Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio na neuroproteção e mortalidade em magnésio na neuroproteção e mortalidade em

pré-termospré-termosEffects of Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate on Neuroprotection Effects of Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate on Neuroprotection

and Mortality in Preterm Infantsand Mortality in Preterm Infants

Costantine MM, Weiner SJ.Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Maternal–Fetal Medicine Units Network (MFMU)Obstetrics & Gynecology. 114(2):354-364, August 2009.

Apresentação: Débora Raulino, Mariana Mesquita, Sofia JácomoCoordenação: Paulo R. MargottoInternato Pediatria HRAS 2010

www.paulomargotto.com.br

Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Brasília, 21 de setembro de 2010

Ddas Mariana, Sofia e Débora

INTRODUÇÃO

• O sulfato de magnésiosulfato de magnésio (MgSO4) é uma das drogas mais usadas nos centros obstétricos dos Estados Unidos– Profilaxia de convulsão na pré-eclâmpsia – Tocólise

• Estudos têm apontado relação entre exposição ao MgSO4 pré-natal e redução do redução do risco do desenvolvimento de paralisia risco do desenvolvimento de paralisia cerebralcerebral, sem afetar a mortalidade pediátrica

INTRODUÇÃO

• Paralisia cerebralParalisia cerebral (PC):– Prevalência: 3,6/1000 crianças ( ± 1 : 276)

– Influenciada pelo crescente nº de prematuros– Impacto econômico e psicossocial• Custos estimados(2000): 11,5 bilhões de dólares

durante a vida (Centers for Disease Control and Prevention)

OBJETIVOS

• Revisar sistematicamente as evidências de neuroproteçãoneuroproteção fetal pelo MgSO4 a partir dos estudos randomizados disponíveis, e avaliar especificamente os achados nas diferentes idades gestacionais

• Analisar a relação da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio com a mortalidademortalidade perinatal/infantil

MÉTODOS• MetanáliseMetanálise• Fonte de dadosFonte de dados– PubMed– Casos-controle randomizados sobre uso de MgSO4 para

neuroproteção fetal em gestantes com ameaça de parto pré-termo

– Palavras-chave: “magnesium”, “antenatal”, “preterm”, “cerebral palsy” e “neuroprotection”

– Sem restrição de idioma ou data– Outros sites: Cochrane Library Database, ClinicalTrials.gov,

Cochrane Controlled Trials Register, International Clinical Trials Register

MÉTODOS• Seleção de estudos e extração de dadosSeleção de estudos e extração de dados– Critérios de inclusão:

• MgSO4 ou placebo ou outro tratamento usado em gestantes randomizadas com risco de parto pretermo

• MgSO4 usado para neuroproteção ou outra finalidade (profilaxia de convulsão, tocólise) em que desfecho a longo prazo de PC e mortalidade perinatal/infantil tenham sido avaliados e descritos

– Critérios de exclusão:• Follow-up a longo prazo insuficiente para diagnosticar PC

– Diretrizes QUOROM: avaliação da qualidade metodológica

– Análise dos dados: idade gestacional (<32-34s e <30s)

MÉTODOS• Seleção de desfechosSeleção de desfechos– Primários: morte perinatal/infantil ou PC (independente da

gravidade) entre sobreviventes avaliados como 18-24 meses de vida (corrigida para prematuridade)

– Morte, PC, PC moderada a grave e combinações• PC moderada a grave: inabilidade da criança andar sozinha aos 2 anos

de idade

• Análise estatísticaAnálise estatística• MIX versão 1.7• RR, IC(95%)• Modelo Mantel-Haenszel: agrupamento dos RRs• Teste de Begg: avaliação de bias• P<0,05: estatisticamente significativo

RESULTADOS

• 5 estudos foram selecionados– 3 usaram o 3 usaram o MgSOMgSO44 para neuroproteção fetal para neuroproteção fetal

– 1 para prevenção da eclâmpsia1 para prevenção da eclâmpsia– 1 para tocólise1 para tocólise– Apenas 2 estudos detalharam os critérios

diagnósticos de paralisia cerebral (PC)

Randomização - Antes de 32-34 semanas

• 52355235 recém-nascidos analisados• Não houve redução significativa no desfecho primário de

morte ou de PC• Houve significativa redução do desfecho combinado de morte

ou PC:– Moderada a grave (RR 0,85, IC 95% 0,73-0,99)– De qualquer gravidade (RR 0,70, IC 95% 0,55-0,89)

• PC moderado-grave isolada (RR 0,60, IC 95% 0,43-0,84).• O número necessário para tratamento (NNT) para prevenir

um caso de PC entre os crianças que sobrevivem até a idade de 18-24 meses é de 5656

Nota: quanto menor o NNT, melhor é a intervenção

Randomização - Antes de 30 semanas• 31073107 recém-nascidos analisados• Não houve redução significativa no desfecho primário de

morte ou de PC (RR 0,91, IC 95% 0,81-1,03) nem no risco de morte (RR 1,00, IC 95% 0,87-1,15)

• O resultado combinado de morte ou de PC moderada a grave teve uma redução significativa (RR 0,84, IC 95% 0,71-0,99)

• Tratamento intra-uterino também diminuiu significativamente o risco de PC de qualquer gravidade (RR 0,69, IC 95% 0,52-0,92)

• Neste subgrupo, o NNT para prevenir um caso de PC entre os crianças que sobrevivem até a idade de 18-24 meses é de 4646

Estudos apenas para Neuroproteção

• Houve redução do resultado combinado de morte ou PC (RR 0,86, IC 95% 0,75-0,99) e PC total (RR 0,71, IC 95% 0,55-0,91)

• Não houve aumento no risco de morte (RR 0,95, IC 95% 0,80-1,13)

• Os resultados de PC moderada a grave são idênticos aos relatados na randomização de antes de 32-34 semanas

• Neste subgrupo, o NNT para prevenir um caso de PC é de 5252• A maioria dos pacientes deste grupo foram admitidos com

diagnóstico de trabalho de parto prematuro (TPP) ou de rotura prematura de membranas (ROPREME)

COMENTÁRIOS• A exposição fetal intra-útero ao exposição fetal intra-útero ao MgSOMgSO44 administrado

às mulheres com risco de parto prematuro reduziu reduziu significativamente o risco de PCsignificativamente o risco de PC (30%) de qualquer gravidade e PC com deficiência física (40-45%) moderada a grave, sem aumentar o risco de morte sem aumentar o risco de morte perinatal ou infantilperinatal ou infantil

• Quando o MgSO4 foi dado exclusivamente para a exclusivamente para a neuroproteção fetalneuroproteção fetal, o desfecho composto de PC ou de morte infantil ou perinatal foi significativamente significativamente reduzidoreduzido no grupo alocado com magnésio

COMENTÁRIOS

• Esta metanálise inclui quatro estudos randomizados concebidos para estudar especificamente o efeito neuroprotetor efeito neuroprotetor da exposiçaõ pré-natal ao MgSO4

• Esta análise apresenta a garantia de que o MgSO4 não aumentou o risco de morte perinatal e infantil ou prematuridade em mais de 5235 fetos avaliados prospectivamente

COMENTÁRIOS

• Demonstra efeitos benéficos no tratamento pré-natal para aqueles tratados antes de 32-antes de 32-34 semanas34 semanas assim como para antes de 30 30 semanassemanas

• É a única a incluir os dados de gestações com IG inferior a 30 semanas do estudo BEAM

• A primeira análise da revisão Cochrane incluiu pacientes de até 37 semanas de gestação

COMENTÁRIOS

• Apenas o estudo Magpie fornece resultados especificamente acima dessa IG

• Uma vez que os outros quatro ensaios não atribuíram ao acaso ninguém além de 34 semanas, eles não devem ser incluídos nas análises para além das suas IG limite para a randomização

• O benefício do MgSOO benefício do MgSO44 além de 32-34 semanas além de 32-34 semanas para neuroproteção fetal não está comprovado para neuroproteção fetal não está comprovado

Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 32-34 menos de 32-34

semanas de gestação em caso de:

Morte ou paralisia cerebral

Redução significativa da Paralisia cerebral

Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 32-34 menos de 32-34 semanas de gestação em caso de:

Morte

Redução significativa da Paralisia cerebral moderada a grave

Redução significativa da Morte ou paralisia cerebral moderada

a grave

Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 30 menos de 30

semanassemanas de gestação em caso de:

Morte ou paralisia cerebral

Redução significativa da Paralisia cerebral

Morte ou paralisia cerebral moderadaa grave

Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 30 menos de 30

semanas de gestação em caso de:

Redução significativa da Paralisia cerebral moderada a grave

Redução significativa da Morte ou paralisia cerebral moderada

a grave

Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em caso de:

Redução significativa da

Morte ou paralisia cerebral

Redução significativa da Paralisia cerebral

Morte

LIMITAÇÕES

• O regime de administração do MgSO4 diferiu entre os ensaios (apenas bolus, bolus seguido de manutenção, repetição ou não do tratamento) e a dose variou entre os pacientes em cada estudo

• Embora a maioria dos estudos tenha incluído

mulheres com parto antecipado em 24 horas, nem todas as pacientes tiveram o mesmo prazo

Sulfato de Magnésio...

• O magnésio ultrapassa a placenta e pode ser detectado no plasma fetal com uma hora da infusão materna e no líquido amniótico com três horas

• A dose total apropriada, o período de infusão, a necessidade de retratamento e a janela terapêutica para a neuroproteção não são conhecidas

COMENTÁRIOS

• Existem diferenças entre as características dos pacientes entre os estudos

• Todos os pacientes do estudo Magpie foram selecionados com diagnóstico de pré-eclâmpsia. Nos outros quatro ensaios, trabalho de parto prematuro (TPP)trabalho de parto prematuro (TPP) e rotura rotura prematura de membranas (ROPREMA)prematura de membranas (ROPREMA) em pré-termospré-termos foram os principais indicadores para admissão/parto

COMENTÁRIOS

• É plausível que o impacto do impacto do MgSOMgSO44 na neuroproteção deva ser diferente de acordo com a indicaçãoindicação para o parto prematuro

• Entretanto, os estudos que foram dominados por pacientes com ROPREMA e TPP demonstraram efeitos neuroprotetoresneuroprotetores da exposição ao MgSO4 pré-natal

COMENTÁRIOS

• A eficácia da MgSO4 na prevenção do parto pré-termo tem sido questionada

• Esta metanálise não aborda esta questão pois a maioria dos pacientes incluidos nos estudos originais não foram candidatas à tocólise

• Além disso, nem os ensaios originais, nem esta metanálise abordam a combinação de MgSO4 com outros tocolíticos

• A combinação com tocólise pode estar associada a graves efeitos colaterais maternos

COMENTÁRIOS

• O NNT para prevenir um episódio de eclâmpsia é 400400 para mulheres com pré-pré-eclâmpsia leveeclâmpsia leve e 7171 para mulheres com pré-pré-eclampsia graveeclampsia grave

• Baseado nos resultados desta metanálise calculamos que 46-5646-56 fetos (IC 95% 26-187) teriam que ser expostos ao MgSO4 intra-útero antes de 30 ou 32-34 antes de 30 ou 32-34 semanas de gestação, respectivamente, para prevenir um caso de PCum caso de PC

COMENTÁRIOS• O NNT para prevenir um caso de PC parece justificável,

dada a relativa segurança desse tratamento para a mãe, a sua disponibilidade e a falta de risco evidente de morte infantil

• Em países não industrializados, os recursos e a viabilização do MgSO4 são frequentemente limitados (erros de administração, superdosagem, falta de pessoal de enfermagem para supervisão adequada). Portanto, a aplicação desses resultados deve ser balanceada com a disponibilidade, uso de disponibilidade, uso de MgSOMgSO44 como como anticonvulsivante na pré-eclâmpsia e as práticas de anticonvulsivante na pré-eclâmpsia e as práticas de segurança individualsegurança individual

CONCLUSÃO• Confirmam-se os resultados do maior estudo

(BEAM), que avaliou o benefício neuroprotetor do MgSO4

• Juntos fornecem fortes evidências de que a fortes evidências de que a exposição fetal intra-útero ao exposição fetal intra-útero ao MgSOMgSO44 nas mães nas mães com risco de parto prematuro reduz o risco de PC com risco de parto prematuro reduz o risco de PC sem afetar o índice de mortalidade perinatal ou infantil

• A seleção das pacientes com indicação adequada e o regime de dose ideal ainda são incertos e requerem mais pesquisas

ABSTRACT

REFERÊNCIAS

Para melhor entendimento Bioestatístico, consultem:

Como exercer a Medicina/ Neonatologia baseado em evidênciasAutor(es): Paulo R. Margotto

OBRIGADO!

Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Mariana, Sofia e Débora