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FACULDADE DE MEDICINA, UNIVERSIDADE DE COIMBRA, PORTUGAL
MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA – Trabalho Final
Efeitos Centrais da Secreção Periférica de GLP-1 e PYY
no Controlo do Apetite
ÁREA CIENTÍFICA DE ENDOCRINOLOGIA
RAQUEL MARIA DE COELHO LIMA 1
Trabalho realizado sob a orientação de:
PROFESSOR DOUTOR JOSÉ MIGUEL LOURENÇO AVIZ MIRANDA DE MELO
JANEIRO / 2017
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1 Aluna do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade de Medicina da
Universidade de Coimbra, Portugal
Número de Aluno: 2012182875
Endereço: Rua 19 Nº 770 1º Direito, 4500-253, Espinho
Endereço de correio eletrónico: [email protected]
3
Sumário
Resumo ....................................................................................................................................... 4
Abstract ...................................................................................................................................... 6
Lista de Abreviaturas ................................................................................................................. 8
Introdução ................................................................................................................................. 10
Materiais e Métodos ................................................................................................................. 13
Resultados / Discussão ............................................................................................................. 14
1. Controlo do Apetite ....................................................................................................... 14
1.1. Sinalização Cerebral do Apetite ............................................................................. 16
1.2. Sinalização Gastrointestinal do Apetite ................................................................. 18
1.2.1. Importância do Nervo Vago na Modulação do Apetite .................................. 18
1.2.2. Peptídeos / Hormonas do Tubo Digestivo com Influência no Apetite ........... 19
1.3. Sinalização do Apetite pelo Tecido Adiposo ......................................................... 20
1.3.1. Leptina ............................................................................................................ 20
1.3.2. Tecido adiposo castanho (TAC) ..................................................................... 21
2. Relevância do PYY e do GLP-1 no Controlo do Apetite - Vias de sinalização central 22
2.1. PYY ........................................................................................................................ 24
2.2. GLP-1 ..................................................................................................................... 26
3. Ressonância Magnética Funcional no Estudo dos Efeitos Centrais e Periféricos do
PYY e GLP-1........................................................................................................................ 29
4. Farmacologia Anti-Obesidade ....................................................................................... 32
Considerações Finais ................................................................................................................ 34
Agradecimentos ........................................................................................................................ 35
Referências ............................................................................................................................... 36
4
Resumo
Introdução: O excesso de peso e obesidade são, atualmente, um grave problema de
saúde pública. Os mecanismos do controlo do apetite envolvem sinalização cerebral,
gastrointestinal e do tecido adiposo. É sugerido ainda que mediadores libertados
perifericamente, como o Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 (GLP-1) e o Peptídeo tirosina-
tirosina (PYY), induzam alterações relevantes a nível central.
O objetivo deste trabalho é reunir informação da literatura cientifica atual acerca dos
efeitos centrais mediados pela secreção periférica de GLP-1 e PYY, relacionando-os com o
controlo do apetite.
Métodos: A revisão bibliográfica baseou-se na pesquisa de artigos publicados na base
de dados PubMed desde 2011 até à atualidade, incluindo artigos publicados em anos anteriores.
Foram ainda consultados livros do foro da Endocrinologia.
Resultados e Discussão:
GLP-1 e PYY são libertados pelas células L intestinais e ligam-se aos seus recetores no
gânglio inferior do nervo vago, estabelecendo por esta via uma das formas de comunicação com
o tronco cerebral e hipotálamo.
O PYY 3-36, formado a partir da clivagem de PYY 1-36 pela enzima dipeptidil peptidase
4 (DPP-4), atravessa livremente a barreira hematoencefálica, atuando preferencialmente nos
recetores Y2 no núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo, conduzindo a inibição dos neurónios
produtores de neuropeptídeo Y (NPY) e ativação dos neurónios pró-opio melanocortina
(POMC), tendo como resultado final a redução do apetite. Pode também atuar por ativação do
núcleo do trato solitário (NTS), após sinalização do trato gastrointestinal pelo nervo vago.
Já o GLP-1, poderá ter influência no apetite por 3 vias: ativação do NTS pelo nervo
vago após sinalização sensorial do trato gastrointestinal, ativação do NTS pelo nervo vago após
sinalização neuronal proveniente da região hepatoportal ou acesso ao SNC através de falhas na
5
barreira hematoencefálica como a área postrema (AP) e o órgão subfornical. Os neurónios do
NTS, projetam-se para os núcleos ARC e núcleos paraventriculares (PVN), induzindo a perda
de apetite.
Considerações Finais: A administração periférica de GLP-1 e PYY 3-36 está associada
a uma ação central no sentido da redução do apetite, corroborando a sua importância na
modulação do peso corporal e a sua modulação no tratamento da obesidade.
Uma das perspetivas futuras mais promissoras é a investigação recorrendo a ressonância
magnética funcional (fRMN), no sentido de objetivar as zonas em que estes peptídeos atuam
centralmente, possibilitando uma melhor compreensão dos mecanismos inerentes e o eventual
desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.
Palavras-chave: Peptídeo YY, Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1, Apetite e Efeitos
Centrais.
6
Abstract
Introduction: Overweight and obesity are a public health problem. Appetite regulation
involves brain, gastrointestinal and adipose tissue signaling. There is some evidence suggesting
that the brainstem is an important site of action for peripheral Glucagon-Like Peptide-1(GLP-
1) and Peptide tyrosine-tyrosine (PYY).
This dissertation aimed to review the current knowledge of the central effects induced
by peripheral secretion of GLP-1 and PYY on appetite control.
Methodology: A review of the published literature through research using PubMed
interface was conducted, to select references since 2011 until now, including some articles
published in previous years selected by cross-reference. Endocrinology books were also
consulted.
Results and Discussion:
GLP-1 is secreted together with PYY by L intestinal cells and trigger their receptors
located at the lower ganglion of the vagus nerve, thereby reaching brainstem and hypothalamus.
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) cleaves PYY 1-36 forming PYY 3-36. PYY 3-36 is believed
to cross the blood-brain barrier and binds with high affinity to the Y2 receptors on arcuate
nucleus (ARC) within the hypothalamus, leading to appetite suppression by the inhibition of
neuropeptide Y (NPY) neurons and activation of proopiomelanocortin (POMC) neurons. This
peptide can also act through the vagus nerve, which transmits information from the digestive
tract to the nucleus tractus solitarius (NTS).
GLP-1 has effect on appetite through 3 pathways: activation of the NTS by the vagus
nerve after sensorial signaling of the digestive tract, activation of the NTS by the vagus nerve
after hepatoportal signaling and access to SNC through permeable areas in the blood-brain
barrier such as area postrema (AP) and subfornical organ. NTS neurons project to the ARC and
paraventricular nucleus (PVN), inducing loss of appetite.
7
Final Remarks: Peripheral GLP-1 and PYY 3-36 are associated with central effects that
suppress appetite, suggesting that their action may be modulated in the treatment of obesity.
In the future, research using functional magnetic resonance imaging (fRMN), may be
used in order to establish, more specifically, the central targets of these peptides, making
possible the development of new therapeutic strategies.
Keywords: Peptide YY, Glucagon-Like Peptide-1, Appetite and Central Effects
8
Lista de Abreviaturas
AgRP, Peptídeo Relacionado com o Gene Agouti
AP, Área Postrema
ARC, Núcleo Arqueado
BOLD, Contraste Dependente do Nível de Oxigenação do Sangue
CART, Transcritos Relacionados à Anfetamina e Cocaína
CCK, Colecistoquinina
CRH, Hormona Libertadora de Corticotrofina
DPP-4 - Enzima Dipeptidil Peptidase-4
GABA, Ácido Aminobutírico
GIP, Peptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose
GLP-1, Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1
FDA, Food and Drug Administration
fRMN, Ressonância Magnética Funcional
MCH, Hormona Concentradora de Melanina
MC4R, Recetores Melanocortina-4
MeSH, Medical Subject Headings
NTS, Núcleo do Trato Solitário
NPY, Neuropeptídeo Y
OFC, Córtex Orbitofrontal
OMS, Organização Mundial de Saúde
OXM, Oxintomodulina
PACAP, Peptídeo Hipofisário Ativador da Adenilato Ciclase
POMC, Pró-Opio Melanocortina
PVN, Núcleos Paraventriculares
PYY, Peptídeo tirosina-tirosina
ROI´s, Regiões de Interesse
SF-1, Fator Esteroidogénico-1
SNC, Sistema Nervoso Central
TAB, Tecido Adiposo Branco
9
TAC, Tecido Adiposo Castanho
TNF α, Fator de Necrose Tumoral α
TRH, Hormona Libertadora de Tireotrofina
10
Introdução
A obesidade tem vindo a crescer exponencialmente, estimando-se que tenha duplicado
entre 1980 e 2014. Trata-se de um problema grave constituindo um fator de risco para várias
doenças crónicas, com redução da qualidade de vida e longevidade. [1]
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), em 2014 600 milhões de
adultos eram obesos (13% - 11% homens e 15% mulheres) e 1,3 biliões tinham excesso de peso
(39% - 38% homens e 40% mulheres). Em relação a crianças, 41 milhões abaixo dos 5 anos
tinham excesso de peso ou obesidade. [1]
No que a Portugal diz respeito, e em vários estudos efetuados, a frequência de crianças
e adolescentes com excesso de peso / obesidade supera os 30%. [2] Já em adultos, o último
estudo com dados recolhidos entre Janeiro de 2003 e Janeiro de 2005, mostrou uma prevalência
de excesso de peso de 39,4% e obesidade de 14,2%. Face ao anterior inquérito realizado entre
1995 e 1998, verifica-se em mulheres um aumento da prevalência de excesso de peso (30,9%
para 34,4%) e uma redução na prevalência de obesidade (15,4% para 13,4%). Já no que aos
homens diz respeito regista-se um aumento quer na prevalência de excesso de peso (41,1% para
45,2%) quer de obesidade (12,9% para 15,0%). [3]
Utilizando dados mais recentes de 2009 baseados no estudo PREVADIAB (primeiro
estudo de prevalência de diabetes em Portugal)[4], em indivíduos entre os 20 e os 79 anos, pode
estimar-se uma prevalência de excesso de peso de 45% e de obesidade na ordem dos 22,6%.
Esta estimativa apresenta como principal limitação o facto de não incluir toda a população
adulta (exclui a população com 18 e 19 anos e com idade superior a 79 anos).
Tendo em conta estes valores alarmantes, torna-se importante o estudo dos mecanismos
de controlo do apetite no sentido de encontrar alternativas terapêuticas efetivas e seguras para
a perda ponderal. Assim, podemos intervir na ingestão alimentar atuando essencialmente a três
níveis: sinalização cerebral do apetite (hipotálamo, tronco cerebral e centros corticais
11
superiores), sinalização gastrointestinal do apetite (nervo vago, hormonas do tubo digestivo) e
/ ou sinalização do apetite pelo tecido adiposo (leptina e tecido adiposo castanho (TAC)).
Atualmente, em virtude da importância atribuída a hormonas segregadas
perifericamente, como o Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) e o Peptídeo tirosina-tirosina
(PYY), é sugerido que estas tenham um papel ativo no controlo do apetite, permitindo que
sejam enviadas informações ao sistema nervoso central (SNC) no sentido de modular a ingestão
de alimentos. Desta forma, é de extrema relevância compreender como ocorre a comunicação
desta informação e quais os principais intervenientes. [5, 6]
O GLP-1 tem como principais funções a estimulação da secreção de insulina, a inibição
da secreção de glucagon e o atraso do esvaziamento gástrico. Os seus efeitos anorexigénicos, e
consequente relação com o peso corporal, parecem ocorrer através de mecanismos que
envolvem o nervo vago, os núcleos hipotalâmicos e o tronco cerebral. [7]
O PYY circula em duas isoformas, PYY 1-36 e PYY 3-36, sendo esta última a forma
enzimática mais ativa. O mecanismo pelo qual o PYY 3-36 reduz o apetite é controverso,
parecendo atuar através da ativação de determinadas regiões cerebrais, inibindo a atividade do
Neuropeptídeo Y (NPY)/ Peptídeo Relacionado com o Gene Agouti (AgRP) e estimulando as
células Pró-Opio Melanocortina (POMC)/ Transcritos Relacionados à Anfetamina e Cocaína
(CART), produtoras da hormona estimuladora dos melanócitos-α, que atua nos recetores
melanocortina-4 (MC4R), no núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo.[8]
O objetivo do presente trabalho é realizar uma revisão relativamente aos efeitos centrais
mediados pela secreção periférica de GLP-1 e PYY. A relação destes com o apetite constitui
um desafio dada a complexidade de vias de sinalização que controlam a ingestão alimentar e o
gasto energético.
12
Sendo assim, esta revisão pretende descodificar alguns dos mecanismos centrais e
periféricos envolvidos no apetite, que permitam considerar novos alvos terapêuticos no
tratamento do excesso de peso / obesidade e de outras patologias relacionadas com o
comportamento alimentar.
13
Materiais e Métodos
A metodologia utilizada para a revisão bibliográfica baseou-se na pesquisa de artigos
publicados na base de dados PubMed. Os termos MeSH (Medical Subject Headings) utilizados
e combinados na pesquisa foram: “Peptide YY”, “Glucagon-Like Peptide 1”, “Appetite” e
“Central Effects”.
No levantamento bibliográfico foram utilizados filtros avançados, dando preferência a
artigos entre 2011 e 2016, nos idiomas Português e Inglês, utilizando sempre que pertinente,
artigos publicados em anos anteriores, pela sua originalidade e relevância.
Numa primeira análise foi realizada a leitura dos resumos dos artigos relacionados com
os tópicos deste trabalho, sendo, posteriormente, feita a leitura integral dos mesmos. Os artigos
selecionados englobam artigos científicos originais e artigos de revisão. Foram ainda
consultados alguns livros da área da Endocrinologia para revisão histórica, revisão de alguns
conceitos e para obtenção de dados epidemiológicos. (Diagrama 1)
Diagrama 1 – Resumo da pesquisa realizada.
Pesquisa realizada
368 artigos
Adicionados por referência cruzada
33
Artigos analisados:
100
TOTAL de referências analisadas:
108
Excluídos 301 por:
- Não se encontrarem em português ou inglês
- Não se relacionarem directamente com o tema pretendido
- Não permitirem acesso ao texto integral
- Não apresentarem relevância clínica
- Duplicados
Fontes adicionais (livros e websites)
8 referências
14
Resultados / Discussão
1. Controlo do Apetite
O equilíbrio energético é obtido através da relação entre a ingesta e o dispêndio. Neste
processo estão envolvidos fatores fisiológicos, ambientais, o SNC e os órgãos periféricos, estes
últimos com maior influência na regulação da ingestão alimentar de curto prazo, isto é, início e
término das refeições.[9, 10]
Apetite corresponde ao desejo de ingerir alimentos. [11] Os circuitos cerebrais
envolvidos recebem sinais aferentes do sistema digestivo e do tecido adiposo, que
consequentemente, terão impacto no sistema nervoso central. (Figura 1)
15
Figura 1 – Integração dos vários mecanismos de regulação do apetite (mecanismos cerebrais,
gastrointestinais e do tecido adiposo).
AgRP, Peptídeo Relacionado com o Gene Agouti; CRH, Hormona Libertadora de Corticotrofina; GLP-1, Peptídeo
Semelhante ao Glucagon-1; MCH, Hormona Concentradora de Melanina; NPY, Neuropeptídeo Y; NTS, Núcleo
do Trato Solitário; PACAP, Peptídeo Hipofisário Ativador da Adenilato Ciclase; POMC, Pró-Opio Melanocortina;
PYY, Peptídeo tirosina-tirosina; SF-1, Fator Esteroidogénico-1; TRH, Hormona Libertadora de Tireotrofina
GLP-1
PYY
Grelina
Gânglio Inferior
Hipotálamo
CRH
Nesfatina
Oxitocina
TRH
MCH
Orexina
PACAP
SF-1
Leptina
NPY / AgRP
NP
POMC
Núcleo Paraventricular Núcleo Lateral
Núcleo Ventromedial
Núcleo Arqueado
NTS Adipócitos
Leptina
Estômago
Intestino
16
1.1.Sinalização Cerebral do Apetite
A nível central, a responsabilidade pelo controlo do apetite tem sido apontada ao
hipotálamo, tronco cerebral e alguns centros corticais superiores (córtex orbitofrontal (OFC),
núcleos da base, ínsula, sistema límbico, núcleo accumbens e complexo amigdaloide). [12, 13]
Inicialmente, informações enviadas através das papilas gustativas, do aparelho olfativo
e do trato gastrointestinal são transmitidas à porção caudal do tronco cerebral, induzindo a
ingestão de alimentos.
O hipotálamo, principalmente o ARC, recebe informações originadas em órgãos
periféricos através de hormonas e do nervo vago, sinais estes que são integrados determinando,
consoante o estímulo, a estimulação ou inibição do apetite. [6]
O ARC, localizado na base do hipotálamo próximo da eminência mediana, apresenta
uma área de barreira hemato-encefálica permeável, facilitando a exposição a fatores circulantes
como o GLP-1 e o PYY.[8, 14] Neste núcleo existem duas populações de neurónios com efeitos
opostos: POMC/CART e NPY/AgRP.
Os neurónios POMC/CART exercem efeito anorexigénico, produzindo a hormona
estimuladora dos melanócitos-α, que atua nos MC4R inibindo o apetite.[6, 12]
Já o NPY e o AgRP atuam no ARC com ação orexigénica, através da sua ação nos
recetores de NPY e recetores MC4R, respetivamente. AgRP apresenta-se como um agonista
inverso do MC4R competindo com a hormona estimuladora dos melanócitos-α. [6, 12]
Os neurónios NPY/AgRP produzem ácido aminobutírico (GABA) e atuam nos recetores
Y1 e recetores GABA, inibindo os neurónios POMC. Desta forma, através de sinapses
GABAérgicas, é mantida uma conexão entre os grupos de neurónios NPY/AgRP e
POMC/CART.[12, 15]
Existem ainda projeções dos axónios dos neurónios POMC e NPY/AgRP para os
núcleos laterais, paraventriculares, ventromediais e dorsomediais.
17
Os núcleos laterais recebem aferências acerca do sistema de recompensa, informações
relacionadas com a memória, sistemas motivacionais e sinais vagais. Nestes é possível
encontrar potenciadores do apetite, como a hormona concentradora de melanina (MCH) e a
orexina, que expressam MC4R.
Já nos núcleos hipotalâmicos paraventriculares (PVN) estão presentes supressores do
apetite: hormona libertadora de corticotrofina (CRH), nesfatina, oxitocina e hormona
libertadora de tireotrofina (TRH). Os neurónios NPY/AgRP inibem a oxitocina através de
recetores GABA.
Por fim, os núcleos ventromediais do hipotálamo têm sido associados ao “centro da
saciedade”, expressando elevados níveis de leptina e MC4R, fator esteroidogénico-1 (SF-1)
(modulador do gasto energético) e peptídeo hipofisário ativador da adenilato ciclase (PACAP)
(ativa POMC).[6]
Este circuito neuronal é crucial para a integração de um conjunto de sinais periféricos
que permitem um controlo preciso da ingestão alimentar e do gasto energético.[16] Lesões nos
núcleos laterais induzem redução do apetite, enquanto que lesões nos núcleos PVN ou
ventromediais do hipotálamo, induzem hiperfagia.[17]
Sistema Cortico-Límbico
O sistema cortico-límbico coordena a procura do alimento tendo em consideração a
experiência prévia, a disponibilidade, o custo, o contexto social, os hábitos, as crenças
religiosas, a visão, o sabor e a palatabilidade. O controlo límbico é superior à necessidade
metabólica do alimento, isto é, tem a capacidade de induzir a ingestão alimentar pelo desejo de
um alimento, com ativação do sistema de recompensa, apesar da ausência de necessidade
metabólica.[12]
18
1.2.Sinalização Gastrointestinal do Apetite
1.2.1. Importância do Nervo Vago na Modulação do Apetite
Ao longo do tubo digestivo vão existindo quimio e mecanorrecetores que vão detetando
alterações no meio e modulando centralmente o apetite. As microvilosidades na superfície
apical das células L intestinais, detetam a presença de nutrientes no lúmen intestinal,
condicionando uma resposta parácrina, endócrina e neuronal. (Figura 2)
Figura 2 – Sensores intestinais de macronutrientes que condicionam libertação de
peptídeos gastrointestinais.
GI, Gastrointestinais; GLP-1, Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1; PYY, Peptídeo tirosina-tirosina
O nervo vago, o X par craniano, é responsável por muita da informação que é
transmitida do sistema digestivo ao SNC. Este nervo é constituído por fibras aferentes (nervo
sensorial visceral) e fibras eferentes (nervo motor).
Algumas das fibras aferentes do nervo vago abdominal encontram-se distribuídas pela
mucosa e submucosa do tubo digestivo, onde se localizam recetores (no gânglio inferior) para
os peptídeos intestinais. Quando os peptídeos se ligam ao seu recetor, a aferência vagal é
19
suprimida ou ativada, consoante estes peptídeos sejam, respetivamente, orexigénicos ou
anorexigénicos. As fibras eferentes terminam no SNC, no Núcleo do Trato Solitário (NTS),
onde a informação é convertida em sinais elétricos, conduzindo à libertação de
neurotransmissores com ação no hipotálamo. [18, 19] Para além disso, através de fibras
aferentes do nervo vago é ainda enviada informação acerca da distensão gástrica que ocorre
após as refeições, detetada pelos mecanorrecetores do estômago. [6]
1.2.2. Peptídeos / Hormonas do Tubo Digestivo com Influência no Apetite
Entre 1975 e 1980, variados peptídeos / hormonas foram descritos, alguns com ações
simultaneamente centrais e periféricas no trato gastrointestinal. [20]
A insulina, segregada pelas células β-pancreáticas, atua no SNC, suprimindo a atividade
dos neurónios produtores de NPY e estimulando a atividade de neurónios produtores de POMC,
conduzindo a uma inibição do apetite. [12]
No estômago, na presença de alimentos, ocorre estiramento vagal e são ativados
sensores da mucosa, sendo inibida a secreção de grelina pelas células do fundo gástrico. A
grelina, envia informações via aferências vagais a neurónios noradrenérgicos do NTS, que
aumentam a noradrenalina no ARC, estimulando os neurónios produtores de NPY/AgRP e
suprimindo os neurónios produtores de POMC.[6, 21] A observação de que níveis elevados de
grelina precedem uma refeição e que após a sua realização estes decrescem demonstra o efeito
desta hormona na indução da ingestão alimentar. [22, 23]
No intestino são ainda segregadas várias hormonas com ação anorexigénica: PYY,
GLP-1, Oxintomodulina (OXM), Peptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose (GIP) e
Colecistoquinina (CCK). [9]
Nas porções mais distais do intestino delgado, PYY e GLP-1, com destaque neste
trabalho, são segregados pelas células L intestinais, após estimulação direta dos nutrientes.
(Figura 2) [12]
20
1.3.Sinalização do Apetite pelo Tecido Adiposo
O tecido adiposo é um elemento importante em alguns mecanismos fisiológicos.
Chegou a ser considerado apenas como uma “almofada corporal” de reserva energética,
contudo, atualmente, é consensual a ideia de que este não é metabolicamente inerte, sintetizando
e libertando substâncias biologicamente ativas, as adipocitocinas (interleucina-6, interleucina-
1, leptina, TNF α, resistina, adiponectina, inibidor do ativador do plasminogénio-1,
angiotensinogénio e visfatina), capazes de alterar o metabolismo dos macronutrientes, o que
pode estar na base da relação epidemiológica entre a adiposidade (principalmente visceral) e o
aumento do risco metabólico nestes doentes. [24, 25]
1.3.1. Leptina
Em termos de regulação da ingestão alimentar, a leptina é uma das hormonas mais
importantes, sendo libertada em função da quantidade de gordura corporal. Níveis baixos de
leptina traduzem pequenas reservas de energia e condicionam respostas comportamentais no
sentido da ingestão alimentar, enquanto que níveis altos de leptina representam depósitos
energéticos adequados e conduzem a uma redução da ingestão de alimentos. Esta hormona atua
no ARC bloqueando os neurónios NPY/AgRP e estimulando os neurónios POMC. [6, 12, 13]
Apesar de apresentarem valores altos de leptina em circulação, os obesos apresentam
hiperfagia dado que o seu organismo adquire resistência à ação anorexigénica desta hormona.
A leptinorresistência pode ter surgido de uma forma evolutiva e fisiológica no sentido do
armazenamento de energia em situações de abundância alimentar, o que pode traduzir-se numa
desvantagem. [12, 26, 27]
21
1.3.2. Tecido adiposo castanho (TAC)
A função do TAC é controversa. Considerava-se que este apenas teria relevância nos
recém-nascidos, em animais que hibernam e em roedores.[28] No entanto, neste momento, o
TAC tem sido alvo de forte investigação, especialmente no que ao controlo do peso diz respeito.
Enquanto o tecido adiposo branco (TAB) apresenta como localização preferencial a região
subcutânea, o TAC localiza-se maioritariamente na região profunda do pescoço próximo do
tecido muscular. O TAC é morfológica (maior número de mitocôndrias) e funcionalmente
diferente do TAB, produzindo calor através dos substratos triacilglicerol e glicose. [29, 30]
É sugerido [31] que a apoptose dos adipócitos castanhos maduros, pelo TNF α, induza a
redução da atividade do TAC, e, como consequência, o aumento de peso e obesidade.
Alguns trabalhos [28-30] estudaram o efeito da estimulação dos agonistas dos recetores do
GLP-1 (especialmente no núcleo ventromedial), tendo concluído que estes promovem a
“remodelação castanha” do TAB e ativam a termogénese, aumentando a lipólise e a oxidação
de ácidos gordos. A remodelação do TAB supracitada confere-lhe caraterísticas semelhantes ao
TAC, particularmente em relação ao gasto de energia, o que poderá contrariar o aumento
ponderal. [30]
Estudos animais de Lockie et al.[32], concluíram que, através de injeções
intracerebroventriculares de GLP-1, ocorria uma diminuição do peso corporal e um aumento
da termogénese induzida pelo TAC, independente de alterações na alimentação ou secreção de
insulina. Corroborando esta teoria, no mesmo trabalho, verificou-se que os animais com
ausência de recetores GLP-1, não demonstraram qualquer alteração na termogénese ou
expressão do gene do TAC após estimulação dos mesmos recetores cerebrais.
Para além do GLP-1, várias substâncias endógenas poderão modular a atividade do TAC,
estando o seu papel e consequências na evolução ponderal fora do âmbito desta revisão.[33]
22
2. Relevância do PYY e do GLP-1 no Controlo do Apetite – Vias de sinalização
central
As células L intestinais secretam GLP-1 e PYY para a lâmina própria, chegando estes à
circulação sistémica através da veia porta. Existem níveis basais destes peptídeos em circulação,
aumentando consideravelmente no período pós-prandial. Após a sua libertação, GLP-1 e PYY
sofrem clivagem enzimática no endotélio intestinal e no fígado pela enzima dipeptidil
peptidase-4 (DPP-4), originando GLP-1 inativo e transformando PYY 1-36 em PYY 3-36. [8]
Estudos efetuados recorrendo a administração de GLP-1 e PYY demonstraram a sua
importância na modulação do apetite (Tabela 1), tendo sido demonstrado um efeito sinérgico
anorexiante, o que sugere um efeito benéfico da sua terapêutica combinada.[34]
Para além disso, após cirurgia de bypass gástrico, verifica-se um aumento da secreção
de GLP-1[35] e de PYY[23] e, simultaneamente, uma redução do apetite e da ingestão
alimentar, demonstrando mais uma vez a importância destes dois peptídeos no controlo do peso
corporal.
Num trabalho levado a cabo por Abbott et al. [36], foi realizada vagotomia troncular
subdiafragmática bilateral, sendo de seguida administrado perifericamente PYY 3-36 e GLP-1.
Verificou-se que a ativação dos neurónios responsáveis pela ingestão alimentar no ARC que
seria de esperar não aconteceu, sugerindo que existe uma via nervo vago-tronco cerebral-
hipotálamo que poderá estar envolvida nos efeitos do PYY e do GLP-1 no apetite.
Corroborando esta teoria e tal como já foi referido anteriormente, trabalhos prévios mostram
que existem receptores Y2 e receptores para o GLP-1 no gânglio inferior do nervo vago.[37,
38]
Pelo contrário, outros estudos mostram que o PYY 3-36 parece alterar a ingestão
alimentar de uma forma direta nos recetores Y2 dos neurónios NPY do ARC. [15]
23
Autor /
Ano
Amostra Forma de Administração / Dose Efeito no apetite / Ingestão
alimentar
Estudos envolvendo administrações de PYY
Batterham
2002 [15]
Animais
(Ratos)
Administração intraperitoneal de
PYY3-36, 500 µL
↓ Ingestão Alimentar
Batterham
2003 [39]
Humanos Administração IV PYY3-36,
0,8 pmol/kg/min
↓ Apetite
↓ 33% Ingestão Alimentar
(diários alimentares)
Degen
2005 [40]
Humanos Administração IV de PYY3-36, em
concentrações crescentes de 0,2 / 0,4 /
0,8 pmol/kg/min
↓ Apetite
↓ Ingestão Alimentar
(Só com a concentração
superior (0,8 pmol/kg/min))
Sloth
2007 [41]
Humanos Administração subcutânea de PYY3-36,
em concentrações crescentes
↓ Apetite de forma dose-
dependente
Akila de
Silva
2011 [42]
Humanos Administração IV de PYY3-36,
0,3 pmol/kg/min
↓ Apetite
↓ Ingestão Alimentar
Estudos envolvendo administrações de GLP-1
Turton
1996 [43]
Animais
(ratos)
Administração intracerebroventricular
de GLP-1
↓ Ingestão Alimentar
Tang-
Christensen
1996 [44]
Animais
(ratos)
Administração central de GLP-1 ↓ Ingestão Alimentar
Flint
1998 [45]
Humanos Administração periférica de GLP-1,
50 pmol/kg/h
↓ Apetite
↓ Ingestão Alimentar
Meeran
1998 [46]
Administração intracerebroventricular
de GLP-1, 3 nmol
↓ Apetite
↓ Ingestão Alimentar
Gutzwiller
1999 [47]
Humanos Administração IV de GLP-1,
1,5 pmol/kg/min
↓ Ingestão Alimentar
Naslund
1999 [48]
Humanos Administração IV de GLP-1,
0,75 pmol/kg/min
↓ Apetite
↓ Ingestão Alimentar
Larsen
2001 [49]
Animais
(ratos)
Administração periférica de GLP-1,
100 e 500 µg / kg
↓ Ingestão Alimentar
Akila de
Silva
2011 [42]
Humanos Administração IV de GLP-1,
0,8 pmol/kg/min
↓ Apetite
↓ Ingestão Alimentar
Tabela 1 - Estudos envolvendo administração de PYY e de GLP-1 com o objetivo de
estudar o efeito no apetite.
IV, Intravenoso; GLP-1, Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1; PYY, Peptídeo tirosina-tirosina
24
2.1.PYY
O PYY, composto por 36 aminoácidos, é segregado em resposta à ingestão alimentar,
proporcionalmente ao conteúdo energético da refeição. Apresenta um pico plasmático
aproximadamente uma hora após a refeição, tendo como ações mais conhecidas o atraso do
trânsito gastrointestinal com redução do esvaziamento gástrico. [39]
Apesar de estar presente ao longo de todo o intestino, as concentrações de PYY são
superiores no íleo terminal e cólon. [50]
Em circulação existem duas formas libertadas pelo intestino: PYY 1-36 e PYY 3-36. O
PYY 3-36 é dominante em circulação após as refeições, correspondendo a 60% do PYY pós-
prandial[51], sendo originado através da clivagem do PYY 1-36 pela DPP-4 [5, 52] e tendo
capacidade para atravessar a barreira hematoencefálica.[14]
Este peptídeo atua via recetores Y: Y1, Y2, Y4 e Y5. O PYY 1-36 apresenta afinidade
para todos os recetores Y, atuando preferencialmente via recetores Y1 e Y5 no SNC e
condicionando aumento de apetite; enquanto que o PYY 3-36 apresenta especificidade para
recetores Y2 no ARC do hipotálamo, condicionando redução do apetite.[15, 53, 54]
Estudos realizados[23, 39, 55] mostram que, quando comparados com indivíduos com
índice de massa corporal normal, os indivíduos obesos apresentam níveis inferiores de PYY.
Por outro lado, em pessoas com anorexia os valores de PYY estão elevados.[56] Valores
plasmáticos aumentados de PYY são também observados em distúrbios gastrointestinais
associados a perda de apetite. [57, 58]
Em 1993, Bonaz et al. [59], , demonstraram, pela primeira vez, uma relação direta entre
a administração periférica de PYY e a alteração da atividade neuronal no SCN. Posteriormente,
outros estudos [15, 39-41, 60, 61] envolvendo administração periférica de PYY 3-36 revelaram
25
que este peptídeo se acumula a nível cerebral, induzindo uma redução da ingestão alimentar por
efeitos centrais.
Dumont et al., recorrendo a modelos animais (ratos) procederam à administração
intravenosa de PYY 3-36 marcado com Iodo 125 (125I-PYY 3-36), tendo observado a sua
acumulação preferencial a nível da área postrema (AP). [61]
Um trabalho de Batterham et al. [15] , utilizando ratos com défice de recetores Y2,
demonstrou ausência de efeitos no apetite aquando da administração de PYY 3-36, o que sugere
que será por ação nos recetores Y2 que este peptídeo atuará. Assim, este liga-se a recetores Y2
inibindo os neurónios produtores de NPY e ativando os neurónios POMC, tendo como
consequência a diminuição da ingestão alimentar.[12, 62] Para além disso, a administração
intravenosa de PYY 3-36, aumenta a lipólise e o gasto energético em humanos.[63]
Uma sensação de náuseas e desconforto abdominal verifica-se, numa relação dose-
dependente, após administração de PYY 3-36, podendo justificar a redução do apetite pós-
administração. Estes efeitos poderão representar um dos entraves à utilização de PYY 3-36 como
terapia de combate ao excesso ponderal e à obesidade. No entanto, em doses fisiológicas (até
0,8 picomol/quilograma/minuto) não se verificaram efeitos significativos entre as náuseas
experienciadas e o nível de redução do apetite induzido por este peptídeo. [40, 64]
Já o PYY 1-36 atua preferencialmente via recetores Y1 e Y5, aumentando o apetite e
estimulando o ganho de peso.[53] Trabalhos efetuados com animais [65, 66], em que se
procedeu à administração central de PYY 1-36, revelaram um aumento da ingestão alimentar. Já
quando administrado perifericamente, o PYY 1-36 não parece ter influência no apetite, sugerindo
que esta forma de PYY não tem capacidade de aceder aos seus recetores centrais.[63]
26
2.2.GLP-1
O GLP-1, peptídeo composto por 30 aminoácidos, pode ser sintetizado centralmente
pelos neurónios do tronco cerebral (mais especificamente no NTS) que se projetam no
hipotálamo, ou perifericamente pelas células L intestinais. Este é libertado em resposta à
ingestão alimentar, particularmente de gorduras e hidratos de carbono e de forma proporcional
ao tamanho da porção ingerida. A concentração plasmática sofre um aumento em duas fases:
uma cerca de 10-15 minutos após as refeições, traduzindo a presença de nutrientes no lúmen
intestinal, e uma segunda fase mais prolongada, cerca de 30 a 60 minutos pós-prandial,
resultando da ação indireta de fatores endócrinos neuronais. [67]
Apresenta como principais funções a estimulação da secreção de insulina, a inibição da
secreção de glucagon e o atraso do esvaziamento gástrico.[7, 9, 67-69]
Nas células L intestinais, o GLP-1 encontra-se nas suas formas ativas (GLP-1-(7-
36)amido e GLP-1-(7-37)) mas mais de metade deste peptídeo circula na forma inativa (GLP-
1-(9-36)amido), sugerindo uma ação local promovida pela ativação de fibras nervosas
localizadas perto das células L. [70] A sua curta duração de ação deve-se à sua rápida
degradação pela enzima DPP-4, apresentando uma semi-vida de cerca de dois minutos.[8, 71]
Uma vez libertado pelas células L intestinais, o GLP-1 atravessa a lâmina basal,
chegando à lâmina própria, local onde entra em contacto com capilares que expressam nas suas
membranas endoteliais DPP-4. [70] Apenas 25% do GLP-1 segregado atinge a circulação portal
(outro local de inativação de GLP-1), e apenas 10 a 15% de GLP-1 ativo atinge a circulação
sistémica, podendo chegar ao SNC.[71]
Ao longo do trajeto desde a sua libertação até aos capilares, o GLP-1 pode interagir com
fibras aferentes do gânglio inferior, enviando impulsos para o NTS e, consequentemente, para
áreas hipotalâmicas.[12, 72-74] Assim, tal como referido anteriormente, o GLP-1 poderá atuar
27
localmente antes mesmo de ser inativado pela DPP-4, o que sugere uma preferência pela via
neuronal em detrimento da via endócrina. [8]
Em 1988, Jin et al. [75], evidenciaram a presença de GLP-1 no cérebro, justificando o
estudo mais aprofundado das suas ações centrais.
Para além de recetores cerebrais [76], existem ainda recetores para GLP-1 nas células α
e β pancreáticas, coração, rins, pulmão e intestino [5, 9], sendo que da ligação aos seus recetores
nas células β-pancreáticas resulta libertação de insulina.[8]
Trabalhos utilizando injeções intracerebroventriculares de GLP-1[43, 44], confirmaram
a inibição do apetite provocada por este peptídeo. Adicionalmente, a administração
intracerebroventricular de GLP-1 de forma crónica conduziu a uma redução do peso corporal
em modelos animais.[46]
Estudos envolvendo a administração periférica de GLP-1[45, 47-49, 77-79] revelaram
uma redução significativa e dose dependente na ingestão alimentar, com aumento da saciedade.
No entanto, os mecanismos através dos quais estas administrações inibem centralmente a
ingestão de alimentos são ainda pouco claros, encontrando-se em discussão algumas hipóteses.
Uma das hipóteses sugeridas considera que a AP e o NTS recebem sinais sensoriais do
trato gastrointestinal através do nervo vago. [73, 80] Outra possibilidade a ponderar será que a
interação de GLP-1 com neurónios localizados na região hepatoportal ativa o nervo vago,
condicionando uma sinalização neuronal para a AP e o NTS e, consequentemente, para o
hipotálamo. [81] Por último, será ainda de considerar que o acesso de GLP-1 ao cérebro poderá
ocorrer através de falhas na barreira hematoencefálica, nomeadamente a AP e o órgão
subfornical[82].
28
Assim, o GLP-1 libertado perifericamente atuará por uma de duas vias: humoral ou
vagal. A via humoral envolve a passagem de GLP-1 pela barreira hematoencefálica enquanto
que a via vagal envolve a interação do GLP-1 com fibras aferentes do nervo vago (intestinais e
hepáticas). (Figura 3) Os neurónios do NTS projetam-se para os núcleos hipotalâmicos,
suprimindo o apetite.[69]
Figura 3 – Via humoral e vagal de ação central do GLP-1
ARC, Núcleo Arqueado; GLP-1, Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1; NTS, Núcleo do Trato Solitário
Estudos em modelos murinos revelaram que, quando se elimina o gene que codifica o
GLP-1 no NTS, é induzido um estado de hiperfagia, com consequente aumento de peso. [83]
A vagotomia ou lesões que destruam as conexões entre o tronco cerebral e o hipotálamo
reduzem a inibição do apetite induzida pela administração periférica de GLP-1, sugerindo que
o GLP-1 periférico poderá atuar no tronco cerebral e em aferências vagais que, através de
projeções neuronais, enviam informações para o hipotálamo.[36]
A janela terapêutica para infusões de GLP-1 é limitada, pois doses superiores a 5-6
picomol/quilograma provocam náuseas e vómitos, provavelmente devido aos efeitos deste
peptídeo no esvaziamento gástrico e à ativação de vias eméticas na AP. [68]
Hipotálamo (ARC) NTS
GLP-1
Via Humoral
Barreira Hematoencefálica
Hematoencefálica
Via Vagal
Aferente Vagal
Gânglio Inferior
Células
L- intestinais
29
3. Ressonância Magnética Funcional no Estudo dos Efeitos Centrais e Periféricos
do PYY e GLP-1
Apesar da evidência da ação do PYY e do GLP-1 na inibição do apetite ser
incontestável, as vias através das quais estes peptídeos influenciam a atividade cerebral não se
encontram ainda totalmente esclarecidas.
Uma das formas de melhor compreender estes efeitos é o recurso à imagiologia,
nomeadamente à ressonância magnética funcional (fRMN), considerada uma ferramenta segura
e não invasiva. Esta técnica, adaptada da ressonância magnética clássica, permite, observar a
estrutura e verificar a funcionalidade do que pretendemos analisar. Isto consegue-se através do
contraste dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD). O BOLD é obtido pela
diferença de propriedades magnéticas entre o sangue oxigenado e o sangue desoxigenado.
É sugerido que sinais orexigénicos, que abundam em jejum, aumentem a resposta
BOLD nas regiões cerebrais responsáveis pela recompensa, enquanto que sinais anorexigénicos
desativem essas mesmas regiões. Assim, um aumento de atividade neuronal provoca uma
resposta hemodinâmica local resultando num aumento do fluxo sanguíneo. Neste caso,
pretende-se detetar as áreas ativadas ou inibidas como consequência da administração de
peptídeos moduladores da ingestão alimentar. Geralmente, são utilizadas no estudo
determinadas regiões cerebrais de interesse (ROI´s). [84-86]
Em 2001, LaBar et al. [87], recorrendo ao estudo imagiológico após estímulos visuais
de alimentos, demonstraram que as vias correspondentes à recompensa eram mais intensamente
ativadas em jejum do que em indivíduos alimentados.
Killgore et al.[88], em 2003, convidaram indivíduos alimentados a visualizar imagens
de alimentos altamente calóricos, alimentos pouco calóricos e imagens sem alimentos.
Verificaram que a ativação cerebral era superior aquando da visualização de alimentos vs
imagens sem alimentos, e que esta ativação ocorria maioritariamente na amígdala, hipocampo
30
e córtex pré-frontal ventromedial. Outros trabalhos semelhantes analisaram ROI´s, incluindo a
amígdala, núcleo caudado, insula, núcleo accumbens, OFC e putamen, verificando-se também
maior sinalização destas zonas aquando da visualização de imagens relacionadas com alimentos
em comparação com a visualização de imagens que não continham alimentos. [42, 87-93]
Goldstone et al. [94], em 2009, sugeriram que estando perante indivíduos em jejum, há
maior ativação do estriado ventral, amígdala, insula e OFC em resposta à visualização de
alimentos altamente energéticos do que após visualização de alimentos de baixa densidade
energética.
A fRMN cerebral tem sido também utilizada para o estudo da influência da
administração de hormonas moduladoras do apetite: leptina [89, 95, 96], PYY [91], grelina [90]
e GLP-1 [97].
Akila De Silva et al. [42], procederam à co-administração de PYY 3-36 e GLP-1 a
indivíduos em jejum e concluíram, através de dados imagiológicos, que as alterações cerebrais
registadas eram semelhantes a alterações observadas após uma refeição. Para além disso, após
administração isolada ou conjunta de PYY 3-36 e GLP-1 verificou-se uma redução da ingestão
alimentar de 12,3%, 15,7% e 27,0%, respetivamente, numa refeição ad libitum. O mesmo
estudo revelou que uma administração isolada de PYY3-36 em jejum provoca uma reação
semelhante a uma refeição em todas as ROI´s analisadas (isto é, uma redução da sinalização
destas zonas), com maior ênfase na insula, núcleo accumbens e córtex orbitofrontal esquerdo.
Já uma administração isolada de GLP-1 conduziu à redução de sinalização de todas as ROI´s,
em particular na insula direita.
Dado o efeito semelhante destes peptídeos, é sugerido que possam atuar através de uma
via comum nos centros responsáveis pela recompensa alimentar, o que justifica o seu estudo
em conjunto.
31
Batterham et al. [91], em 2007, utilizaram fRMN para analisar a ação da administração
intravenosa de PYY 3-36, tendo observado uma atividade no hipotálamo e no OFC semelhante
à observada após uma refeição. Não foram realizados outros estudos utilizando PYY 3-36 e
fRMN.
32
4. Farmacologia Anti-Obesidade
O tratamento conservador da obesidade envolve alterações no estilo de vida
(alimentação, atividade física, terapia comportamental) e terapêutica farmacológica. Como os
resultados com este tipo de abordagem nem sempre são satisfatórios é utilizada a terapêutica
cirúrgica da obesidade (em indivíduos com índice de massa corporal igual ou superior a 40
quilogramas/metro2 ou igual ou superior a 35 quilogramas/metro2 quando associado a outras
comorbilidades).[98] Dado que uma intervenção cirúrgica nunca se encontra isenta de riscos e
que a cirurgia bariátrica está associada a complicações tardias como deficiências nutricionais,
osteoporose, fraturas ósseas e hipoglicemia hiperinsulinémica, o desenvolvimento de
terapêutica farmacológica eficaz torna-se importante. [99]
De acordo com a Food and Drug Administration (FDA), é considerada redução ponderal
associada a tratamento farmacológico a perda de pelo menos 5% do peso corporal num ano,
comparado com o grupo controlo (placebo). Essa diminuição do peso corporal deverá
relacionar-se com uma redução na massa gorda e deverá associar-se a uma melhoria noutros
parâmetros como a pressão arterial, os lípidos ou a glicemia. [100]
Durante os últimos anos, foram utilizados vários fármacos anti-obesidade, tendo muitos
deles sido abandonados devido aos marcados efeitos secundários. Estes atuam perifericamente
para redução da absorção de gorduras, centralmente para redução do apetite, ou ainda a nível
do gasto energético.[101]
Relacionados diretamente com as moléculas abordadas ao longo deste trabalho
encontramos os agonistas dos recetores do GLP-1 (Exenatide, Liraglutide, Exenatide de longa
duração, Lixisenatide, Albiglutide, Dulaglutide, Taspoglutide e Semaglutide) e os inibidores da
DPP-4 (Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina, Alogliptina).
33
Os agonistas dos recetores do GLP-1 são estruturalmente semelhantes ao GLP-1 mas
resistem à degradação pela DPP-4. [102] Estes aumentam a secreção de insulina, reduzem a
secreção de glucagon, atrasam o esvaziamento gástrico e aumentam a saciedade. [103]
Esta classe farmacológica injetável surgiu primariamente como terapêutica direcionada
para a diabetes mellitus tipo 2, tendo-lhe sido atribuídos, posteriormente, efeitos benéficos em
termos de tensão arterial, ficha lipídica e controlo do peso corporal. Apesar de se encontrarem
associados a efeitos gastrointestinais indesejados (náuseas, vómitos e diarreia), a perda de peso
induzida por estes fármacos é independente dos mesmos, sendo evidente uma ação na
diminuição da atividade do sistema límbico e alterações hipotalâmicas indutoras de saciedade
precoce.[102]
O Liraglutide encontra-se também aprovado pela FDA para o tratamento da obesidade,
em indivíduos com índice de massa corporal igual ou superior a 30 kg/m2 ou igual ou superior
a 27 kg/m2 na presença de pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso. [104]
Já os inibidores da DPP-4 prolongam a semi-vida do GLP-1, potenciando todas as suas
ações. [105] Apresentam a vantagem de administração oral. Estes associam-se a elevações mais
discretas no GLP-1, apresentando, por isso, efeito neutro no peso.[106, 107] Outra justificação
proposta para o efeito neutro dos inibidores da DPP-4 é o facto de estes induzirem uma redução
marcada nos níveis de PYY 3-36, dado que inibem a enzima que transforma PYY 1-36 em PYY
3-36.[108]
34
Considerações Finais
Ao longo dos últimos anos, é vasta a investigação relacionada com alvos terapêuticos
da obesidade, recaindo sobre mecanismos centrais e periféricos.
Os efeitos de administração periférica de GLP-1 e PYY têm consistentemente sido
associados a ações centrais no sentido da redução do apetite e, consequentemente, da ingestão
alimentar, conduzindo a perda ponderal e melhoria de todos os parâmetros metabólicos
relacionados com o excesso de tecido adiposo.
Após identificação dos alvos terapêuticos e dos mecanismos inerentes, os peptídeos
estudados poderão ser modulados e incorporados em intervenções farmacológicas eficazes no
tratamento da obesidade.
35
Agradecimentos
Pelo orientação e disponibilidade demonstradas, bem como otimismo e segurança
transmitidos, um agradecimento especial ao Professor Doutor Miguel Melo.
À Professora Doutora Leonor Gomes, agradeço a oportunidade e o privilégio de realizar
a tese numa área que tanto me agrada, a Endocrinologia.
Ao serviço de documentação da Biblioteca do Centro Hospitalar Universitário de
Coimbra, pelo apoio na pesquisa bibliográfica e cedência de alguns dos artigos.
36
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