efeito de flavonÓides no metabolismo do Ácido...

EFEITO DE FLAVONÓIDES NO METABOLISMODO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

EFFECT OF FLAVONOIDS ON THE ARACHIDONIC ACID METABOLISM

Rosimar R da Silva1; Tânia T de Oliveira2; Tanus J Nagem3 & Maria A Leão4

1 Doutoranda. 2 Docente. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade Federal de Viçosa. 3Docente. Departa-mento de Química da Universidade Federal de Ouro Preto. 4Bolsista. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da UFV.CORRESPONDÊNCIA: Prota. Dra. Tânia Toledo de Oliveira. Universidade Federal de Viçosa-MG. Departamento de Bioquímica e BiologiaMolecular. CEP 36571-000 Viçosa - MG. telefone 0318991429, [email protected]

SILVA RR; OLIVEIRA TT; NAGEM TJ & LEÃO MA. Efeito de flavonóides no metabolismo do ácido araquidônico,Medicina Ribeirão Preto, 35: 127-133, abr./jun. 2002.

RESUMO: Os produtos da ação das enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase sobre o ácidoaraquidônico são prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, também denominados eicosa-nóides. Tais compostos são agentes homeostáticos, envolvidos na manutenção da integridadedos sistemas inflamatório, cardiovascular e renal. Vários pesquisadores têm demonstrado queflavonóides apresentam inúmeras propriedades farmacológicas, entre elas atividadeantiinflamatória e hipocolesterolêmica, reduzindo, assim, o risco de doenças cardiovasculares eum dos principais mecanismos de ação propostos é a inibição das enzimas, envolvidas nometabolismo final do araquidonato. Este trabalho mostra uma revisão sobre o metabolismo doácido araquidõnico e os efeitos farmacológicos de flavonóides nessa rota metabólica.

UNITERMOS: Flavonóides. Inflamação. Ácido Araquidônico. Efeitos Cardiovasculares.

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Medicina, Ribeirão Preto,35: 127-133, abr./jun. 2002 REVISÃO

1. INTRODUÇÃO

A inflamação é um complexo de alteraçõesseqüenciais no tecido, e ocorre em resposta à lesão.

A inflamação costuma ter três fases: a infla-mação aguda, a resposta imune e a inflamação crôni-ca. A inflamação aguda refere-se à resposta inicial àlesão tecidual; é mediada pela liberação de substânci-as como histamina, serotonina, bradicinina, prostaglan-dinas e leucotrienos, e, em geral, precede o desenvol-vimento da resposta imune Essas substâncias, em es-pecial, a histamina, aumentam o fluxo sangüíneo lo-cal e também a permeabilidade dos capilares veno-sos, o que permite que grandes quantidades de líquidoe de proteína sejam transportadas da circulação paraos tecidos, resultando em edema localizado 2.

A resposta imune aparece, quando as célulasimunologicamente competentes são ativadas em res-posta a organismos estranhos ou substâncias antigê-nicas, liberadas durante a resposta inflamatória agudaou crônica. A inflamação crônica envolve a liberaçãode diversos mediadores que não são proeminentes naresposta imune. Entre eles, estão o interferon e inter-leucinas. Uma das condições mais importantes, asso-ciada a esses mediadores é a artrite reumatóide, emque a inflamação crônica resulta em dor e destruiçãodo osso e da cartilagem3.

Muitos dos efeitos antiinfiamatórios e cardio-vasculares, propostos por flavonóides e compostosfenólicos, interferem no metabolismo final do araqui-donato. Os produtos da ação das enzimas ciclooxige-nase e lipoxigenase são as prostaglandinas,

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RR Silva; TT Oliveira; TJ Nagem & MA Leão

tromboxanos e leucotrienos, também denominados ei-cosanóides. Esses Compostos são agentes homeostá-ticos, envolvidos na manutenção da integridade dossistemas inflamatório, cardiovascular e renal. Odesequilíbrio na homeostase de leucotrienos pode re-sultar em respostas inflamatórias com distúrbios res-piratórios, corno asma e rinite alérgica, artrite e de-sordens inflamatórias no intestino. Similarmente, umdesequilíbrio na síntese de prostaglandinas pode levara doenças cardiovasculares e renais, resultando ematerosclerose e derrames1,4.

O ácido araquidônico é um constituinte dofosfolipídeos de membrana e, por isso, a síntese doseicosanóides inicia-se com a liberação desse ácidograxo, através de hidrólise, catalisada por fosfolipasesespecíficas3. Todas as células são capazes de liberarácido araquidônico, mas os produtos enzimáticos, predo-minantes e assim formados, são altamente específicosno nível da celula5. Em resposta a um estímulo hormo-nal, ou a outros, urna fosfolipase específica, presentena maioria dos tipos celulares de mamíferos, hidrolisaos fosfolipídeos de membrana, liberando o ácido ara-quidônico6. A etapa inicial de síntese dos eicosanóidesenvolve a cisão do ácido araquidônico dos fosfolipídeosdas membranas celulares 7. A fosfolipase A2 e afosfolipase C, e, possivelmente, a diacilglicerolipaseestão envolvidas na liberação de ácido araquidônico.As fosfolipases são de relevância particular para aformação de eicosanóides, porque os ácidos graxosprecisam estar na forma livre para serem utilizadoscomo substratos da ciclooxigenase e lipoxigenase6.

Um grupo de enzimas, presentes no retículoendoplasmático liso, converte o ácido araquidônico emprostaglandinas, em um processo que se inicia com aformação de um endoperóxido, o PGH2, precursorimediato de muitas outras prostaglandinas etromboxanos 6.

A enzima da sintase de tromboxano, presentenas plaquetas sangüíneas, converte PGH2, emtromboxano A2 e dela outros tromboxanos são deri-vados. Os tromboxanos induzem à constrição dos va-sos sangüíneos e à agregação das plaquetas, os pri-meiros passos na coagulação do sangue6. A prostaci-clina (PGI2), produto predominante do ácidoaraquidônico através da ação da ciclooxigenase, é for-mada pelo endotélio vascular e também pelo suben-dotélio. E substância que inibe a agregação das pla-quetas por todos os agonistas reconhecidos e tambémdesagrega as plaquetas previamente agregadas. APGI2 inibe a aderência das plaquetas e dos neutrófi-

los a superfícies estranhas e ao endotêlio lesado, edilata tanto a musculatura lisa, brônquica quanto avascular5.

O ácido araquidônico também está amplamen-te sujeito a reações de lipoxigenação, o que leva àformação de compostos denominados leucotrienos. Oprimeiro passo na formação dos leucotrienos é aclivagem do ácido araquidônico dos fosfolipídeos demembrana8. A síntese dos leucotrienos começa coma ação de várias lipoxigenases, que catalisam a incor-poração de oxigênio molecular no ácido araquidônico.Ëssas enzimas são encontradas nos leucócitos, cora-ção, cérebro, pulmão e baço.

O primeiro leucotrieno a ser formado é o A4que, por sua vez, é metabolizado ou a leucotrieno B4(LT B4) ou leucotrieno C4.(LTC4). O LTC4 produzgrande bronconstrição pulmonar, um efeito parcialmen-te bloqueado por inibidores da ciclooxigenase9. Issosignifica a possibilidade de o LCT mediar esse efeitopor meio da liberação de uma prostaglandinabroncoconstritora, como TxA2. (tromboxano A2). OLTB (leucotrieno B4) estimula a adesão, a migração,a liberação enzimática e a produção de superóxidopelos leucócitos polimorfonucleares. Essas proprieda-des biológicas sugerem fortemente um papel para osprodutos da hipoxigenase tanto na inflamação quantona broncoconstrição induzida por antígeno5.

2. EFEITO DE FLAVONÓIDES SOBRE OMETABOLISMO DO ÁCIDOARAQUIDÔNICO

Os flavonóides são compostos, contendo uni-dades C6C3C6, e fazem parte do metabolismo secun-dário de plantas. São encontrados em leguminosas,frutas, flores, folhas. Por técnicas fitoquímicas, utili-zando HPLC como equipamento, podem ser obtidos eseparados em suas diferentes fórmulas 1.

Vários efeitos biológicos têm sido atribuidos aosflavonóides, visto que são capazes, por exemplo, deinibir a peroxidação de lipídeos e a agregação de pla-quetas, e de ativar sistemas de enzimas, incluindociclooxigenases e hipoxigenases. Esses efeitos sãodevidos a sua capacidade de remover radicais livres ede quelar cátions divaIentes10.

Pesquisas realizadas por Lale & Herbert, 199611

demonstraram que os flavonóides daidzeína, daidzína,pseudobaptigenina, karangina, himokiflavona e silibinaapresentaram habilidade em inibir a atividadeprocoagulante de monócitos humanos. A produção

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Efeito de flavonóides no metabolismo do ácido araquidônico

deles é estimulada por endotoxina e interleucina e épossível realizar tais estudos in vitro. O fator tissularde coagulação sangüínea é urna glicoproteína, que ini-cia a coagulação sangüínea por formar um complexocom os fatores VII e VIIa. Em condições normais, ascélulas endoteliais e monócitos não expressam ativi-dade do fator tissular, embora este expresse a ativida-de da trombomodulina, que acelera a ativação detrombina catalisada pela proteína C, contribuindo, as-sim, para as propriedades anticoagulantes do endoté-lio. Em algumas situações patológicas, quando o en-dotélio ou os monócitos são expostos a mediadoresinflamatórios, eles podem adquirir propriedades pró-coagulantes. Quando as células são estimuladas porcompostos inflamatórios, como endotoxina ou inter-leucina, podem alterar as propriedades antitrombóti-cas do endotélio, por reduzir a expressão do fatortissular e reduzir a regulação da trombomodulina, pro-movendo a coagulação sangüínea e trombose. Flavo-nóides afetam urna grande variedade de enzimas, pos-suem atividade antioxidante, quelam alguns cátionsmetálicos, afetam a fosforilação dc proteínas celula-res, apresentam efeito inibitório na agregação plaque-tária e nas funções dos leucócitos e possuem efeitoprotetor sobre as células endoteliais, o que sugere quesão substâncias de grande interesse no desenvolvi-mento de inibidores, nas interações entre o sangue eas paredes dos vasos, que estão intimamente relacio-nadas com o processo de trombose2.

Além disso, investigações bioquímicas dos me-canismos da ação dos flavonóides têm mostrado queesses compostos inibem uma ampla variedade de sis-temas enzirnáticos O ácido araquidônico é um impor-tante ácido graxo que serve como precursor de pros-taglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos,os quais são potentes mediadores intracelulares, quecontrolam uma variedade de processos complexos noorganismo. No passo intermediário da formação des-ses compostos, prostagiandina endoperóxidos (PGH2e PGG são formados pela ação da enzima prostaglan-dina endoperóxido sintetase, uma enzima com ativida-de de ciclooxigenase (produzindo PGG2 a partir deácido araquidônico) e peroxidase (produzindo PGH2 apartir de PGG2). Durante a atividade de peroxidase,radicais livres e orgânicos são produzidos, os quaisdão origem à formação de intermediários reativos deoxigênio e peroxidação lipídica patológica13.

A propriedade apresentada pelos flavonóidesem inibir tanto a via da ciclooxigenase quanto da5-lipoxigenase no metabolismo do araquidonato pode

contribuir para propriedades antiinflamatórias. Alémdisso, estudos têm mostrado que flavonóides aumen-tam a permeabilidade capilar e exercem um efeito ini-bitório na exsudação de proteínas e migração dcleucócitos. Flavonóides são conhecidos por mostrarpropriedades antioxidantes, incluindo eliminação deradicais livres e prevenindo peroxidação de lipídeos14.

Sabe-se que a peroxidação lipídica está intima-mente relacionada com processos inflamatórios. Aatividade antioxidante das antocianinas cianidina 3-O-β-n-glicosil-cianidina e cianidina foi testada por Tsudaet al., 1994 que usaram auto-oxidação do ácidolinoléico, lipossomos, membranas de eritrócitos de co-elho e sistemas microssomais de fígado de rato. Asduas substâncias apresentaram atividade antioxidanteem todos os sistemas. Os dados sugerem que essescompostos podem exercer importante papel na pero-xidação de membranas celulares, induzidas por radi-cais de oxigênio, ativos em sistemas vivos.

Motilva et al., 1994 estudaram o efeito protetordo flavonóide naringenina sobre lesões de mucosagástrica, produzidas por etanol, e o envolvimento deprostaglandinas endógenas com tais lesões. As pros-taglandinas parecem preservar a integridade micro-vascular e reduzir a subjacente congestão dos vasossangüíneos. Entretanto, nem todos os eicosanóidesexercem efeito protetor sobre a mucosa gástrica. Osleucotrienos, potentes vasoconstritores, são geradospela mucosa gástrica, e têm sido ali identificados, par-ticularmente, após o aparecimento de lesões causa-das por etanol. Os leucotrienos exercem vários efei-tos biológicos, como efeito vasoconstritor, que podecontribuir para o seu papel como mediador de lesõese isquemia dos tecidos17. Pesquisas recentes têm mos-trado que inibição da síntese de leucotrienos foi acom-panhada por diminuição de lesões da mucosa gástricaem diferentes modelos experimentais, incluindo úlce-ras gástricas, induzidas por etanol. Flavonóides podeminterferir com a produção de metabólitos do ácidoaraquidônico, por meio da inibição da enzima lipoxige-nase, e reduzir a concentração de leucotrienos emdifèrentes sistemas biológicos. O efeito de proteçãoda mucosa gástrica, exercida pela naringenina, podeser devido à regulação da liberação de substânciasvasoativas como os leucotrienos. Além disso, radicaislivres podem estar envolvidos na patogênese de le-sões agudas da mucosa gástrica. Vários estudos têmmostrado que naringenina atua como antioxidante, ini-bindo peroxidação lipídica. Os flavonóides extraídosde frutos cítricos (nobiletina) apresentaram efeito de

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supressão, na produção, e na expressão do gene res-ponsável pela síntese de metaloproteinase 9/gelatinaseem fibroblastos de coelhos18.

Os ácidos graxos poliinsaturados, presentes nasmembranas das células, podem ser oxidados por pe-roxidação enzimática ou auto-oxidativa, mediante re-ações que envolvam radicais livres. Um excesso deradicais livres pode levar ã reação em cadeiaincontrolada e á peroxidação lipídica, resultando empatologias que incluem aterosclerose e câncer. A pe-roxidação lipídica ocorre em três estágios: iniciação,propagação e terminação. No estágio de iniciação dapero xidação lipídica, ocorre interação do ácido graxoinsaturado com o oxigênio, formando um radicallipídico. No estágio de propagação, o radical lipídicoreage com oxigênio molecular, formando radicalperoxila, que pode atacar outra molécula de lipídeo,formando mais radicais livres. No estágio de termina-ção, os radicais livres reagem com antioxidantes, for-mando produtos inertes. A peroxidação lipídica podeser suspensa por inativação enzimática dos radicaislivres pelos antioxidantes que inibem o estágio de ini-ciação e, ou, aceleram o estágio de terminação12.

Pesquisas têm demonstrado que os flavonóidesinibem a peroxidação lipídica, in vitro, no estágio deiniciação, por atuar como antioxidante, eliminando ánionsuperóxido e radicais hidroxilas. Tem sido proposto queflavonóides interrompem a reação em cadeia dos ra-dicais livres, doando átomos de hidrogênio ao radicalperoxila, formando um radical de flavonóide. O radi-cal flavonóide, então, reage com o radical livre, termi-nando, assim, a propagação da reação em cadeia12.

Estudo realizado para avaliar o efeito de quer-cetina, rutina e cianidol sobre a peroxidação lipídicanão enzimática demonstrou unia correlação positivaentre a atividade antitrombocítica dos flavonóides e asua propriedade antioxidante. Os resultados mostraram,também, que esses compostos inibem a atividade dalipoxigenase, ciclooxigenase e da fosfolipase A2.

19, 20.Galvez et al, 199513 avaliaram a atividade

antiperoxidativa de vários flavonóides sobre a peroxi-dação de membrana de células de figado de ratoinduzidas pelo sistema não enzimático (sistema ácidoascórbico-Fe2+) e pelo sistema enzimático (ácido ara-quidônico). Todos os flavonóides testados foram ca-pazes de inibir a peroxidação lipídica, induzida pelosdois sistemas. Com relação à peroxidação lipídica,induzida pelo sistema ácido ascórbico-Fe2+, osflavonóides que apresentaram melhores resultados nainibição da peroxidação lipídica, em ordem decrescente,

foram: epicatequina e luteolina. quercetina e catequína,delfinidina, kaempferol, apigenina e naringenina. En-tretanto, quando a peroxidação lipídica foi induzida porácido araquidônico, os flavonóides que apresentarammelhores resultados, em ordem decrescente, foram:delfinidina, epicatequina, catequina, kaempferol, quer-cetina, luteonina, naringenina e apigenina.

O efeito antiinflamatório de flavonóides, inclu-indo aqueles encontrados no chá, é explicado, em par-te, pelo seu efeito inibitório sobre o metabolismo doácido araquidônico. Os constituintes do chá, respon-sáveis pelas propriedades antiinflamatórias e fortale-cimento de capilares, incluem as catequinas e a rutina.Estudos mostraram que os flavonóides quercetina ecatequina inibiram três aspectos da função de neutró-filos humanos in vitro, que são considerados por con-tribuir para o processo inflamatório: a liberação deenzimas lisossomais, a resposta à quimioluminescênciae a produção de radicais livres21,22.

A atividade plaquetária está aumentada em pa-cientes com fatores de riscos coronarianos, como ele-vado nível de colesterol LDL (lipoproteína de baixadensidade), hipertensão, diabetes, consumo de cigar-ro. Os flavonóides quercetina e miricetina apresenta-ram forte efeito inibidor da agregação de plaquetashumanas, induzidas por ácido araquidônico e ADP (ade-nosina di-fosfato), mas não foram efetivos, quando aagregação plaquetária foi induzida por colágeno. Emum modelo de agregação in vitro, quercetina e rutinaforam capazes de dispersar trombos plaquetários pré-formados, que foram aderidos ao endotélio de aortade coelho17.

O efeito antioxidante dos flavonóides pareceestar relacionado com sua ação antitrombótica. A açãoantitrombótica e vasoprotetora de quercetina, rutina eoutros flavonóides tem sido atribuída à sua habilidadede ligar-se á membrana de plaquetas e eliminar radi-cais livres. Por sua ação antioxidante, os flavonóidesrestabelecem a biossíntese e ação de prostaciclina en-dotelial e fator de relaxamento derivado do endoté-lio, os quais são inibidos pelos radicais livres11.

Um dos mais potentes mecanismos, pelo qualos flavonóides inibem a agregação plaquetária, é me-diar o aumento dos níveis de AMPc (adenosina demonofostato cíclico) plaquetário através da estimula-ção da atividade da enzima adenilatociclase ou porinibição da fosfodiesterase do AMPc12.

Estudos têm mostrado que algumas flavonasatuam como um agente antiagregante, inibindo a ati-vidade da enzima ciclooxigenase de plaquetas huma-

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nas. Landolfi et aI., 198414 o efeito de vários flavonói-des sobre agregação plaquetária bem como sobre ade-nosina 3’, 5’-monofosfato cíclico e metabolismo doácido araquidônico. As flavonas crisina, apigenina efioretina inibiram a agregação plaquetária por inibir avia da ciclooxigenase. A inibição da ciclooxigenasepode ser devida a um aumento do AMPc. Em adição,crisina e apigenina reduziram o AMPc plaquetário emresposta a PGI2, efeito, provavelmente, mediado pelainibição da adenilatociclase. Entretanto, os flavonói-des miricetina e quercetina aumentaram o AMPc pla-quetário, aumento induzido por PGI2 (prostaglandina).A potencialização do efeito da PGI2 sobre os níveisde AMPc pela quercetina pode ser devida à inibiçãoda fosfodiesterase. O efeito oposto, exercido por di-ferentes flavonóides sobre a resposta do AMPc,induzida por PGI2 pode ser devido à inibição prefe-rencial da fosfodiesterase ou adenilato ciclase. E pos-sível sugerir que a inibição da ciclooxigenase desem-penha um papel importante sobre o efeito da inibiçãoda agregação plaquetária exercido pelos flavonóidesapigenina, crisina e floretina, inibição devida a um au-mento do AMPc.

Outra ação dos flavonóides está relacionadacom a liberação de ácido araquidônico dos fosfolipí-deos, presentes nas membranas celulares, por açãoda fosfolipase A2. Alguns trabalhos têm mostrado quequercetina inibe a fosfolipase A2 de leucócitos, emcoelhos e humanos14. Os flavonóides inibem, também,a síntese de eicosanóides por meio da inibição da ati-vidade das enzimas lipoxigenase e cicloxigenase e tam-bém pela inibição da peroxidação não enzimática deácidos graxos, poliinsaturados, que também atuam naativação dessas oxigenases9.

As antocianinas, um dos tipos de flavonóides,também possuem eficácia antiinfiamatória e o seuconsumo tem demonstrado ação farmacológica emartrites e gotas. Essas antocianinas foram testadas esuas agliconas, cianidinas foram testadas por sua ha-bilidade em inibir a enzima prostaglandina endoperócidode hidrogênio sintase 1 e 2 23.

Pesquisas têm demonstrados que flavonóidesligados a grupos da prenila também apresentam efeitoinibidor sobre as enzimas ciclooxigenase e lipoxigena-se, demonstrando, assim, seu mecanismo de ação comoantiintiflamatório24.

Efeitos de chocolate preto têm sido pesquisadostambém, e aos flavonóides presentes nele, tem sidoatribuída a prevenção da susceptibilidade do LDL(lipoproteína de baixa densidade) que, quando oxidada,

danifica o endotélio. São atribuídos, também, os efei-tos dos flavonóides como inibidores das enzimas queatuam na síntese de prostaglandinas em humanos25.

Há estudos envolvendo três flavonóides 5,7,3’,4’-tetrahidroxi-3-metoxi flavona, luteolina e querceti-na sobre os efeitos de prevenção de geração desuperóxidos e geração de proteínas fosforiladas emneutrófilos humanos26.

Já as pesquisas com vinho demonstraram queas concentrações de HDL são elevadas e, também,que o vinho preserva a oxidação dos ácidos graxosinsaturados, em rins e eritrócitos de ratos. Essas ativi-dades biológicas têm sido atribuidas a diferentes flavonóides presentes no vinho. Tal atividade biológica éinteressante, uma vez que o HDL (lipoproteína de altadensidade) é responsável pelo transporte de coleste-rol dos tecidos periféricos para o fígado, onde émetabolizado. A proteção da oxidação dos ácidosgraxos insaturados torna-se importante uma vez que,ao formar radicais livres, o LDL também poderá seroxidado, causando lesões no endotélio, o que aceleraum processo inflamatório.

A inibição da enzima oxidonítricossintase e daexpressão do gene 2, responsável pela síntese dahipoxigenase, foi o mecanismo de ação pesquisado porChen et al, 200128 qual testou os flavonóides rutina,quercetina, e pentaacetato de quercetina.

Também os efeitos de flavonóides e lignanas,presentes em Saiboku-to, uma planta da medicina chi-nesa, demonstraram ação sobre inibição da asma eliberação de leucotrienos.17

O flavonóide quercetina tem efeito sobre oendotélio, liberação de prostaciclinas e ativadoresdo plasminogênio em culturas de células endoteliaishumanas29.

O flavonóide gnafahina (flavonol produzido pelaplanta (Helichrysum picardii) tem efeito inibidor so-bre a geração de eicosanóides de leucócitos30.

Plantas como Tanacetuin parthenium e t.vulgare possuem flavonóides com ação anti-inflama-tória31.

Também a planta Scutellaria radix possui oflavonóide wogonina, que atua na supressão da cicloo-xigenase 2 e na indução da síntese da oxidonitri-cossintase em culturas de células32.

Flavonóides, como a apigenina e a quercetina,exibem atividade antiinflamatória e apresentam inibi-ção no crescimento de fibroblastos em concentraçõesvariando de 0,01 a 100mg/rnL. Durante os processosinflamatórios, os fibroblastos têm um papel importan-

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te na granulação e formação do tecido e interagemcom o sistema imune. A inibição de crescimento defibroblastos por flavonóides, como, por exemplo, aapigenina, pode ser benéfico para o tratamento de in-júrias.33

3. CONCLUSÃO

O desequilíbrio na síntese de leucotrienos e deprostaglandinas pode resultarem respostas inflamató-rias com distúrbios respiratórios, doenças cardiovas-culares e renais, respectivamente. Com isso, torna-sede grande importância o estudo do efeito farmacológi-co de compostos naturais, como flavonóides, com oobjetivo de desenvolver novos fármacos para o trata-mento daquelas patologias, uma vez que várias pes-quisas têm demonstrado que tais compostos apresen-tam atividade antiinflamatória através da inibição das

enzimas envolvidas na síntese de prostaglandinas eleucotrienos, potentes mediadores da resposta infla-matória.

Os flavonóides podem ter efeitos biológicos emdiferentes vias, em vários componentes de sangue,como as plaquetas, monócitos, LDL (lipoproteínas debaixa densidade) e tecido muscular liso. As plaquetastêm papel chave na aterogênese e são mediadorespró-inflamatórios como os tromboxanos A2 PAF eserotonina, que são produzidos por eles 1.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à FAPEMIG ( Funda-ção de Amparo a Pesquisa de Minas Gerais) e aoCNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Ci-entífico) por apoio financeiro e bolsa de produtividadede T.J.Nagem)

SILVA RR; OLIVEIRA TT; NAGEM TJ & LEÃO MA. Effect of flavonoids on the arachidonic acid metabolism.Medicina, Ribeirão Preto, 35: 127-133, apr./june, 2002.

Abstract: The products of the ciclooxigenase and lipoxigenase action’s on the arachidonicacid are: prostaglandins, tromboxans and leucotriens, which are denominated eicosanoids. Thesecompounds are homeostatic agents. They are involved in the integrity of the inflammatory, cardio-vascular and renal systems. It has been demonstrated that flavonoids shows several pharmaco-logical activities among them antiinflamatory and hipocholesterolemic properties. They reducethe risk of cardiovascular diseases and one of its principal action mechanism involve the inhibi-tion of the enzymes which are involved in the final metabolism of the arachidonate.

UNITERMS: Flavonoids. lnflammation. Arachidonic Acid. Cardiovascular Effects.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 - HARBORNE JB & WILLIAMS CA. Advances in flavonoid research since 1992. Phytochemistry 55: 481-504, 2000.

2 - KATZUNG BG Farmacologia: básica e clinica. 6 ed., GuanabaraKoogan, Rio de Janeiro, 1998. 854p

3 - GUYTON AC & HALL JE. Tratado de fisiologia médica. 9a ed.,Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1997. 1014 p.

4 - FORMICA JV & REGELSON W. Review of the biology of quer-cetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol 33: 1061-1080, 1995.

5 - MARZZOCO A & TORRES BB. Bioquimica básica 2a ed.Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1999. 360 p.

6- WYNGAARDEN JB; SMITH LHJR & BENETT JC. Cecil -Tratadode medicina interna 19 ed. Guanabara Koogan, Rio deJaneiro, 1993 Vol. 2, 1338p.

7 - LEHNINGER AL, NELSON DL & COX MM. Princípios debioquímica. 2 ed , Sarvier, São Paulo, 1995. 839 p.

8- PETERSDORF RG; ADAMS RD; BRAUNWALD E ISSELBACHERKJ; MARTINS JB & WILSON JD. Harrison Medicina interna.Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1984. VoI.1,l407p.

9 - KINSELLA JE A. a - Linolenic acid: functions and effects onlinolenic acid metabolism and eicosanoid-mediated reactions.Adv Food Nutr Res 35: 89-101, 1991.

10- BRODY T. Nutritrional biochemistry. Academic Press, SanDiego, 1994. 658p.

133


11 - LALE A & HERBERT JM. Ability of different flavonoids toinhibit the procoagulant activity of adherent human monocytes. J Nat Prod 59: 273-276, 1996.

12- COOK NO & SAMMAN S. Flavonoids — chemistry, metabo-lism, cardioprotective effects, and dietary sources — review. J Nutr Biochem 7: 66-76, 1996.

13- GALVEZ J; DE LA CRUZ JP; ZARZUELO A. & DE LA CUESTAFS. Flavonoid inhibition of enzymic and nonenzymic Iipidperoxidation in rat liver differs from its influence on the glu-tathione-related enzymes. Pharmacology 51: 127-133, 1995

14 - LANDOLFI R; MOWER RL & STEINER M. Modification of plate-let function and arachidonic acid metabolism bybioflavonoids. Biochem Pharmacol 33: 1525-1530, 1984.

15- TSUDAT; WATANABE M; OHSHIMAK; NORINOBU S, CHOL SW; KAWAKISHI S. & OSAWA T. Antioxidative activity of theanthocyanin pigments cyanidin 3-O-b-D-glucoside and cya-nidin. J Agricult Food Chem 42: 2407-2410, 1994.

16 - MOTILVA V; DE LA LASTRA CA. & MARTIN MJ. Ulcer-pro-tecting effects of naringenin on gastric lesions induced byethanol in rat: role of endogenous prostaglandins. J PharmPharmacol 46: 91-94, 1994.

17- HOMMAM; MINAMI M; TANIGUCHI O; OKAK; MORITAS. NI &TSUMA T. Inhibitory effects of lignans and flavonoids insaibokuto, a herbal medicine for bronchial asthma, on therelease of Ieukotrienes from human polymorphonuclear leu-kocytes. Planta Med 66: 88-91, 2000.

18 - ISIHIWAJ; SATO T; MINAKI Y;SASCHIDA Y;YANO M & ITO A.A citrus flavonoid , nobiletin, suppresses production andgene expression of matrix metalloproteinase 9/gelatinase Bin rabbit synovial fibroblasts. J Rheumatol 27: 20-25, 2000.

19- PELZER L E, GUARDIA T, JUAREZ O A, & GUERREIRO E.Acute and chronic anti-inflammatory effects of plantfIavonoids. IL Farmaco 53: 421-424, 1998.

20- GRYGLEWSKI J R, KORBUT R, ROBAK J. & SWIES J. Onmechanism of antithrombotic action of flavonoids. BiochemPharmacol 36:317-322, 1987.

21 - TIJBURG LBM; MATTERN T; FOLTS JD; WEISGERBER UM. &KATAN MB. Tea flavonoids and cardiovascular diseases: areview. Crit Rev Food Sci Nutr 37: 771-785, 1997.

22- O’REILLY JD; MALLET AJ; MCANLIS GT; YOUNG IS;HALLIWELL B; SANDERS TA. & WISEMAN H. Consumptionof flavonoids in onions and black tea lack of effect onfIavonoids from Stachys chrysantha and Stachys candida.Biol Pharm Buli 23: 47-53, 2000.

23-WANG H; NAIR MG; STRASBURG GM; CHANG YC; BOORENAM; GRAY JL & DEWIT DL. Antioxidant and anti-inflamatoryactivities of anthocyanins and their aglycone, cyaniding fromart cherries. J Nat Prod 62: 294-296, 1999.

24- CHI YS JONG HG: SON K H; CHANG HW KONG SS. & KIM HP.Effects of n occurring prenylated flavonoids on enzymesmetabolizing arachidonic acid:cyclooxigenases andlipoxygenases. Biochem Pharmacol 69: 1185-1191, 2001.

25- WAN YS, VINSON JÁ; ETHEERTON TD; PROCH J; LAZARUSSA. & KRISETHERTHON PM. Effects of cocoa powder anddark chocolate on LDL oxidative suxeptibility and prostaglandin concentrations in humans. Am J Clin Nutr 74: 596-602, 2001.

26 - LU HW, SUGAHARA K; SUGAHARA Y, MASHOKA N; ASAKAY; MAUABE M & KODAMA H. Effect of three fIavonoids5,7,3’, 4 ‘-tetrahidroxy-3-metoxy flavone luteolin, and quer-cetin on the stimulus-induced superoxide generation andtyrosyl phosphorylation of proteins in human neutrophil. ArchBiochem Biophys 393: 73-77, 2001.

27 - ARAYA J; RODRIGO R; ORELLANA M & RIVERA G. Red wineraises plasma HDL and preserves long-chain polyun satu-rated fatty acids in rat kidney and erytrocytes. Braz J Nutr80: 189-195, 2001.

28- CHEN YC; SHEN SC; LEE WR; HOU WC; YANG LL & LEE Ti.inhibition of nitric oxide synthase inhibitors and lipopolysaccharide induced inducible NOS and cyclooxygenase-2 geneexpressions by rutin, quercetin and quercetin pentaacetatein RAW 264.7 macrophages. J Ceil Biochem 82: 537-548,2001.

29 - ZHAO X; GU Z; ATELLE AS & YUAN CS. Effects of querce tinon the release of endothelin, prostacyclin and tissue plas-minogen activator from human endothelial cells in culture. JEthnopharmacol 30: 279-285, 1999.

30- PUERTAR; FORDER RA& HOULTJR. Inhibition ofleukocyteeicosanoid generation and radical scavenging activity bygnaphalin, a lipophilic flavonol isolated from Helichrysumpiocardii. Planta Med 65: 507-511, 1999.

31 - WILLIAMS CA; HARBORNE JB; GEIGER H & HOULTJR. Theflavonoids of Tanacetum parthenium and T vulgare and theiranti-inflamatory properties. Phytochemistry 51: 417- 423,1999.

32 - CHI Y 5; CHEON BS & KIM HP. Effect of wogonin, a plantflavone from Scutellaria radix, on the suppression ofcyclooxigenase-2 and the induction of inducilbie nitric oxidesynthase in lipopolysaccharide-treated RAW 2647 cells.Biochem Pharmacol 15: 1195-203, 2001.

33 - KOGANOV MM; DUEVA 0V & TSORIN BL. Activities of plantderived phenols in a fibroblast ceil culture model. J Nat Prod62: 481-483,1999

Recebido para publicação em 07/08/2001

Aprovado para publicação em 28/06/2002

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