Drogas anti-reumáticas Drogas anti-reumáticas modificadoras de doençamodificadoras de doença

Dr. Sergey LernerDr. Sergey Lerner

UNIVERSIDADE POSITIVOUNIVERSIDADE POSITIVO

Drogas anti-reumáticas Drogas anti-reumáticas modificadoras de doençamodificadoras de doença

DefiniçãoDefinição Drogas capazes de modificarem a progressão da doençaDrogas capazes de modificarem a progressão da doença

Não possuem atividade antiinflamatória específica Não possuem atividade antiinflamatória específica

Caracterizam-se por propriedades imunossupressoras, Caracterizam-se por propriedades imunossupressoras, imunomoduladoras ou citotóxicasimunomoduladoras ou citotóxicas

Levam 1 a 3 meses para iniciar sua açãoLevam 1 a 3 meses para iniciar sua ação DROGAS DE AÇÃO LENTADROGAS DE AÇÃO LENTA

Podem ser usadas isoladamente ou em combinaçãoPodem ser usadas isoladamente ou em combinação

Medidas de EficáciaMedidas de Eficácia

Melhora das manifestações Melhora das manifestações clínicasclínicas

Melhora das manifestações Melhora das manifestações laboratoriaislaboratoriais

Diminuição da progressão das Diminuição da progressão das lesões estruturais ( estudo lesões estruturais ( estudo radiológico)radiológico)

Manutenção da capacidade Manutenção da capacidade funcionalfuncional

nono

DROGAS MODIFICADORAS DE DOENÇA DROGAS MODIFICADORAS DE DOENÇA Uso em Artrite ReumatóideUso em Artrite Reumatóide

DROGADROGA DATA DE APROVAÇÃODATA DE APROVAÇÃOFDA-USAFDA-USA

DOSE (mg)DOSE (mg) TEMPO DE INÍCIO DE TEMPO DE INÍCIO DE AÇÃO (meses)AÇÃO (meses)

AurotioglicoseAurotioglicose 19471947 25-50 mg / 2-4 sem25-50 mg / 2-4 sem 3-63-6

HidroxicloroquinaHidroxicloroquina i957i957 200-400 mg/dia200-400 mg/dia 3-63-6

D-PenicilaminaD-Penicilamina 19771977 125-750 mg/dia125-750 mg/dia 3-63-6

AzatioprinaAzatioprina 19811981 50-150 mg/dia50-150 mg/dia 3-63-6

MetotrexateMetotrexate 19871987 5-25 mg/sem5-25 mg/sem 1-31-3

AuronofinAuronofin 19881988 3-9 mg/dia3-9 mg/dia 3-63-6

SulfassalazinaSulfassalazina 19961996 1000-3000 mg/dia1000-3000 mg/dia 1-31-3

Ciclosporina ACiclosporina A 19971997 2,5 – 4 mg/Kg/dia2,5 – 4 mg/Kg/dia 1-21-2

LeflunomideLeflunomide 19981998 10-20 mg/dia10-20 mg/dia 1-21-2

EtanerceptEtanercept 19981998 25 mg/2x sem;SC25 mg/2x sem;SC 1-21-2

InfliximabInfliximab 19991999 Infusão EV-2 hs; 0, 2,4, 8 Infusão EV-2 hs; 0, 2,4, 8 sem 3 mg/Kg/dosesem 3 mg/Kg/dose

1-21-2

AnakinraAnakinra

AdalimumabAdalimumab

20022002

20022002

100 mg/dia; SC100 mg/dia; SC

40 mg acada 2 semanas; SC40 mg acada 2 semanas; SC

1-21-2

1-21-2

ARTRITE REUMATÓIDEARTRITE REUMATÓIDEPatogênesePatogênese

Antimaláricos Antimaláricos Cloroquina / HidroxicloroquinaCloroquina / Hidroxicloroquina

Mecanismo de açãoMecanismo de açãoIncertoIncerto

– Alteram as funções dos lissossomos Alteram as funções dos lissossomos – Inibem as funções fagocitáriasInibem as funções fagocitárias– Inibem a habilidade de processar antígenos por Inibem a habilidade de processar antígenos por

monócitos/macrófagosmonócitos/macrófagos– Inibem a produção de interleucinas (IL-1) por Inibem a produção de interleucinas (IL-1) por

monócitos/macrófagosmonócitos/macrófagos

AntimaláricosAntimaláricos

– Absorção : via oral (atinge plateau 8-14 dias)Absorção : via oral (atinge plateau 8-14 dias)– Metabolização: hepáticaMetabolização: hepática– Excreção : renalExcreção : renal– Depósito em tecidos pigmentadosDepósito em tecidos pigmentados– Concentração nos tecidos Concentração nos tecidos > no plasma> no plasma

AntimaláricosAntimaláricos

Cloroquina: 3-4 mg/Kg/diaCloroquina: 3-4 mg/Kg/dia Hidroxicloroquina: 6-7 mg/Kg/diaHidroxicloroquina: 6-7 mg/Kg/dia

Utilizados nas seguintes doençasUtilizados nas seguintes doenças::– Artrite ReumatóideArtrite Reumatóide– LES(cutâneo, articular)LES(cutâneo, articular)– SAF, Síndrome de SjögrenSAF, Síndrome de Sjögren– OsteoartriteOsteoartrite

AntimaláricosAntimaláricosEfeitos colateraisEfeitos colaterais

* Mais comuns* Mais comuns: : NáuseaNáusea

Dor abdominalDor abdominal CefaléiaCefaléia Rash cutâneoRash cutâneo

* Mais temidos* Mais temidos: : Alterações ocularesAlterações oculares

Depósitos na córneaDepósitos na córnea Depósitos na retinaDepósitos na retina

MetotrexateMetotrexateMecanismo de AçãoMecanismo de Ação

Antagonista do ácido fólico - inibe a Dihidrofolato Antagonista do ácido fólico - inibe a Dihidrofolato redutase – síntese das purinas: síntese do DNA ( células redutase – síntese das purinas: síntese do DNA ( células em proliferação- linfócitos ativos na AR)em proliferação- linfócitos ativos na AR)

Formação de poliglutamatos intra celulares-liberação Formação de poliglutamatos intra celulares-liberação extra celular de adenosina - efeitos inibitórios sobre a extra celular de adenosina - efeitos inibitórios sobre a inflamaçãoinflamação

Metotrexate Metotrexate

Boa absorção gastrintestinalBoa absorção gastrintestinal– Metabolização hepáticaMetabolização hepática – Excreção renal, filtração glomerular e secreção tubular Excreção renal, filtração glomerular e secreção tubular

proximalproximal

– Ligação forte com a albuminaLigação forte com a albumina

– Início de ação mais rápido:4-6 semanasInício de ação mais rápido:4-6 semanas

MetotrexateMetotrexate

AdministraçãoAdministração..

Via oral / parenteral. dose semanal Via oral / parenteral. dose semanal Artrite Reumatóide: Início 7,5mg a 10 mg/sem até 15-25 mg /sem Artrite Reumatóide: Início 7,5mg a 10 mg/sem até 15-25 mg /sem

Poliomiosite Refratária : 60 Poliomiosite Refratária : 60 mg/semmg/sem

Uso concomitante de ácido fólicoUso concomitante de ácido fólico

Utilizado nas seguintes doenças:Utilizado nas seguintes doenças: Artrite Reumatóide, AIJArtrite Reumatóide, AIJ Artrite PsoriásicaArtrite Psoriásica SíndromeSíndrome de Reiterde Reiter PolimiositePolimiosite LESLES

MetotrexateMetotrexateEfeitos colateraisEfeitos colaterais

– FadigaFadiga– Intolerância gastrintestinalIntolerância gastrintestinal– EstomatiteEstomatite– NáuseasNáuseas– Supressão de medula ósseaSupressão de medula óssea– PneumonitePneumonite– Fibrose hepáticaFibrose hepática

MetotrexateMetotrexateExames iniciais(monitorizaçãoExames iniciais(monitorização))

Hemograma completoHemograma completoProvas de função hepáticaProvas de função hepáticaAlbuminaAlbuminaCreatininaCreatininaMarcadores virais para hepatiteMarcadores virais para hepatiteRadiografia de tóraxRadiografia de tórax

Sulfassalazina Sulfassalazina Mecanismo de açãoMecanismo de ação

Suprime várias funções leucocitárias e Suprime várias funções leucocitárias e linfocitárias linfocitárias

Liberação de adenosina extracelular Liberação de adenosina extracelular Ligação à receptores de linfócitos monócitos e Ligação à receptores de linfócitos monócitos e

neutrófilosneutrófilos Redução da ativação do fator Redução da ativação do fator ККB (NF-B (NF-ККB)fator B)fator

que promove expressão de genes ligados à que promove expressão de genes ligados à inflamaçãoinflamação

Sulfassalazina Sulfassalazina

Administração: via oralAdministração: via oral Dose inicial: 500 mg/2x/diaDose inicial: 500 mg/2x/dia Dose de manutenção: 1-1,5 g/2x/diaDose de manutenção: 1-1,5 g/2x/dia

Utilizada nas seguintes doenças:Utilizada nas seguintes doenças: Artrite ReumatóideArtrite Reumatóide Espondiloartropatias Espondiloartropatias

SulfassalazinaSulfassalazina

Absorção :30% trato gastrintestinalAbsorção :30% trato gastrintestinal Contra-indicação: alergia à sulfaContra-indicação: alergia à sulfa

Exames iniciais e de acompanhamento:Exames iniciais e de acompanhamento: hemograma completohemograma completo provas de função hepáticaprovas de função hepática

SulfassalazinaSulfassalazinaEfeitos colateraisEfeitos colaterais

Mais comuns: náusea, diarréia, dor abdominal, rash Mais comuns: náusea, diarréia, dor abdominal, rash cutâneo, reações alérgicas, hepatite cutâneo, reações alérgicas, hepatite

Mais temidos: mielossupressãoMais temidos: mielossupressão

LeflunomidaLeflunomida

Pró-droga - metabólito ativo A771726Pró-droga - metabólito ativo A771726 Ligação forte com proteínas plasmáticasLigação forte com proteínas plasmáticas

Mecanismo de açãoMecanismo de ação Inibe a Dihidro-orotato desidrogenase ,enzima chave Inibe a Dihidro-orotato desidrogenase ,enzima chave

da síntese de novo da pirimidina, Uridinada síntese de novo da pirimidina, Uridina Parada da fase G1/S da mitose celular e inibição da Parada da fase G1/S da mitose celular e inibição da

expansão clonal dos linfócitos Texpansão clonal dos linfócitos T

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

LeflunomidaLeflunomida

Administração Via oralAdministração Via oral Dose única diáriaDose única diária Dose de ataque: 100 mg/dia por 3 diasDose de ataque: 100 mg/dia por 3 dias Dose de manutenção: 10-20 mg/diaDose de manutenção: 10-20 mg/dia

Utilizado em: Artrite reumatóideUtilizado em: Artrite reumatóide Artrite psoriásicaArtrite psoriásica

LeflunomidaLeflunomidaEfeitos colateraisEfeitos colaterais

DiarréiaDiarréia Náuseas e vômitosNáuseas e vômitos Dor abdominalDor abdominal AlopéciaAlopécia Rash cutâneoRash cutâneo Úlceras oraisÚlceras orais Reações alérgicasReações alérgicas CitopeniasCitopenias HepatoxicidadeHepatoxicidade

LeflunomidaLeflunomidaExames iniciais (monitorizaçãoExames iniciais (monitorização))

Teste de GravidezTeste de Gravidez

Hemograma completoHemograma completo

Provas de função hepáticaProvas de função hepática

Papel do TNF-Papel do TNF-αα/IL-1/IL-1

Agentes BiológicosAgentes BiológicosAnti-TNFAnti-TNFαα/Anti-IL-1/Anti-IL-1

Etanercept :Etanercept : receptor p75 ligado à porção Fc da receptor p75 ligado à porção Fc da IgGIgG

Infliximab :anticorpo monoclonal quimérico Infliximab :anticorpo monoclonal quimérico (75% humano,25%murino) ligação tanto à (75% humano,25%murino) ligação tanto à formas solúveis e trans-membrana de TNFformas solúveis e trans-membrana de TNFαα

Adalimumab: anticorpo monoclonal humano com Adalimumab: anticorpo monoclonal humano com meia vida mais longameia vida mais longa

Inibição de TNF-Inibição de TNF-αα

Agentes BiológicosAgentes Biológicos

DrogaDroga NaturezaNatureza DoseDose ViaVia Efeitos colateraisEfeitos colaterais Contra-indicaçãoContra-indicação

InfliximabInfliximab Anticorpo Anticorpo monoclonal monoclonal quimérico contra quimérico contra TNF-TNF-αα

3 mg / Kg 3 mg / Kg 0,2,6,sem; 0,2,6,sem; a cada 8 a cada 8 semanassemanas

EVEV Reação local,hipotensão, Reação local,hipotensão, hipertensão, náuseas, hipertensão, náuseas, rash,sinusite, cefaléia, dor rash,sinusite, cefaléia, dor difusa, reação alérgica, difusa, reação alérgica, Infecções, auto-anticorpos, Infecções, auto-anticorpos, pancitopenias, processos pancitopenias, processos desmielizantesdesmielizantes

Infecção Infecção requerendo uso de requerendo uso de antibiótico, antibiótico, diabete diabete descontrolado, descontrolado, insuficiência insuficiência cardíaca, cirurgia cardíaca, cirurgia nas 2 últimas nas 2 últimas semanas, semanas, hipersensibilidadehipersensibilidade

EtanerceptEtanercept Proteina de Proteina de fusão;dímerofusão;dímero

25 mg 2x 25 mg 2x semanasemana

SCSC Reação local, Infecções, Reação local, Infecções, FAN, anticorpos contra a FAN, anticorpos contra a droga, LESdroga, LES

IdemIdem

AdalimumabAdalimumab Anticorpo Anticorpo monoclonal monoclonal totalmente totalmente humano contra humano contra TNFTNFαα

40 mg a 40 mg a cada 2 cada 2 semanassemanas

SCSC Reação local, Infecções, dor Reação local, Infecções, dor difusa, cefaléia, sinusitedifusa, cefaléia, sinusite

Infecção ativa, Infecção ativa, hipersensibilidadehipersensibilidade

Falha aos Anti-TNF/DMARDsFalha aos Anti-TNF/DMARDs

Rituximab:Rituximab:anticorpo anticorpo monoclonal anti-CD-20 monoclonal anti-CD-20

Abatacept: Abatacept: proteína de proteína de fusão totalmente humanafusão totalmente humana

CTLA-4CTLA-4 Modulador da co-estimulação Modulador da co-estimulação