el espectro del trastorno bipolar
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Eutimizantes.
Litio
Cecilio Alamo
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá.
Madrid 100310
MANIA
HIPOMANIA
EUTIMIA
DEPRESIÓN
MENOR
DEPRESION
MAYOR
TRASTORNO BIPOLAR
Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000.
MANIA
HIPOMANIA
EUTIMIA
DEPRESIÓN
MENOR
DEPRESION
MAYOR
EL ESPECTRO DEL TRASTORNO BIPOLAR
Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000.
Trastorno Bipolar I Episodios maníacos o mixtos (episodio manía con disforia),
acompañados o no de episodios depresivos.
Trastorno Bipolar II Episodios de depresión con brotes ocasionales de hipomanía
(síntomas maníacos leves) o episodios mixtos
TRASTORNO CICLOTÍMICO
Periodos hipomaníacos CON Periodos depresivos (alternos) Intensidad leve y
duración del proceso 2 años
CICLADORES RÁPIDOS O IMPREDECIBLES
Manía+depresión, 4 veces/año
TIPOS DE TRASTORNO BIPOLAR
FASE MANÍACA
Manifestaciones clínicas
FASE DEPRESIVA Manifestaciones clínicas
• Falta de energía
• Tristeza, anhedonia (72%)
• Sentimiento de inutilidad y culpabilidad
• Problemas de sueño (insomnio o hipersomnia)
• Falta de concentración
• Cambio de hábitos de ingesta
• Pensamientos de suicidio o muerte
• Retraimiento
• Sentimientos de incapacidad, de desesperanza
• Ideas de suicidio.
• Sensación de no poder recibir ayuda de nadie.
n=146 12,8 años de seguimiento
Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.
Los pacientes bipolares presentan síntomas depresivos
durante un tercio de su vida
MANIA
HIPOMANIA
EUTIMIA
DEPRESIÓN
MENOR
DEPRESION
MAYOR
CONCEPTO DE REGULADOR DEL HUMOR, EUTIMIZANTE,
ORTOTÍMICO, ESTABILIZADOR DE LOS ESTADOS DEL ANIMO...
Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000.
RH
RH
RH
RH
Li
ECT
Disminuyan la vulnerabilidad a
ulteriores episodios de manía
o depresión sin exacerbar el
episodio actual o la fase de
mantenimiento (Sachs; 1996)
CONCEPTO DE ESTABILIZADOR DEL HUMOR MODELO INSPIRADO EN LITIO
Eficacia en:
Manía Aguda
Depresión Aguda
Profilaxis de Episodios Maníacos y Depresivos.
MODELO UNITARIO
Eficacia en:
una fase del trastorno bipolar (Manía o depresión),
sin agravar otras fases
MODELO EXHAUSTIVO
Eficacia en:
Manía
Depresión
Síntomas afectivos agudos
Síntomas psicóticos agudos
Síntomas conductuales
Síntomas cognitivos
Prevención de episodios maníacos, depresivos
y mixtos
LITIO (++)
Carbamazepina (+)
Manía:
Valproato (++)
Olanzapina (++)
Ziprasidona (++)
Carbamazepina (+)
Risperidona (+)
Oxcarbazepina (+)
NO FÁRMACOS
Antipsicóticos (¿?)
Quetiapina (?)
Niveles de evidencia:
(++): basados en Ensayos Clínicos Controlados frente a Principio activo y Placebo.
(+): basados en Ensayos Clínicos en los que no se ha usado el placebo (evidencia menor).
Hay que emplear
Coadyuvantes:
Ansiolíticos,
Hipnóticos …
Depresión:
Lamotrigina (++)
Anticonvulsivantes
2.3.2.1. Antiepilépticos clásicos
2.3.2.1.1. Carbamazepina
2.3.2.1.2. Ácido valproico
2.3.2.2. Nuevos antiepilépticos
2.3.2.2.1. Lamotrigina
2.3.2.2.2. Topiramato
2.3.2.2.3. Gabapentina
2.3.2.2.4. Tiagabina
2.3.2.2.5. Oxcarbazepina
2.3.2.2.6. Levetiracetam
Antipsicóticos
2.3.3.1. Antipsicóticos clásicos o
neurolépticos
2.3.3.2. Antipsicóticos atípicos
2.3.3.2.1. Risperidona
2.3.3.2.2. Olanzapina
2.3.3.2.3. Quetiapina
2.3.3.2.4. Ziprasidona
2.3.3.2.5. Clozapina
EUTIMIZANTES O REGULADORES DEL HUMOR
TRASTORNO BIPOLAR LITIO
El Litio es la sustancia más ligera de los metales alcalinos,
( del griego "Lithos" que significa piedra o roca).
Es el fármaco más sencillo, desde el punto de vista químico,
De los utilizados en terapéutica psiquiátrica.
En 1920 se usa el bromuro de litio como antiepiléptico y como hipnótico.
En 1940 en USA, como sustitutivo de la sal en pacientes cardíacos e hipertensos.
En 1949 John F. Cade descubre los efectos de las sales de litio en los casos de manía.
En 1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio en los accesos maníacos y en los
accesos melancólicos
En 1965 los amplios trabajos de Schou dejan clara la eficacia del litio en psiquiatría.
Se desconoce su función fisiológica. Mecanismo de acción desconocido
El litio es el primer fármaco intraneuronal.
litio actúa simultáneamente sobre varios sistemas hiperactivos, sin afectar a otros
sistemas normofuncionantes
LITIO
Efecto sobre el ritmo circadiano
Litio prolonga todos los ritmos
circardianos desde plantas a
humanos.
(ciclo sueno- vigilia, temperatura
corporal, secreción de cortisol, etc.)
Los ritmos circadianos se encuentran
alterados en los trastornos
afectivos.
Mecanismos de Acción del LITIO
* Activación de Receptor
acoplado a A.C.,
se estimula la Gas
aumentando el AMPc.
Li disminuye los niveles de AMPc.
(EFICACIA MANIA)
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA ACCIÓN DEL LITIO
SOBRE ACTIVIDAD DE LA ADENILATO CICLASA
Lenox y Frazer, 2002
El Litio estabiliza las PG(tanto estimuladora como inhibitoria) en su forma inactiva,
sin modificar su cantidad ni actividad en estado basal.
Modelo Bimodal:
* Condiciones basales
(Gai predomina) existe
una inhibición tónica
de producción de AMPc.
Li aumenta niveles de AMPc.
(EFICACIA DEPRESIÓN)
LITIO
SISTEMA SEROTONINERGICO: incremento de captación de triptofano en sinapsis ->aumenta síntesis de serotonina
Mecanismos de Acción
SISTEMA CATECOLAMINERGICO: disminuye concentración, almacenamiento y liberación dopamina y noradrenalina
* Efecto sobre la neurotransmisión
SISTEMA COLINERGICO: incremento concentración, síntesis y recambio de acetilcolina
Litio y movimientos iónicos a
través de la membrana celular
Bomba Na+/K+ ATPasa dependiente,
Disminución de la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa eritrocitaria en
pacientes bipolares.
* aumento de la excitabilidad neuronal, responsable MANÍA.
* disminución de la liberación de neurotransmisores, DEPRESIÓN
Tratamiento crónico con litio normaliza bomba Na+/K+ ATPasa
(El-Mallakh y Wyatt, 1995 Li y cols., 1997); Alamo y cols., 2006
INFLUENCIA DEL LITIO SOBRE FACTORES PROTECTORES
Y APOPTÓSICOS NEURONALES
GSK-3 Inhibe PI-3-Kinasa/Akt,
Factores de transcripción, (Vía supervivencia celular)
Fosforiliza Proteína TAU.
Apoptósis
Neurona inmadura
Neurona adulta
Bcl-2: Proteína Neurotrófica (Regeneración de axones)
y Neuroprotectora ( Radicales libres, isquemia, glutamato,
deprivación factores de crecimiento, proteína -amilóide.)
Factores tróficos:
( pERK 42, pERK 44, pRSK,
pCREB, and pBAD)
Li X, Bijur GN, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3beta, mood stabilizers, and neuroprotection. Bipolar Disord. 2002 Apr; 4(2): 137-44.
Bijur GN, De Sarno P, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3beta facilitates staurosporine- and heat shock-induced apoptosis. Protection by lithium.
J Biol Chem. 2000 Mar 17; 275(11): 7583-90.
Lamotrigina
Litio
Valproato
•EFICACIA CLÍNICA DEL LITIO Tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar (mas eficaz en prevención de episodios maníacos / hipomaníacos, y más equívoco para los depresivos).
Los pacientes con manía disfórica responden peor al litio (valproato , Atipicos)
Superior al placebo en la depresión bipolar (mejor la lamotrigina).
Disminuye el riesgo de suicidio en tratamiento a largo plazo
LIMITACIONES CLÍNICAS DEL LITIO COMO EUTIMIZANTE
Manía disfórica; cicladores rápidos
Historia familiar (1º grado) negativa
Secuencia: depresión > manía > eutimia (alto nº de episodios afectivos
previos)
Comorbilidad con abuso de substancias
Perfil de tolerabilidad Control plasmático Interacciones medicamentosas
NECESIDAD DE DETERMINAR LITEMIAS
Efectos adversos importantes pero en general son manejables
Renales
El litio se excreta en un 95% por el riñón,
evaluar la función renal y controlar ingesta de líquidos,
Con un balance negativo de sodio: peligro de intoxicación por litio
El tratamiento con litio está contraindicado en la insuficiencia renal aguda.
El litio inhibe la acción de la hormona atidiurética: poliuria (nicturia)
Polidipsia (aumento de la sed) es secundaria a los cambios de la fisiología renal.
Cardiovasculares
alteraciones electrocardiográficas dosis dependiente (15% pacientes).
Con niveles tóxicos se han descripto arritmias de distinto tipo por cambios en el potasio
intracelular, magnesio y calcio.
mayor riesgo de intoxicación n pacientes con patología cardiovascular.
Tiroides
Entre el 5 y el 15 % de los pacientes tratados a largo plazo: hipotiroidismo
El litio impide la captación de iodo por la glándula tiroides y la acción de la hormona
hipofisaria tirotrofina (TSH) sobre la tiroides.
Produce la disminución de los niveles T3, T4 y aumento de la TSH. Vigilancia.
Efectos Adversos del LITIO (1)
Neurológicos
Al comienzo del tratamiento: trastornos leves como letargo, disforia y
Temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la
cafeína, y puede entorpecer la realización de tareas delicadas. (EA. Mas
frecuente (30 y 40 % 1ªs semanas)
no responde a los antiparkinsonianos ni a los anticolinérgicos.
Debilidad muscular desaparece de forma espontánea y no necesita
tratamiento;
Síntomas de neurotoxicidad (no aparecen con litemias dentro del rango
terapéutico)
- 1,5 mEq/1 (desorientación, somnolencia, disartria)
>2 mEq/1 grave (alteraciones cerebelosas, disartria, nistagmo, ataxia y
convulsiones).
Neurotoxicidad grve con litio asociado a haloperidol (dosis altas.
Efectos Adversos del LITIO (2)
Aumento de peso
modificación del metabolismo hidrocarbonado, que provoca una curva de
tolerancia a la glucosa de tipo diabético.
Dermatológicos
erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes
reactivaciones de procesos psoriásicos.
Perdida de cabello y cambios textura ( 42 % de pacientes)
Gastrointestinales
náuseas, vómitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. (primeras semanas) de
.En el embarazo y el recién nacido
La acción teratogénica primer trimestre de embarazo
Efectos Adversos del LITIO (3)
Ca++VD
Na+
Topiramato
IAC
L-Ca++
Na+
Gabapentina
DIANAS MOLECULARES DE LOS ANTIEPILÉPTICOS
Na+
Carbamazepina
Glu Asp
T-Ca++
Na+
Valproato
Glu Asp
Ca++VD
Na+
Lamotrigina
Glu Asp
DA * Empeoramiento Cicladores rápidos * Sedación * Ansiolisis * Aumento de peso
* Estimulación * Perdida de peso * Antidepresivo * Neurogénesis
MECANISMO DE ACCION DE LAMOTRIGINA:
Antagonista R- HT3 Efecto antiemético
ansiolítico (?)
Potenciación sistema del inositol trifosfato
Potenciación funcionalismo serotoninérgico Potenciación del efecto del litio
Efecto antidepresivo
Potenciación funcionalismo dopaminérgico
Hiporregulación de receptores
Antikindling
Efecto protector
Degeneración neuronal
Disminuye
liberación
de AA EE.
Inhibe canales de Ca++
Anticiclador
Estabiliza
membrana neuronal Inhibidor canales de Na+ VDependientes
PERFIL CLINICO DE LAMOTRIGINA
PREVENCIÓN DE LOS EPISODIOS DE
CAMBIO DEL ESTADO DE ÁNIMO
EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR,
PRINCIPALMENTE POR LA PREVENCIÓN DE LOS
EPISODIOS DEPRESIVOS
Primer eutimizante en el abordaje de
fase depresiva
y su prevención.
Escalado de dosis es necesario.
NO INTERACCIÓN CON LITIO; ISRS;Clozapina; Risperidona
Modificar dosis en asociación a Valproato y Carbamazepina
Ketter y Calabrese (2002)
UNA NUEVA DEFINICIÓN DE “EUTIMIZANTE”
Tipo B
(p. ej. lamotrigina)
Estabilizan desde
“aBajo”
Efecto antidepresivo
sin inducción de
manía
Tipo A
(p. ej. litio)
Estabilizan desde
“Arriba”
Efecto antimaníaco
sin inducción de
depresión