nefroproteção e o sistema renina-angiotensina- aldosterona prof. dr. rogerio andrade mulinari...

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Nefroproteção Nefroproteção e o e o Sistema Renina-Angiotensina- Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia- Universidade Federal do Paraná

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Page 1: Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

NefroproteçãoNefroproteçãoe oe o

Sistema Renina-Angiotensina- Sistema Renina-Angiotensina-AldosteronaAldosterona

Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

Page 2: Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

Bloqueio do SRAA Bloqueio do SRAA ExperimentalExperimental

Vasodilatação renal, Vasodilatação renal, Irbesartan, DM 2 e obesidadeIrbesartan, DM 2 e obesidade

Menor expansão mesangial / escleroseMenor expansão mesangial / esclerose Losartan, ratos com DM 2Losartan, ratos com DM 2

Menor fibrose glomerular e intersticialMenor fibrose glomerular e intersticial Ramipril, candesartan, ratosRamipril, candesartan, ratos Perindopril, DM 1 e 2Perindopril, DM 1 e 2 Enalapril, DM 1 com MAUEnalapril, DM 1 com MAU

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Bloqueio do SRAABloqueio do SRAAEnsaios clínicosEnsaios clínicos

DM 2DM 2 MICRO-HOPEMICRO-HOPE

Ramipril Ramipril RENAALRENAAL

LosartanaLosartana IRMA2IRMA2

IrbesartanaIrbesartana LIFELIFE

LosartanaLosartana IDNTIDNT

IrbesartanaIrbesartana DETAILDETAIL

Telmisartana vs. EnalaprilTelmisartana vs. Enalapril

HAHA IMPROVEIMPROVE

Ramipril+ Irbesartana vs RamiprilRamipril+ Irbesartana vs Ramipril VALERIAVALERIA

Lisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs ValsartanaLisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs Valsartana

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Enalapril estabiliza Enalapril estabiliza proteinúria e FG em proteinúria e FG em DM 2 sem HADM 2 sem HA

Ravid M et al,1993

anos

Page 5: Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

Enalapril estabiliza Enalapril estabiliza proteinúria e FG em proteinúria e FG em DM 2 sem HADM 2 sem HA

Ravid M et al,1993

anos anos

Per

cent

ual d

o cl

eara

nce

inic

ial

Page 6: Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

Ramipril é renoprotetor Ramipril é renoprotetor Diabete Melito tipo 2Diabete Melito tipo 2

HHeart eart OOutcomes utcomes PPrevention revention EEvaluationvaluation N = 3577, DM 2, placeboN = 3577, DM 2, placebo

Nefropatia < 24% vs placeboNefropatia < 24% vs placebo

MAUMAU ramipril 6,5% vs 19% placebo ramipril 6,5% vs 19% placebo

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HHearteart O Outcomesutcomes P Preventionrevention E Evaluationvaluation ::Ramipril Protege Rim e Vasos em DMRamipril Protege Rim e Vasos em DM

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Nefropatia IAM AVC Morte CV

%

N=3.577

Lancet 2000;355:253-259

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BRA reduz risco de MAUBRA reduz risco de MAU

LLosartan osartan IIntervention ntervention FForor E Endpoint Reduction in Hypertensionndpoint Reduction in Hypertension

N = 1195, DM 2N = 1195, DM 2 Losartan 7 % novos casosLosartan 7 % novos casos Atenolol 13 %Atenolol 13 % Menos AVC e Mortes IRCMenos AVC e Mortes IRC

BEBErgamo rgamo NENEpephrologic pephrologic DiDiabetes abetes CComplication omplication TTrialrial

HA, DM 2, normoalbuminúriaHA, DM 2, normoalbuminúria Trandolapril 6% progrediuTrandolapril 6% progrediu Verapamil 11% Verapamil 11% Placebo 10%Placebo 10%

Lindholm LH et al, 2002

Ruggenenti P et al, 2004

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RReductioneductionEEnd Pointsnd PointsNNoninsulinoninsulinDMDM AAngiotensinngiotensin AAntagonist ntagonist LLosartanosartan

Proteinuria Basal Prediz Eventos RenaisProteinuria Basal Prediz Eventos Renais

de Zeeuw et al, 2004

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RReductioneductionEEnd Pointsnd PointsNNoninsulinoninsulinDMDM AAngiotensinngiotensin AAntagonist ntagonist LLosartanosartan

Resposta ao BRA depende da Proteinúria BasalResposta ao BRA depende da Proteinúria Basal

de Zeeuw et al, 2004

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PPreventionreventionREREnalnalVVascularascularENENddstagestageDDiseaseisease-I-InterventionnterventionTTrialrial

Intervenção Reduz RiscoIntervenção Reduz Risco N = 864, MAU N = 864, MAU (15-300mg/d)(15-300mg/d), 3,8 anos, 3,8 anos

Fosinopril 20 mgFosinopril 20 mg Pravastatina 40 mg Pravastatina 40 mg

Hospitalização e mortalidade CV Hospitalização e mortalidade CV FosinoprilFosinopril 40% < 40% < Pravastatina 13% <Pravastatina 13% <

Risco de desfechos CVRisco de desfechos CV Dependente de AlbuminúriaDependente de Albuminúria

Asselbergs FW et al, 2004

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PPreventionreventionREREnalnalVVascularascularENENddstagestageDDiseaseisease-IT -IT >Reduz Risco CV c/ >AlbU>Reduz Risco CV c/ >AlbU

Asselbergs FW et al, 2004

29 % <

60 % <

Page 13: Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

BRA retarda perda da BRA retarda perda da Filtração GlomerularFiltração Glomerular

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DDiabetesiabetesEExposed toxposed toTTelmisartan elmisartan AAnd Enalaprnd EnalaprILILQueda FG IECA igual BRAQueda FG IECA igual BRA

Barnett AH et al, 2004

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DETAIL: IECA vs BRADETAIL: IECA vs BRAFiltração Glomerular igualFiltração Glomerular igual

Barnett AH et al, 2004

Basal-Ano 1

Ano 1-Ano 2

Ano 2-Ano 3

Ano 3-Ano 4

Ano 4-Ano 5

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Desafios para Desafios para nefroproteção?nefroproteção?a)a) Dobrar a DoseDobrar a Dose

b)b) CombinaçãoCombinação

c)c) Começar mais cedoComeçar mais cedo

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IRIRbesartan besartan MMicroicroAAlbuminurialbuminuria-2 -2 Dose de BRA faz Dose de BRA faz diferençadiferença

N = 590 DM 2 com MAU, 2 anosN = 590 DM 2 com MAU, 2 anos Irbesartan 150 mg/diaIrbesartan 150 mg/dia

MAU < 34%MAU < 34% 9,7 % progrediu para proteinúria9,7 % progrediu para proteinúria

Irbesartan 300 mg/diaIrbesartan 300 mg/dia MAU MAU < 60%< 60% 5,2 %5,2 % progrediu para proteinúria progrediu para proteinúria

Parving HH et al, 2001

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Efeito persistente em Efeito persistente em doses maiores de BRA?doses maiores de BRA?

IRMA-2

Andersen S et al, 2003

Dose Alta

Losartanretirado

meses

Dose Baixa

Page 19: Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

Efeito persistente em Efeito persistente em doses maiores de BRA?doses maiores de BRA?

IRMA-2

Andersen S et al, 2003

Dose Alta?

Losartanretirado

meses

Dose Baixa?

Page 20: Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

DDiabetesiabetesEExposed toxposed toTTelmisartan elmisartan AAnd nd

EnalaprEnalaprIL IL Dobrar Dose de BRA?Dobrar Dose de BRA?

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CCandesartan andesartan AAnd nd LLisinipril isinipril MMicroalbuminuriaicroalbuminuria

IECA e BRA melhorIECA e BRA melhor N = 199, DM 2, HA, MAUN = 199, DM 2, HA, MAU Candesartan 16 mg/dCandesartan 16 mg/d Lisinopril 20 mg/dLisinopril 20 mg/d Albuminina/creatinina Albuminina/creatinina

C < 24%C < 24% L < 39%L < 39% C + L < 50%C + L < 50%

Morgensen CE et al, 2000

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C O O P E R A T EC O O P E R A T EIECA + BRA melhor

N = 366 Renais não-DM e AUN = 366 Renais não-DM e AU Proteinuria Proteinuria < 75,6%< 75,6%

Losartan, 100mg Losartan, 100mg < 42%< 42% Trandolapril, 3mg Trandolapril, 3mg < 44%< 44%

Risco IRC Risco IRC < 60 %< 60 % Losartan Losartan HR = 0,40HR = 0,40 Trandolapril Trandolapril HR = 0,38HR = 0,38

Independente da PA casual ou MAPAIndependente da PA casual ou MAPA

Nakao et al, 2003 e 2004Nakao et al, 2003 e 2004

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C O O P E R A T EC O O P E R A T EIECA + BRA melhor

11% Combo11% Combo

23% Isolado23% Isolado2x Cr ou IRC 52x Cr ou IRC 5

42-44 % Isolado42-44 % Isolado

76 % Combo76 % Combo

Queda da ProteinuriaQueda da Proteinuria

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AA V O I D: V O I D: Alisquireno aditivo a Losartana

N = 599, DM 2 + HA + NefropatiaN = 599, DM 2 + HA + Nefropatia Losartana 100 mg 12 -14 semanasLosartana 100 mg 12 -14 semanas Alisquireno 150-300 mg ou PlaceboAlisquireno 150-300 mg ou Placebo

Redução de Albuminúria, 24 semanasRedução de Albuminúria, 24 semanas

PAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NSPAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NS

20% menos Alb20% menos AlbU U LOS+ALK vs. LOS+PlLOS+ALK vs. LOS+Pl

Parving HH et al, 2008

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ONgoingTelmisartanAlone or In CombinationRamiprilGlobalEnd PointTRisco Renal com BRA + IECA

N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-Vascular, 56mVascular, 56m

Telmisartan 80 mg/d (8.576)Telmisartan 80 mg/d (8.576) Ramipril 10 mg/d (8.542)Ramipril 10 mg/d (8.542) Combinado (8.502)Combinado (8.502) Desfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICCDesfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICC

TT: 16,7%: 16,7% R R : 16,5% : 16,5% TR: 16,3%, +Hipotens, Síncope, I.Renal

Yusuf S et al, 2008

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Tempo de aTempo de ação do BRA ção do BRA determina resposta Angio Idetermina resposta Angio I

0

10

20

30

40

50

60

70

80

100 200 100x2 100+25 80 160 80x2 80+25

Losartan Losartan Lisinopril+ Telmsartan Telmsartan Lisinopril

*

*

*

*

Forclaz A et al, 2003

% Inibi% Inibição da Resposta Angiotensina Ição da Resposta Angiotensina I

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Recomendações para Recomendações para NefroproteçãoNefroproteção

Iniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PAIniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PA Elevar doses IECA / BRAElevar doses IECA / BRA Tratar DislipidemiaTratar Dislipidemia Adicionar outro antiproteinúricoAdicionar outro antiproteinúrico

BRA, IECA, Inib.ReninaBRA, IECA, Inib.Renina

Observar K+Observar K+ K<5,5 mEq/lK<5,5 mEq/l ou ou K>5,5 mEq/lK>5,5 mEq/l

Acompanhar CreatininaAcompanhar Creatinina Baixo risco renal Baixo risco renal (ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb )(ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb )

Alto risco vascular e DRC avançadaAlto risco vascular e DRC avançada

Aguardar para Combinar? Aguardar para Combinar?

VA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKDVA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKD, ,

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Para Ler:Para Ler:

Renal protection by inhibition of RAAS. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009; 10:1-8

Dual blockade of RAS for cardiorenal protection: an update. Am J Kidney Dis 2009; 53:332-345

Target-organ protection w/ combination RAS blockade Clin Cardiol 2009; 32:4-12