Eixo

Hipotálamo – Hipófise -

Adrenal

(Suprarrenal/Interrenal)

Fisiologia Endócrina e Metabólica PG em Zootecnia (Produção

Animal) / FCAV / UNESP / Jaboticabal

Adrenal (mamíferos)

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Componentes do eixo

Adrenais nos vertebrados

Adrenal (aves)

Componentes do eixo

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Componentes do eixo

AVP

Eixo

Hipotálamo

hipófise

Adrenal

Tipos de

estressores

CRH + AVP - Sinergismo

Resposta da hipófise a ação do CRH / outros fatores

Principais produtos derivados

do processamento da POMC

na HIPÓFISE INTERMÉDIA

Principais produtos derivados

do processamento da POMC

na HIPÓFISE ANTERIOR

Receptor de ACTH

Quinase A

Ações do ACTH

Fonte:

andrógeno feminino

Estrógeno - menopausa

Angiotensina, ACTH

ACTH

ACTH

Impulsos nervosos

simpáticos

Mamíferos

80%

20%

Adrenal - estrutura

Mamíferos

Esteroidogênese

Estimulação da síntese da aldosterona

pela angiotensina II (mamíferos)

Regulação da secreção de

aldosterona em mamíferos

ECA

Síntese do cortisol

Não há estoques celulares

Zona fasciculada

ACTH

Padrão circadiano de secreção do cortisol (humanos)

Homem –

Às 8 h

13 ng/ml

Entre 7 e 9

horas: 5,4 a 25,0

ng/mL

Entre 16 e 17

horas: 2,4 a 13,6

ng/mL

Mecanismo de ação do cortisol

Efeitos metabólicos do

cortisol

Hormônio catabólico ou anti-anabólico

(efeito push-pull)

Mobilização de combustível

Ação direta ou permissiva

Ação

proteolítica e

gliconeogênica

do cortisol

Lipólise (efeito agudo) e lipogênese (efeito crônico)

Cortisol estimula a diferenciação de adipócitos, aumenta atividade da

lipase lipoproteína, glicerol 3P desidrogenase e síntese de leptina –

obesidade visceral.

Metabolismo lipídico

Metabolismo de carboidratos

Gliconeogênese e glicogênese

Cortisol estimula a gliconeogênese hepática e aumenta a mobilização

de substratos periféricos (ativação da PEPCK e glicose 6Pase).

Diminui a utilização periférica da glicose.

Estimula a glicogênese para estocar fonte de glicose.

Defesa contra hipoglicemia induzida por insulina (diabetogênico)

e vasos

humor, memória

Eixo hipotálamo-

hipófise-adrenal X

Sistema imune

(Transplantes)

Cortisol e respostas imune e anti-inflamatória

1

2

4 5

3

1

3

2

Transporte

transcortina (80%)

albumina (15%)

Livre (10%)

Meia-vida – 70 min

Metabolização

Excreção

Urina e fezes

Saliva, suor

Metabolização

Meia – vida – poucos minutos

Síntese de adrenalina

Celulas cromafins

Ações metabólicas da adrenalina (mamíferos)

Hormônio catabólico ou anti-anabólico

Mobilização de combustível

Redirecionamento de

prioridades

Reação de luta ou fuga

Significado e importância do estresse

Estímulo Reação (Processo biológico)

Noção intuitiva do conceito de estresse – O que é normalidade?

1) Resposta de estresse

Como distinguir?

2) Resposta adaptativa normal Indicadores específicos

Animal

Estressores ambientais

Não detecção Detecção

Não evitação ou atração Evitação

Exposição Exposição reduzida Não exposição

Efeitos letais Efeitos sub-letais Sem efeitos letais

Morte Sobrevivência inicial

Longevidade reduzida

por distúrbio fisiológico

ou comportamental

Longevidade reduzida

por comportamento

não adaptativo

Sobrevivência

crônica

Ex.: Evitação

predador/presa

Alimentação

Busca de abrigo

Agressão

Importância da

resposta de estresse

Quantificação do estresse

Dificuldade para abordagens quantitativas (intensidade do estressor,

tempo de exposição) – uma medida mais precisa deve considerar vários

indicadores (fisiológicos, comportamentais).

Influências na resposta de estresse (fatores ambientais, época do ano,

idade, sexo, condição fisiológica/nutricional, fatores sociais, características

herdadas ou adquiridas, espécie, linhagem)

Conceito de estresse tem evoluído nos últimos anos.

Pontos que estão claros:

1) Vários estressores – mesmas respostas (Selye – 1930)

2) Respostas imediatas / Respostas crônicas

3) Respostas variam na sua intensidade de acordo com características do

estressor e do animal

Estressor – estímulo suficiente para desencadear respostas de estresse

Estresse – resposta do animal (conjunto de respostas, de diferentes tipos)

Indicadores das respostas de estresse (tempo de aparecimento)

Primários (segundos, minutos e horas)

• Neuro-hormonais – Sistema nervoso simpático/medular da adrenal

(catecolaminas)

• Hormonais – Eixo hipotálamo-hipófise (ACTH, cortisol)

Secundários (minutos, horas, dias)

• Metabólicos (glicose sangüínea, glicogênio hepático, lactato sanguíneo,

proteína muscular, células sanguíneas vermelhas)

• Iônicos e osmóticos (amônia, sódio, potássio, cloreto)

• Imunológicos (células sanguíneas da série branca)

Terciários (horas, dias, tempos mais longos)

• Comportamento (aquisição da comida, fuga do predador, seleção de habitat,

relações sociais)

• Desempenho biológico (taxa de crescimento, sucesso reprodutivo,

suscetibilidade a doenças)

Resposta 2ária

Uso de indicador molecular de estresse – nível celular

HSPs – heat shock proteins (chaperones)

v

Benavides, 2013

Cortisol x HSP 70

pacu

Resposta celular molecular

2ária

Estresse oxidativo

Uso de indicador celular de estresse – nível celular

Resposta 2ária

Fosforilação oxidativa

Cadeia respiratória mitocondrial

Cadeia de transporte de elétrons

• Toda energia liberada da oxidação de carboidratos, lipídeos e

proteínas está disponível nas mitocôndrias como equivalentes

redutores (-H ou e-). Eles são direcionados para a cadeia respiratória,

onde se envolvem num gradiente redox de carregadores para sua

reação final com o oxigênio para formar H2O.

• Os carregadores redox estão agrupados nos complexos presentes na membrana interna da

mitocôndria. Eles usam a energia liberada no gradiente redox para bombear prótons para o

lado externo da membrana, criando um potencial eletroquímico através da membrana.

• Inseridos na membrana estão complexos ATP sintetase que usam a energia potencial do

gradiente de prótons para sintetizar ATP a partir de ADP e Pi.

• Assim, a oxidação é acoplada à fosforilação para atender a demanda de energia das células.

Estresse oxidativo – formação de espécies reativas de O2

A fonte mais significativa de espécies reativas de oxigênio, em condições normais,

em organismos aeróbios, é o oxigénio ativado das mitocôndrias, durante

a respiração oxidativa normal.

Algumas enzimas capazes de produzir superóxido são a xantina oxidase, NADPH

oxidases e citocromo P450 oxidase. O peróxido de hidrogênio é produzido por diversas

enzimas, que incluem monooxigenases e oxidases. As espécies reativas de oxigênio

têm um papel relevante na sinalização celular. Assim, para manter a homeostase

celular, a célula necessita equilibrar a produção de EROs com seu consumo.

Os antioxidantes enzimáticos mais estudados são as enzimas superóxido

dismutase (SOD), catalase e glutationa peroxidase. Outras proteínas menos

estudadas incluem as peroxiredoxinas e enzimas cujo papel principal não é a

desintoxicação de EROs, mas que possuem atividade antioxidante, como as

glutationa-S-transferases e aldeído desidrogenases.

O estresse oxidativo causa danos em tecidos biológicos e hiperóxia. Evidências

apontam para um papel importante em doenças neurodegenerativas, a doença de

Lou Gehrig (esclerose lateral amiotrófica), doença de Parkinson, doença de

Alzheimer e doença de Huntington.

Existe correlação entre estresse oxidativo e algumas doenças cardiovasculares. A

oxidação de LDL no endotélio vascular leva à formação de ateromas. O estresse

oxidativo também participa na cascata isquêmica nos danos causados por reperfusão

de tecidos após hipóxia, que ocorre em AVC e enfartes do miocárdio.