Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

LOCALIZAÇÃO E ESTRUTURA

o Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado (esteatose) não relacionado ao uso de álcool. A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) caracteriza-se pela presença de inflamação.

o Esteatose Esteato-Hepatite Cirrose (inflamação crônica)

o A doença hepática gordurosa não alcoólica é consequência principalmente dos problemas de obesidade (ambos ligados à resistência à insulina).

DIAGNÓSTICO: BIÓPSIAS

Apesar do grande avanço tecnológico e novas técnicas não invasivas para avaliação, a prova incontestável de diagnóstico ainda é a biópsia.

Tanto exames sorológicos, quanto exames por imagem não apresentam boa margem diagnóstica. Ultrassonografia tem exatidão quando mais de 33% do fígado é afetado.

Tomografia é limitada devido exposição à radiação.

CAUSASEstilo de vida ocidental

Dieta (gorduras saturadas) Falta de exercícios Genética ( indícios ≠ dados conclusivos)

INCIDÊNCIA Diferente entre sexo, idade (mais elevada

maior incidência) e etnia.

Maior relação com a gordura abdominal (corpo em forma de maçã) no desenvolvimento de DHGNA.

Crianças: EHNA elevado em meninos e reduzido em meninas.

INCIDÊNCIA Raças: afro-americanos sub-representados;

hispânicos e asiáticos sobre representados em relação aos caucasianos.

Estima-se que cerca de 3 - 36% da população Americana geral tem DHGNA, com riscos aumentados para 95% em doentes com obesidade.

A literatura apoia a ideia de que DHGNA é a causa mais comum de doença hepática crônica em adultos americanos.

ESTEATOSE É o acúmulo anormal e reversível

de lipídeos no citoplasma dos hepatócitos, onde normalmente lipídeos não seriam evidenciados histologicamente.

A gordura intracitoplasmática em DHGNA pode assumir várias formas:

A avaliação histológica da esteatose baseia-se em corantes de rotina (hematoxilina e eosina).

1. Gotículas grandes de gordura que enchem o citoplasma e deslocam o conteúdo celular e o núcleo perifericamente;

2. Gotículas grandes e pequenas ao mesmo tempo.

ESTEATO HEPATITE NÃO ALCOÓLICA (EHNA)

Adulto Padrão Os critérios mínimos histológicos para o diagnóstico de adulto EHNA incluem: esteatose, lesão hepatocelular (sob a forma de balão), e inflamação lobular (podendo apresentar corpos apoptóticos e necrose), mais predominantes na zona 3 hepática. Fibrose não é necessária para o diagnóstico. Há perda de deposição normal intracitoplasmática de queratina.Se acentuada e desproporcional aos achados lobulares ou a fibrose, a consideração de uma outra doença do fígado (possível concorrente), como a hepatite C, é dada.

OUTRAS LESÕES HISTOLÓGICAS EM EHNA

1. Corpos de Mallory-Denk.

2. Graus variáveis de deposição de ferro no interior dos hepatócitos e / ou das células do sistema reticulo endotelial podem ser vistos.

3. Megamitocondrias, redondas ou em forma de charuto, eosinófilas, observadas em esteatose microvesicular. Associadas com a progressão da doença.

PADRÃO PEDIÁTRICO Diferentemente das biópsias em adultos, as

descobertas são na grande maioria na zona 1. Inclui a deposição de esteatose macrovesicular, inflamação crônica, e início de fibrose.

A chave do padrão portal predominante para a zona 3 (crianças mais velhas) pode estar relacionado com alterações da puberdade. A cirrose é observada em casos raros.

FALHA DE FORMAÇÃO E DE ARMAZENAMENTO LIPÍDICO : PAT E CIDES PAT - são uma família de proteínas lipídicas

que estão ativamente envolvidos na formação de gotículas intracelulares;

Disfunção da PAT pode resultar em DHGNA;

CIDE (fator de morte celular; CIDEA, CIDEB, etc.), envolvidos na morte celular (apoptose);

DNLLIPOGÊNESE “DE NOVO” Utilização do excesso de substrato para

produção de gordura. Frutose: Não sinaliza saciedade. Gordura saturada e frutose, conduz a

aumento da adiposidade visceral (AAV). Dessa forma, ocorre um desequilíbrio lipídico

que leva a esteatose e esteatohepatite.

ENDOCANABINÓIDES NA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO-ALCOÓLICA E ESTEATOHEPATITE NÃO-ALCOÓLICA

CB1 tem uma ampla gama de efeitos, incluindo lipogênese aumentada.

Bloqueio da CB1 diminui o aumento da adiposidade e da esteatose hepática em modelos de ratos.

Em humanos, a utilização de um antagonista resultou em perda de peso e de medidas abdominais.

ESTRESSE OXIDATIVO, RESISTÊNCIA À INSULINA, E INFLAMAÇÃO.

As fontes potenciais de estresse oxidativo incluem disfunção mitocondrial e antioxidantes empobrecidos.

O aumento na produção de ROS eleva o índice de morte de células originais do tecido (hepatócitos) e aumenta á resistência à insulina, que também interferirá na formação de triglicérides hepático.

PAPEL DO TECIDO ADIPOSO VISCERAL Funções endócrinas e inflamatórias. Aumento da predisposição à DHGNA. Em uma pesquisa, uma das conclusões foi

que a gordura hepática, ao invés de gordura visceral, é mais importante na determinação das consequências metabólicas da obesidade, embora ainda em tom de indício.

ADIPOCINAS / CITOCINAS.

Obesidade relacionada com esteatose hepática está diretamente associada com aumento da produção de citocinas inflamatórias e diminuição da produção de citocinas anti-inflamatórias.

TNF-. Citocina secretada pelos adipócitos e

hepatócitos. Apresenta-se elevada na obesidade e na

DHGNA e também na EHNA . Regula a inflamação celular, o metabolismo e

outras citocinas. Gera inflamação e estimula a apoptose. É ativada pela resistência à insulina através

da ativação da IKK- β

ADIPONECTINA E RESISTINA. A adiponectina possui efeitos antagônicos a

TNF-α, sendo um anti-inflamatório. Seus baixos níveis podem levar a DHGNA e a progressão da EHNA.

É um sensibilizador de insulina.

A resistina é uma citocina pró-inflamatória associada a insensibilidade à insulina.

A INTERLEUCINA-6. 

Dietas ricas em gorduras aumentam a produção de IL-6, ela é produzida principalmente na gordura visceral.

Também está associada a resistência a insulina, ocorrendo inflamação acrescida de fibrose em pacientes com DHGNA.

ENDOTOXINAS As endotoxinas são componentes da parede

exterior das bactérias gram-negativas, sendo liberadas no intestinos e transportadas através do sangue portal ao fígado, estimulando respostas inflamatórias e o aumento dos níveis de TNF-α.

PROGERSSÃO DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO-

ALCOÓLICA E ESTEATOHEPATITE NÃO-ALCOÓLICA

DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA. 

Forma comum de lesão na DHGNA, caracterizada por hepatócitos em forma de balão, resultado da ruptura microtubular e de alterações do filamento intermediário do citoesqueleto em lesões graves das células hepáticas.

MORTE DOS HEPATÓCITOS. Duas formas são reconhecidas:

Uma é a morte necrótica que leva ao inchaço celular, cariólise, e ruptura da membrana citoplasmática, leva a inflamação.

Outra forma é a apoptose, forma metabolicamente ativa de morte celular.

CORPOS DE MALLORY-DENK. Inclusões eosinófilas intracitoplasmáticas dos

hepatócitos compostas essencialmente por filamentos intermediários de queratina.

São uma manifestação de alterações no citoesqueleto como consequência de lesões celulares.

MEGAMITOCÔNDRIA Em EHNA, os resultados de disfunção

mitocondrial causam alterações moleculares que podem bloquear os componentes da cadeia respiratória , alterar o DNA mitocondrial e levar ao aumento da formação de ROS.

CÉLULAS PIGMENTADAS DE KUPFFER / MICROGRANULOMAS.

São macrófagos residentes dentro do parênquima do fígado. Promovendo a fagocitose das células que sofreram apoptose e necrose.

Contudo, secretam citocinas que podem gerar inflamação.

FIBROSE É o resultado da manutenção por longo período

da inflamação do fígado, que então vai formando fibras, as quais, passam a dificultar a passagem do sangue pelos vasos do órgão. Podendo levar à insuficiência hepática.

CONCLUSÕES E CONTROVÉRSIAS Os mecanismos pelos quais a obesidade e a

resistência à insulina resultam em fígado gorduroso, esteato-hepatite e fibrose são extremamente complexos e ainda não inteiramente entendidos.

A influência dos aspectos étnicos, genéticos e ambientais no desenvolvimento da doença ainda é um assunto a ser aprofundado.

Como controvérsia apresenta-se a esteatose como o primeiro estímulo para o surgimento de patologias, um marcador de doenças ou um mecanismo hepatoprotetor?