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Campana et al. Duplo-bloqueio do Sistema Renina-angiotensina

Ponto de Vista

Rev Bras Cardiol. 2013;26(6):422-25novembro/dezembro

Ponto de Vista

Disciplina de Cardiologia - Faculdade de Ciências Médicas - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) – Rio de Janeiro, RJ - BrasilCorrespondência: Andréa Araujo BrandãoE-mail: andreaabrandao@terra.com.brRua General Tasso Fragoso, 24 ap. 503 - Lagoa - 22470-170 - Rio de Janeiro, RJ - BrasilRecebido em: 11/09/2013 | Aceito em: 08/10/2013

Duplo-Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: Ainda Há Espaço?

Dual Blockade of the Renin Angiotensin Aldosterone System: Is There Still Room?

Erika Maria Gonçalves Campana, Rafael Almeida Faria, Andréa Araujo Brandão

Resumo

Os autores avaliam o uso do duplo-bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) na hipertensão, na nefropatia, na insuficiência cardíaca e na doença isquêmica do coração. Com base nos resultados dos ensaios clínicos, as diretrizes médicas não recomendam o uso dessa estratégia na prática cardiológica geral, mas apenas em situações especiais como hipertensão arterial resistente, nefropatia com proteinúria significativa e casos selecionados de insuficiência cardíaca. À luz dos conhecimentos atuais, combinações racionais de cada um dos fármacos bloqueadores do SRAA disponíveis com outras classes de anti-hipertensivos são mais recomendadas.

Palavras-chave: Sistema renina-angiotensina; Nefropatias; Cardiopatias

Abstract

The authors evaluate the use of the dual blockade of the renin angiotensin aldosterone system (RAAS) in hypertension, nephropathy, heart failure and ischemic heart disease. Based on the results of clinical trials, medical guidelines do not recommend the use of this strategy in general cardiology practice, but only in special situations such as resistant hypertension, nephropathy with significant proteinuria and selected cases of heart failure. Currently, rational combinations of each of the available RAAS blockers with other classes of antihypertensive drugs are more recommended.

Keywords: Renin-angiotensin system; Kidney diseases; Heart diseases

Introdução

A presença da hipertensão arterial (HA) contribui grandemente para o desenvolvimento e evolução da doença cardiovascular (DCV) e da doença renal. O continuum cardiovascular caracteriza diferentes momentos da evolução das DCV e renal, iniciando-se com os fatores de risco, incluindo a HA, até as fases mais avançadas quando doenças cardíaca, cerebral ou renal estão estabelecidas1-4.

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) atua em todas as etapas do continuum cardiovascular. A excessiva ativação do SRAA associa-se à presença

de hipertrofia e fibrose miocárdicas e das artérias periféricas, que contribuem para o desenvolvimento de HA e para a progressiva lesão de órgãos-alvo (LOA) da HA2,3.

O sucesso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e dos bloqueadores do receptor AT1 (BRA) no manejo clínico do continuum cardiorrenal deve-se à sua capacidade de prevenir e regredir as LOA, particularmente albuminúria e hipertrofia ventricular esquerda2,3.

Diferentes fármacos podem atuar inibindo o SRAA: IECA, BRA, inibidores diretos da renina (IDR) e

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antagonistas da aldosterona. O duplo-bloqueio (DB) do SRAA promoveria potencialmente uma supressão mais intensa do SRAA, melhor controle da pressão arterial (PA) e maior proteção cardiovascular1-3. A Figura 1 ilustra as diferentes possibilidades de DB do SRAA1-3.

Resultados clínicos do duplo-bloqueio do SRAA

O estudo ONTARGET2 foi desenhado para testar a hipótese de que o DB do SRAA seria capaz de reduzir morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes de alto risco. Foram randomizados mais de 25 mil pacientes para: IECA – ramipril (n=8 576), BRA – telmisartan (n=8 542) e DB do SRAA – ramipril + telmisartan (n=8 502), em acompanhamento de 56 meses. O DB do SRAA não acrescentou benefícios clínicos, comparado com cada um dos fármacos em monoterapia, além de aumentar a incidência de eventos adversos2. Dessa forma, a estratégia não foi considerada alternativa útil para essa população.

O estudo ALTITUDE3 foi desenvolvido para determinar se o uso do IDR alisquireno reduziria os eventos CV e renais em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e doença renal crônica, DCV ou ambas. O estudo randomizou 8 561 pacientes para fazer uso do alisquireno ou placebo, associado à terapia com IECA ou BRA (DB do SRAA). Porém, um aumento de eventos adversos e a ausência de benefícios com o uso do DB do SRAA justificaram a interrupção antecipada do estudo. Os eventos adversos mais frequentes foram: hipercalemia, hipotensão e complicações renais, em um período de seguimento de 32,9 meses. A conclusão

desse estudo demonstrou que o acréscimo do alisquireno ao IECA ou BRA em pacientes com DM2, com alto risco cardiovascular e/ou doença renal não mostrou resultados favoráveis e, ao contrário, poderia ser prejudicial3.

Em portadores de HA resistente, o DB do SRAA, com a adição de espironolactona como quarto fármaco pode ser capaz de colocar o paciente na meta pressórica desejada4. Calhoun et al.4 demonstraram que o uso dessa estratégia foi capaz de reduzir a PA sistólica (PAS) em 25 mmHg e a diastólica (PAD) em 12 mmHg, sem aumentar significativamente o risco de hipercalemia4. O posicionamento da Sociedade Brasileira de Cardiologia1 sobre HA resistente também recomenda a espironolactona como a quarta droga de escolha no tratamento desses pacientes sendo, portanto, o DB do SRAA uma alternativa aceitável nessa condição1.

Existem evidências de que o DB do SRAA possa ser mais eficaz do que qualquer uma das drogas separadamente em reduzir a proteinúria e com isso retardar a progressão da lesão renal na nefropatia diabética e não diabética. Na meta-análise de Kunz et al.5, o DB do SRAA reduziu a proteinúria em 18 % e 25 % em comparação com a monoterapia com IECA e BRA, respectivamente, em estudos com duração de cinco a 12 meses. Por outro lado, os resultados do ONTARGET2 demonstraram que o DB do SRAA não reduziu a ocorrência dos desfechos renais maiores. O resumo dessas evidências sugere que a estratégia de DB do SRAA pode ser favorável na nefropatia proteinúrica com vistas à proteção renal; entretanto mais estudos são necessários.

Outra situação clínica na qual o DB do SRAA poderá ser interessante são pacientes portadores de insuficiência cardíaca (IC) que permanecem sintomáticos mesmo com doses otimizadas de IECA e betabloqueadores1,4. No estudo CHARM-added6, a combinação de BRA e IECA resultou em importante redução de eventos cardiovasculares sem aumento dos efeitos colaterais, observados no Val-HeFT7. Existem igualmente evidências favoráveis à combinação de espironolactona com IECA ou BRA na redução de mortalidade cardiovascular em pacientes com IC8. Em resumo, o DB do SRAA não é uma estratégia de primeira linha na IC, devendo ser reservada à situação em que a terapêutica inicial é falha em manter o paciente estável clinicamente6,8.

As evidências que atualmente suportam ou não o uso do DB do SRAA em diferentes situações clínicas estão apresentados no Quadro 19.

Figura 1Possíveis combinações entre inibidores do SRAA As linhas contínuas indicam combinações já testadas e a linha tracejada indica uma combinação não testada1-3.ARA=antagonista do receptor da aldosterona; BRA=bloqueador do receptor da angiotensina, IDR=inibidor direto da renina; IECA=inibidor da enzima conversora da angiotensina

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Perspectivas Futuras

Uma nova molécula , o LCZ696 , es tá em desenvolvimento (Fase 3). Ela promove inibição do receptor de angiotensina II e da neprilisina (NEP) que resulta em aumento da concentração do peptídeo natriurético atrial. Esses mecanismos complementares produziram uma redução significativa da PA sem o aparecimento de efeitos colaterais nos estudos iniciais10.

Nesta mesma linha, o Daglutril (SLV306) em fase 2 de desenvolvimento, promove a dupla-inibição da ECA e da NEP e demonstrou efeito hipotensor exuberante, especialmente em portadores de HA resistente10. Ainda são necessários mais estudos para comprovar a eficácia e segurança do uso dessas novas moléculas na prática clínica10.

Conclusão

A ativação do SRAA faz parte da fisiopatologia das DCV; o bloqueio mais completo desse sistema com o uso simultâneo de dois fármacos parecia uma estratégia atraente para proteção cardiovascular. Entretanto as evidências acumuladas até o momento demonstram que o DB do SRAA tem indicações limitadas, devendo ser reservado a pacientes com HA resistente, naqueles com nefropatia com proteinúria significativa e em casos selecionados de IC refratária ao tratamento convencional, e mesmo nessas situações, seu uso deve ser feito com cautela.

Potencial Conflito de InteressesDeclaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Quadro 1Duplo-bloqueio do SRAA: sumário de recomendações9

Condição Clínica Recomendações e Alertas Nível de evidência

Hipertensão arterial Diretrizes não recomendam. Pequena redução adicional da PA, com mais EA (hipotensão, hipercalemia e aumento da creatinina). Outras combinações são mais sinérgicas

D

Hipertensão arterial resistente Diretrizes recomendam. Estratégia terapêutica alternativa a partir do quarto fármaco

B

Insuficiência cardíaca com FE preservada

Não está recomendado D

Insuficiência cardíaca com FE reduzida

Pode ser considerado para pacientes que persistam sintomáticos. Reduz hospitalização por IC e mortalidade cardiovascular

B

Cardiopatia isquêmica Não está recomendado, com ou sem FE preservada D

Nefropatia diabética com microalbuminúria

Evidência clínica limitada. Proteinúria pode ser reduzida

I

Nefropatia diabética com macroalbuminúria

Evidência clínica limitada. Estratégia pode ser considerada

I

Nefropatia diabética com proteinúria <500 mg/dl

Evidência clínica limitada. Proteinúria pode ser reduzida

I

Nefropatia diabética com proteinúria ≥500 mg/dl

Evidência clínica limitada. Estratégia deve ser considerada

C

Níveis de evidência:

A=boa evidência científica, suporta sua recomendação

B=evidências suportam redução de hospitalização e mortalidade cardiovascular

C=razoável evidência científica indica que os riscos e benefícios são muito próximos, decisão individualizada

D=sem evidências que suportem seu uso

I=não há evidência científica, é de qualidade ruim ou é conflitante. Não há como acessar risco/benefício;

PA=pressão arterial; EA=eventos adversos; IC=insuficiência cardíaca; FE=fração de ejeção

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Fontes de FinanciamentoO presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação AcadêmicaEste artigo é parte das atividades do programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Ponto de vistaAs opiniões apresentadas neste artigo são somente as dos autores. A Revista Brasileira de Cardiologia acolhe pontos de vista diferentes a fim de estimular discussões com o intuito de melhorar os diagnósticos e os tratamentos dos pacientes.

Referências

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