advertência a se considerar nesse caso é que os fármacos específicos que são eficazes em estágios diferentes das convulsões resultantes do kindling na amígdala provavelmente não sejam os mesmos fármacos que funcionam para o transtorno bipolar (apesar de alguns deles também serem anticonvulsivantes). O caso torna-se particularmente evidente ao se considerar lítio e antipsicóticos atípicos, os quais não são anticonvulsivantes.

Curiosamente, os anestésicos locais lidocaína e cocaína também apresen-tam uma progressão de estágios semelhante ao kindling (desde o desenvolvi-mento a totalmente desencadeado ou até espontâneo) no desenvolvimento tan-to de ataques de pânico quanto convulsivos (o que pode ser encarado como kindling farmacológico). De modo similar, surtos repetidos de abstinência de álcool (não intoxicação) podem estimular extremos graves de comportamento (delirium tremens) e convulsivos (Ballenger e Post, 1978). Portanto, o kindling é um modelo indireto ou não homólogo para a progressão da doença, já que con-vulsões não acompanham episódios de humor nos transtornos afetivos.

FIGURA 1.2 A farmacologia do transtorno bipolar varia como função de fase da evolução da doença?Eficácia: +++ = muito bom; ++ = bom; + = moderado; ± = duvidoso. (Observe que todas as pontuações são altamente preliminares e temporárias.)

ManiaDepressãoGravidade

Estressor:

EpisódioPadrão:Frequência: Psicoeducação (PE) PE

Rápido4/ano

Ultrarrápido4/semana

Ultradiano>1/dia

Intermitente Con�nuo/Regular Irregular Caó�co

Autônomo

Medicamentos*ADs, ISRSs, IMAOsLí�oLamotriginaCarbamazepinaValproatoAn�psicó�cos a�picosBloqueadores do canal de cálcio

++++++++++++

±

±

++++++++++ +

+++

++

+++

+±

+++++++++++++++

+++

Eficácia: +++ = muito bom; ++ = bom; + = moderado; ± = duvidoso (Observe que todas as pontuações são altamente preliminares e temporárias);


Ao contrário dos processos de kindling, nos quais convulsões constituem a meta típica, a sensitização comportamental geralmente se refere a uma hiperati-vidade crescente e a respostas estereotipadas à repetição da mesma dose de esti-mulante psicomotor, como anfetamina, cocaína ou metilfenidato. Evidências su-gerem que o uso repetido de estimulantes em seres humanos também avança por meio de estágios iniciais de euforia relativamente benigna até uma ruptura com-portamental mais grave e disfórica e, por fim, a psicose paranoide. Portanto, a sensitização por episódio no transtorno bipolar pode refletir aumentos na gra-vidade e no tipo de manifestação, além de maior vulnerabilidade à recorrência.

Assim como no kindling, o estágio inicial de desenvolvimento de aumento da reatividade comportamental a estimulantes apresenta respostas diferentes a tratamentos farmacológicos em comparação com a fase posterior de expressão (depois que o animal já foi sensitizado). Por exemplo, antipsicóticos bloqueiam o desenvolvimento, mas não a expressão da sensitização comportamental indu-zida por estimulantes, o que pode ser relevante clinicamente para a resposta a antipsicóticos (Post et al., 1987).

Respostas a alguns estressores intermitentes também podem demonstrar sensitização em suas respostas comportamentais ou bioquímicas (em vez de to-lerância e infrarregulação). Portanto, denominamos esses dois fenômenos de aumento da resposta à repetição do mesmo estímulo indutor como sensitização por estimulantes e sensitização por estressor. Também parece haver uma sensi-tização cruzada entre os efeitos induzidos por estressores e por estimulantes, e vice-versa (Antelman et al., 1980; Kalivas e Stewart, 1991).

Se considerarmos os achados de que episódios afetivos são propensos à recorrência sucessiva de forma mais rápida como evidência de uma sensitiza-ção por episódio, teremos, então, três tipos de recorrências intermitentes que podem sensitizar ou aumentar sua resposta: estressores, episódios e substân-cias de abuso.

Tanto os dados clínicos quanto os pré-clínicos sugerem que cada tipo de sensitização pode mostrar sensitização cruzada com os outros dois, criando, assim, um círculo vicioso de retroalimentação positiva, sendo que cada elemen-to contribui para a progressão da doença (Fig. 1.3). Por exemplo, estressores re-correntes podem causar sensitização cruzada tanto à recorrência de episódio de afeto quanto ao novo uso de substâncias.

CONSEQUÊNCIAS NEUROBIOLÓGICAS DE SENSITIZAÇÃO POR EPISÓDIO, ESTRESSE E SUBSTÂNCIA

Os episódios de humor não apenas recorrem mais rápida e espontaneamente, mas também um maior número de episódios afetivos está associado ao aumen-


to da resistência ao tratamento, a mais déficits cognitivos e a diversas mudan-ças patológicas cerebrais e somáticas (Post et al., 2012). A duração da doença e o número de episódios podem, até certo ponto, ser encarados como marcado-res substitutos para estágios da progressão da doença.

A EVOLUÇÃO DE MODELOS DE ESTADIAMENTO MAIS FORMAIS

Com base nesse tipo de evidências, Berk e colaboradores (2011) e Kapczinski e colaboradores (2009) propuseram uma classificação de vários estágios de pro-gressão do transtorno bipolar. A divisão mais simples do curso da doença entre fases iniciais e tardias já parece ter implicações no prognóstico e no tratamento. Além disso, vários marcadores neurobiológicos diferem como função dessa dis-tinção entre estágio inicial e tardio (Kauer-Sant’Anna et al., 2009).

Este autor propôs um conceito de estadiamento semelhante, porém mais detalhado, que permite a consideração dos efeitos adicionais de comorbidade com abuso de substância e de álcool, estressores, perda de apoio social, várias recorrências e outras complicações da doença que podem contribuir ainda mais para o prognóstico (Post, 2010; Post et al., 2012).

A partir dessa estrutura, sugerimos oito estágios, cada um com a possi-bilidade de múltiplas subcategorias e classificações: estágio I, vulnerabilidade; II, intervalo de eutimia; III, pródromo; IV, síndrome; V, recorrência; VI, pro-gressão; VII, resistência ao tratamento; e VIII, deterioração ou estágio tardio (Fig. 1.4). O estágio I incluiria o grau de predisposição (a) genética ou (b) am-biental, enquanto outros fatores de predisposição seriam classificados em II (intervalo de eutimia) no caso de uma variedade de adversidades na infância, incluindo tipos diferentes de abuso, negligência, perda dos pais, etc. Os está-

Repe�ção de cada um aumenta a respostatanto para si mesmo quanto para os outros.

Sensi�zaçãopor episódio

Sensi�zaçãopor estresse

Cocaína Sensi�zaçãopor fenciclidina

FIGURA 1.3 Sensitização cruzada entre estressores, substâncias de abuso e episódios.


gios III (pródromo) e IV (síndrome) receberiam subclassificações para os sub-tipos transtorno bipolar tipo I, tipo II e SOE, bem como outras características críticas de relevância prognóstica, como comorbidade com ansiedade ou abu-so de substância.

Um esquema sugerido é apresentado na Tabela 1.1, nos moldes utilizados para o estadiamento de progressão do câncer de colo. Nesse caso, a subcategori-zação da profundidade e do grau de invasão de células malignas e expansão dos tumores em estágios IIa, IIb ou IIc comprovou apresentar implicações prognós-ticas substanciais para a sobrevivência.

A DEFESA DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS E SUBCATEGORIAS

Assim como no caso de progressão tumoral, sugerimos a utilidade de iniciar de forma mais abrangente e de multiplicar modelos de estágios e subdivisões para a progressão da doença afetiva, o que oferece diversas vantagens sobre os mode-los de estadiamento mais seccionados, apesar de que estes seriam, inicialmen-te, mais fáceis de validar. Contar com mais estágios desde o primeiro momento permitiria que diversos grupos de investigadores falassem uma língua comum em suas pesquisas futuras, e categorias provisórias, posteriormente, poderiam ser combinadas ou, caso os dados justifiquem, simplificadas. Mais estágios e subcategorias também contemplariam a complexidade do transtorno bipolar em si, o qual apresenta maior número de comorbidades psiquiátricas e médi-cas, padrões e subtipos de episódios e frequências de recorrência do que os ou-tros transtornos psiquiátricos.

Altamoderada

Moderada

Leve

Nenhuma

3

2

1

0

Genécos & EstressoresAmbientais

Fatores de risco

Episódios autônomos

Perda de: apoios sociais;emprego/renda;acesso à assistência de saúde

CárcereFalta de moradia

TDAHAnsiedadeTCTOD

Álcool eabuso desubstância

Vulnera-bilidade

Pré-sinto-má co Pródromo Síndrome Recorrência Progressão

Resistênciaao tratamento

Prevençãoprimária

Grav

idad

e/in

capa

cida

dePrevençãosecundária

Prescrição/Tratamento


Prevenção terciária =Prescrição/Tratamento


FIGURA 1.4 Estágios da evolução da doença bipolar.TDAH = transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; TC = transtorno da conduta; TOD = transtorno de oposição desafiante


TABELA 1.1Estadiamento da doença bipolar

Primeiros estágios

Estágio I II III IV

VULNERABILIDADE INTERVALO DE EUTIMIA

PRÓDROMO INÍCIO DA SÍNDROME

A. Genética1. Unilinear

a. E/EAb. TBc. UP

2. Bilineara. E/EAb. TBc. UP

3. Marcadores genéticosa. CACAb. val66val

proBDNF

A. Adversidade/abuso na infância1. Verbal2. Física3. Sexual4. Negligência

A. Diagnóstico anterior1. TDAH2. TOD3. Transtorno de

ansiedadea. Separaçãob. Escolac. Fobiad. Fobia sociale. TAGf. Pânicog. TOCh. TEPT

4. Depressão5. TDDH6. Abuso de substância

A. TB-INa idadeDuração

B. Pré-natal1. Baixo peso ao

nascer2. Prematura3. Infecção viral4. Outro

B. Perda dos pais1. Mãe

a. Ausenteb. Falecida

2. Paia. Ausenteb. Falecido

B. Surgimento dos sintomas1. Euforia breve2. Euforia prolongada3. Redução do sono4. Grandiosidade5. Alucinações6. Hipersexualidade7. Labilidade do humor

extrema8. Agressividade9. Ciclotimia10. Tentativas de suicídio11. Outro

B. TB-IINa idadeDuração

C. Perinatal1. Raiva baixa2. Anoxia neonatal

C. Adversidade/abuso na adolescência/idade adulta1. Verbal2. Física3. Sexual4. Negligência5. Bullying

C. TB SOENa idadeDuração

(Continua)


TABELA 1.1Estadiamento da doença bipolar (continuação)

Primeiros estágios

Estágio I II III IV

VULNERABILIDADE INTERVALO DE EUTIMIA

PRÓDROMO INÍCIO DA SÍNDROME

D. Marcadores periféricos1. Homocisteína2. Anticorpos

D. BSCE (renda familiar)1. Abaixo da linha da

pobreza2. Marginal/quase

inadequada

D. Depressão(seguida por mania)Na idadeDuração

E. Neuropsicologia1. Reconhecimen-

to de emoções fa-ciais pobre

F. Êxito acadêmico1. Somente notas

máximas no ensi-no médio

G. Marcadores sanguíneos

H. Marcadores cerebrais1. RM2. RMf3. PET

Estágios posteriores

V VI VII VIII

RECORRÊNCIA PROGRESSÃO RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO

ESTÁGIO TARDIO

A. Manias1. Quantidade2. Ciclagem rápida

(CR)3. Ciclagem ultrarrá-

pida4. Ciclagem ultradia-

na

A. Episódios (mania, depressão, misto)1. Mais rápidos2. Aumento da

gravidade3. Aumento da

cronicidade4. Contínuos5. Psicose6. Parâmetros iniciais

distímicos ou hipertímicos persistem

A. Mania agudaAusência de resposta a:1. Lítio2. Anticonvulsivantes3. Antipsicóticos atípicos4. Outros5. ECT

A. Funcionalmente incapaz

(Continua)


TABELA 1.1Estadiamento da doença bipolar (continuação)

Estágios posteriores

V VI VII VIII

RECORRÊNCIA PROGRESSÃO RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO

ESTÁGIO TARDIO

B. Depressões1. Quantidade2. Até 4

B. Estressores1. Separação2. Divórcio3. Perda do emprego4. Perda de moradia5. Perda de seguro6. Jurídicos7. Prisão

B. DepressãoAusência de resposta a:1 a 5 anteriores6. Antidepressivos7. EMTr8. Adjuntos: folato, D3,

T3, Li, NAC

B. Incapaz

C. Estado misto1. Quantidade2. 2 a 4

D. D-M-I

E. M-D-I

C. ComorbidadesNovo início/progressão1. Uso de substância

a. Álcoolb. Maconhac. Estimulantesd. Opiatose. Alucinógenosf. Outros

2. Transtorno de an-siedade a-h (ver estágio III)

3. Disfunção cognitiva4. Síndrome médica

C. ProfilaxiaAusência de resposta a:1a 8 anteriores

D. Agentes duaisAusência de resposta a:

E. Combinação complexa de medicamentos

C. Sem-teto

D. Casa de passagem

E. Hospitalização crônica ou cárcere

F. Incapacidade médica

G. Demência

H. Morte prematura por:1. Suicídio2. Doença médica3. Acidente4. Outro

CACNA1C, subunidade alfa da di-hidropiridina do canal de cálcio; Idade de início ______ (preencher com a idade). Duração ______ (preencher com a duração do episódio); E/EA = esquizofrenia/esquizoafetivo; PCR = proteína C-reativa; TOD = transtorno de oposição desafiante; TDDH = transtorno disfórico de desregulação do humor; TB = transtorno bipolar; UP = unipolar; BCSE = baixa condição socioeconômica; TB-I = transtorno bipolar tipo I; TB-II = transtorno bipolar tipo II; TB SOE = transtorno bipolar sem outra especificação; TAG = transtorno de ansiedade generalizada.


Caso se comece com apenas alguns estágios distintos, ou simplesmente com a dicotomia inicial-tardio, conforme o campo amadurece mais distinções serão criadas, o que levará à elaboração de múltiplos modelos de estadiamento. Esse seria, especificamente, o caso, já que modelos de estadiamento teriam mui-tos usos e implicações diferentes.

Conforme já implícito nas primeiras ideias de estadiamento e explícito nas propostas mais recentes, a noção de estágios é mais convincente ao se con-siderarem intervenções de tratamento diferentes como uma função do está-gio da doença, com a premissa de que o tratamento antecipado seria mais efi-caz do que o tratamento posterior e talvez menos complexo (Berk et al., 2010). A caracterização da condição de risco antes da doença nos estágios I (vulne-rabilidade) e II (intervalo de eutimia) desde o início permitirá a integração de marcadores genéticos e de outros marcadores neurobiológicos no processo de estadiamento, o que, por fim, facilitará o desenvolvimento de uma intervenção precoce e até mesmo de uma profilaxia primária para indivíduos em risco ex-tremamente elevado (Post et al., 2013).

Da mesma forma, incluir subcategorias, por exemplo, que envolvam pre-sença ou ausência de ansiedade e de transtornos por uso de substâncias no mo-mento atual ou ao longo da vida permitirá que se delineiem seus efeitos sobre o curso da doença, sobre a resposta ao tratamento e, em última análise, a execu-ção de experimentos clínicos mais específicos para avaliar as abordagens ideais para essas comorbidades, as quais complicam o tratamento e anunciam um re-sultado desfavorável. O desenvolvimento de algoritmos de tratamento e a apli-cação de medicina personalizada provavelmente dependerão de uma combina-ção entre atributos clínicos, estágios e, por fim, seus correlatos neurobiológicos.

O exame de correlatos neurobiológicos do estágio da doença e a tentativa de validar estágios como uma função do grau de anormalidade neurobiológi-ca também variam enormemente. Em alguns casos, apenas distinções grossei-ras como fases iniciais em contraposição a fases tardias podem ser adequadas (Kauer-Sant’Anna et al., 2009), mas medidas biológicas mais aprimoradas com variáveis contínuas podem ser mais apropriadas para a alocação a múltiplos es-tágios ou quantidade, tipo ou complexidade dos episódios. A presença dessas várias categorias detalhadas de estágios já definidas desde o início irá facilitar a coleta desses dados e a comparação de um grupo de pesquisa com outro, com a visão de que os estágios podem ser ainda mais subcategorizados conforme a ne-cessidade ou facilmente encurtados e abreviados caso os dados assim o exijam.

Como indicado, uma série de variáveis, incluindo disfunção cognitiva, resposta ao tratamento e anormalidades neurobiológicas, já foi associada ao número de episódios anteriores. Portanto, lidar apenas com um primeiro epi-sódio em contraposição a um episódio recorrente, por exemplo, não permitiria a análise de relações mais detalhadas que seriam possíveis com a representação


total do número de episódios. Ademais, a capacidade de usar variáveis contínuas em vez de dicotomias aumenta a probabilidade de encontrar relações estatisti-camente significativas.

No estadiamento do câncer de colo, diferenças sutis no grau de invasão da membrana basal ou a distância de propagação a outros órgãos revelaram impli-cações prognósticas notáveis. Embora não estejam tão bem resolvidos, os está-gios de câncer de colo também têm implicações fisiopatológicas em termos do desenvolvimento progressivo de mutações somáticas que envolvem tanto a per-da sucessiva de fatores supressores do tumor quanto a aquisição de mutações de função em processos oncogênicos e de proliferação de células (Vogelstein et al., 2013). Suporíamos que uma progressão semelhante de alterações sucessivas na expressão genética ocorreria em uma base epigenética no transtorno bipolar e, de forma análoga, envolveria tanto supressão de alterações neurobiológicas adaptativas positivas quanto intensificação das alterações patológicas primárias (Post, 2007). O aumento da proporção de alterações patológicas para altera-ções adaptativas, hipoteticamente, conduziria fases de doença e fases de euti-mia, aceleração da ciclagem, incapacidade de alcançar um intervalo de eutimia e, por fim, ausência de resposta ao tratamento.

Os mecanismos fisiopatológicos potenciais no transtorno bipolar foram examinados nos últimos 50 anos em diversos níveis, cada vez mais aprofunda-dos e analisados em vários domínios. Os estudos evoluíram: das vias de trans-dução de sinais de neurotransmissores a receptores, a segundos mensageiros, quinases, fatores de transcrição, genes precoces imediatos e modificações epi-genéticas; no tipo de tecido examinado a partir de amostras de sangue, líquido cerebrospinal e medidas encefálicas endócrinas, de citocinas e de estresse oxi-dativo; e de observação estática para imagens cerebrais funcionais de diversos tipos. Portanto, a definição clínica e detalhada de estágios desde o início faci-litaria a análise de diversas medidas distintas, as quais apenas cresceriam em quantidade com o decorrer do tempo. Assim que forem replicáveis e consisten-tes, os achados neurobiológicos poderão ser acrescidos às definições clínicas de estágios (assim como nos estágios IIa, b e c do câncer de colo), bem como exa-minados quanto a implicações de tratamento e relações prognósticas.

De forma semelhante, no estágio relativamente tardio VII (resistência ao tratamento), a presença de subcategorias precisas do grau de resistência ao tra-tamento com lítio, anticonvulsivantes estabilizadores do humor, antipsicóticos atípicos, estimulação magnética transcraniana (EMT) e eletroconvulsoterapia, ou sua combinação, permitirá uma análise dessas gradações na resistência ao tratamento em relação ao resultado funcional, à cognição e à neurobiologia.

Descrever e definir estágios no transtorno bipolar também traria outros benefícios e ajudaria na percepção pública de que a doença é potencialmente progressiva e necessita de esforços planejados no tratamento e na prevenção.


Uma definição mais detalhada dos correlatos neurobiológicos da progressão em estágios da doença também seria de grande ajuda para sua desestigmatiza-ção. Esforços para uma intervenção precoce na tentativa de prevenir ou retar-dar o desenvolvimento da síndrome totalmente manifesta têm mais de uma dé-cada de estudos no caso da esquizofrenia em comparação ao transtorno bipolar, em parte devido à definição criteriosa do estágio de “em risco” ou prodrômico (McGorry et al., 2006).

A identificação de que aproximadamente um quarto dos adultos nos Estados Unidos desenvolveu doença bipolar antes dos 13 anos de idade e cerca de dois terços, antes dos 19 anos (Perlis et al., 2004; Post et al., 2013), e que esses inícios precoces são um fator prognóstico desfavorável, coloca ênfase na impor-tância de definições de estadiamento pertinentes a crianças. Esse estadiamen-to pode ajudar a abreviar a longa demora até o primeiro tratamento, o que, em si, é um fator independente de contribuição para um resultado desfavorável na idade adulta (Post et al., 2010), além de encorajar um estudo mais profundo da intervenção precoce com o objetivo de desenvolver estratégias preventivas efi-cazes e bem-toleradas (Post et al., 2013).

Parece prudente e útil encarar o estadiamento do transtorno bipolar em seu contexto histórico de forma que o próprio exercício de estadiamento possa ser visto como um processo iterativo e de evolução progressiva. Construir uma estrutura abrangente para o estadiamento do transtorno bipolar que permita máxima flexibilidade para incorporar novos dados e conceitos pode ser a for-ma ideal de seguir adiante.

REFERÊNCIAS

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