Diagnóstico das anemias aplásticas congênitas
Rodrigo T. Calado Professor Associado
Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo
Medula Óssea Normocelular Medula Óssea Aplástica
Anemia de Fanconi
por Blanche Alter
Mancha café-au-lait
Distrofia ungueal
Hiper- ou hipopigmentação reticular da pele
Leucoplasia
Disceratose congênita
Pâncreas gorduroso
Displasia de metáfises
Shwachman-Diamond
ANEMIA APLÁSTICA
CONGÊNITA
AA adquirida
ADQUIRIDA
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS ANEMIAS APLÁSTICAS CONGÊNITAS
Característica Anemia de Fanconi Disceratose Congênita S. Shwachman-Diamond
H:M 1,2:1 4:1 1,5:1
Idade ao diagn. 6,6 anos 15 anos 1 ano
% diagn >16anos 9% 46 % 5 %
Hematologia Pancitopenia Pancitopenia Neutropenia
Teste screening Quebra cromossômica Comprimento telômero Mutação SBDS
Insuficiência pancreática
Leucemia/SMD Sim Sim Sim
Tumor sólido C&P, Gin, SNC C&P Não
Idade no câncer 15 anos 28 anos 18 anos
Sobrevida média
Projetada 23 anos 45 anos 35 anos
ANEMIA DE FANCONI
Anemia de Fanconi
por Blanche Alter
Mancha café-au-lait
Teste de Fragilidade Cromossômica
DEB – mitomicina C
ANEMIA DE FANCONI
Manifestações Clínicas
Anemia de Fanconi
por Blanche Alter
Mancha café-au-lait
Principais anormalidades físicas
• Pele: manchas café-com-leite, hiper e hipopigmentação
• Crescimento: retardo do crescimento intrauterino, baixa estatura,
alterações endócrinas
• MMSS: hipoplasia tenar, ausência ou hipoplasia do rádio e/ou
polegar, polegar flutuante, polegar bífido, digitalização do polegar
• Esquelético: displasia ou ausência da ulna, micrognatia, espinha
bífida, alterações vertebrais, agenesia de clavícula
• Urinário: rim ectópico, em ferradura, rodado, hipoplástico ou
ausente, hidronefrose, refluxo
• Orelhas: surdez, posicionamento anormal
• Genital: micropênis, atrofia testicular, hipospádia, útero bicorno,
hipoplasia vaginal
• Cardiopulmonar: ducto arterioso patente, defeito septal
ventricular, coarctação da aorta
• GI: atresia de esôfago atresia dueodenal, atresia anal
• SNC: microcefalia, hidrocefalia, paralisia de Bell
• Pelo menos 15 genes:
• FANC-A a FANC-P
• FANC-A e FANC-C mais
comuns
• Relacionados a uma via
comum de reparo do DNA
• Não é necessário para o
diagnóstico
ANEMIA DE FANCONI
Genética
• Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica
• Alterações físicas (manchas café-au-lait, baixa estatura, alterações de
dígitos, esqueléticas, dos olhos, renais, hipodonadismo etc.
• Teste de fragilidade cromossômica (DEB e MMC)
• Feito juntamente com amostra saudável
• Aumento de quebras cromossômicas em casos de Fanconi
• Alta sensibilidade e especificidade
• Cuidado: mosaicismo: teste em fibroblastos da pele
ANEMIA DE FANCONI
Diagnóstico
ANEMIA DE FANCONI
Diagnóstico
SÍNDROME DE
SHWACHMAN DIAMOND
SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND
Mutações bialélicas no gene SBDS em ~90% dos casos
Boocock et al Nat Genet 2003
Insuficiência Pancreática Exógena
Shimamura Semin Hematol 2006
anti-FLAG
WT 84X WT 84X
293T RRL
258 T>C Mutation and SBDS Expression
Reduced expression
in heterozygous
patients (SBDS+/-) and
no expression in SDS
patients (SBDS-/-)
SBDS-84X truncation
mutant degraded in intact
cells; expression can be
forced in artificial in vitro
environment
30 kD
9 kD
Calado et al Blood 2007
Alterações do Fuso Mitótico
Austin et al. JCI 2008
Alterações do Fuso Mitótico
SBDS se liga ao fusos
Austin et al. JCI 2008
• Sangue Periférico e medula óssea: neutropenia e/ou anemia aplástica
• Tripsinogênio e isolipase séricas
• Gordura fecal
• Alterações ósseas – disostose
• Investigação genética das mutações do gene SBDS
SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND
Diagnóstico
DISCERATOSE CONGÊNITA
Distrofia ungueal Pele reticular
hiper- ou hipopgimentação Leucoplasia
DISCERATOSE CONGÊNITA Anemia aplástica associada à tríade cutâneo-mucosa
Courtesy of B. Alter, NCI
DKC autossômica dominante
TERC, componente de RNA da telomerase
TINF2 (proteína da shelterina)
RTEL1 (helicase de DNA)
DCK autossômica recessiva
TERT, NOP10, NHP2, WRAP3
DKC ligada ao X
DKC1 (codifica discerina, componente
do complexo da telomerase)
leucoplasia
hiperpigmentação
Distrofia ungueal
Courtesy by B. Alter, NCI
DISCERATOSE CONGÊNITA
ESTRUTURA DOS TELÔMEROS
Calado & Young, Blood 2008
MEDIDA DO COMPRIMENTO TELOMÉRICO
Calado & Young, NEJM 2009
DISCERATOSE CONGÊNITA
Manifestações Clínicas
leucoplasia
hiperpigmentação
Distrofia ungueal Anemia aplástica: >85%
Pigmentação anormal da pele 90%
Distrofia ungueal 88%
Leucoplasia 78%
Fibrose pulmonar 20%
Baixa estatura 20%
Estenose de esôfago 15%
Cabelos grisalhos 15%
Doença hepática 8%
Estenose uretral 5%
Alterações Pulmonares da Disceratose Congênita
Mutações da Telomerase e Fibrose Pulmonar
Calado et al., PLoS ONE 2009
DISCERATOSE CONGÊNITA
Doença Hepática: Cirrose e Hiperplasia Nodular Regenerativa
Incidência cumulativa de câncer Incidência cumulativa de SMD
Alter et al., Blood 2009
Tipos de câncer observados/esperados (O/E)
Câncer O/E 95% C.I.
Todos 11* 4-23
Língua 1154* 232-3372
KMA 196* 22-707
Cervical Espinocelular 43* 0.6-236 *P<0.05
DISCERATOSE CONGÊNITA
Predisposição ao Câncer
Peripheral Blood Telomere Length
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1100.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
Healthy subjects
1952
Age (yr)
Te
lom
ere
le
ng
th (k
b)
32 anos, masculino Trombocitopenia crônica por 9 anos Sem história familiar VCM elevado Cabelo grisalho desde os 20 anos Cirrose criptogênica
389 C/T (130 Ala/Val)
DISCERATOSE CONGÊNITA EM ADULTOS
• Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica
• Medida do comprimento telomérico
• Tríade clínica: distrofia ungueal – hipopigmentação cutânea - leucoplasia
• Investigação genética das mutações do dos genes da telomerase
DISCERATOSE CONGÊNITA
Diagnóstico
• Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica
• Medida do comprimento telomérico
• Tríade clínica: distrofia ungueal – hipopigmentação cutânea - leucoplasia
• Investigação genética das mutações do dos genes da telomerase
DISCERATOSE CONGÊNITA
Diagnóstico
Co
mp
rim
en
to te
lom
érico
(kilo
ba
se
s)
Idade (anos)
DNA de leucócitos de
sangue
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO