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Silimarina na Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica

Silymarin in non-alcoholic fatty liver disease

ResumoA doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição clínica multifatorial e com amplo espectro histológico, considerada a causa mais comum de doenças hepáticas na atualidade e de incidência crescente nos últimos anos. A DHGNA está fortemente associada com obesidade, resistência a insulina (RI) e síndrome metabólica (SM), tendo a RI um importante papel desencadeador. Silybum marianum é uma planta muito estudada em doenças hepáticas por ser considerada hepatoprotetora, devido à presença da silimarina, flavonoide que possui ações antioxidante, anti-inflamatória e imunomoduladora e parece ter efeito benéfico na melhora de indicadores bioquímicos de pacientes portadores de DHGNA. Assim, este artigo tem o objetivo de realizar uma revisão narrativa sobre os principais mecanismos de ação da silimarina, bem como sobre os seus efeitos em indicadores bioquímicos de portadores de DHGNA.

Palavras-chave: doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoólica, Silybum marianum, silimarina.

Abstract

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a multifactorial clinical condition with a broad histologic spectrum, considered to be the most common cause of liver disease nowadays, with increasing incidence in recent years. NAFLD is strongly associated with obesity, insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS), and IR plays an important role as a trigger. Silybum marianum is a plant very studied in liver diseases because it is considered hepatoprotective, due to the presence of silymarin, a flavonoid that has antioxidant, anti-inflammatory and immunomodulatory actions and seems to have a beneficial effect on the improvement of biochemical indicators of patients with NAFLD. Thus, this article aims to perform a narrative review on the main mechanisms of action of silymarin, as well as its effects on biochemical indicators of patients with NAFLD.

Keywords: Non-alcoholic fatty liver disease, fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, Silybum marianum, silymarin.

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Introdução

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição clínica multifatorial e compreende um amplo espectro de desordens hepáticas que envolvem esteatose hepática (definida histologicamente como acúmulo de mais de 5% de gordura no fígado), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose e cirrose, podendo evoluir para hepatocarcinoma celular1,2. Vem sendo considerada a causa mais comum de doenças hepáticas crônicas na população ocidental, e sua incidência com complicações é crescente nos últimos anos3. A DHGNA está estreitamente associada com obesidade, resistência a insulina (RI) e síndrome metabólica (SM)4. Aproximadamente 90% dos pacientes com DHGNA apresentam mais de um dos componentes descritos para o diagnóstico da SM, e 33% tem três ou mais desses componentes5. A RI tem sido considerada como mecanismo central desencadeador da DHGNA, estando presente em um número elevado de pacientes portadores dessa patologia, independente do índice de massa corporal ou tolerância a glicose6,7. Chitturi et al.8 observaram que 98% dos portadores de NASH apresentam RI.

Algumas hipóteses podem ser consideradas para explicar a patogênese da DHGNA, sendo a teoria dos “múltiplos hits” a mais aceita atualmente. Essa teoria aponta a RI como fator determinante inicial, além de alterações do metabolismo de ácidos graxos e triglicérides no fígado no primeiro hit, que é o desenvolvimento da esteatose. Os outros hits corresponderiam a liberação de citocinas e estresse oxidativo em associação com fatores ambientais e genéticos que levariam a agressão hepatocitária, inflamação e fibrose9-13.

Fatores como predisposição genética, alterações na lipólise pós-prandial relacionada à insulina com aumento de ácidos graxos livres, excesso de carboidratos na dieta resultando em nova síntese de ácidos graxos, falha na β-oxidação mitocondrial, depleção de adenosina trifosfato, além de complexas alterações no transporte de triglicérides, como diminuição de apolipoproteínas e polimorfismo genético da proteína de transferência microssomal, também

contribuem para a DHGNA14,15. O excesso de gordura no fígado promove um aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) e, consequentemente, estresse oxidativo hepático. O estresse oxidativo se estabelece quando as defesas intracelulares antioxidantes são insuficientes para destoxificar os EROS ou, também, quando há produção elevada desses radicais livres10.

Outro estímulo importante na progressão da DHGNA, além do estresse oxidativo, seria a endotoxemia crônica, presente na obesidade, devido à secreção de adipocinas, que também contribuem para alterações no metabolismo lipídico e mitocondrial16,17.

Silybum marianum (L.) Gaerth, pertencente à família das Asteraceae e popularmente conhecida como cardo-mariano ou milk thistle, é a planta mais bem pesquisada no tratamento de doenças hepáticas, considerada hepatoprotetora18. Diversos estudos têm evidenciado seu potencial terapêutico em pacientes portadores de DHGNA19-22. Isso se deve à presença da silimarina, que é um conjunto de flavonolignanas composto por silibinina (junção das flavonolignanas isômeras silibina A e B), isosilibina A e B, silicristina, silidianina e outro flavonoide precursor, a taxifolina18. A silimarina atua como antioxidante por reduzir a produção de EROS e a peroxidação lipídica. Além de ser um imunomodulador, possui efeito anti-inflamatório no parênquima hepático e é considerada agente antifibrótico, por reduzir a ativação e apoptose de células estreladas, ou a degradação de depósitos de colágeno23. Particularmente na DHGNA, a silimarina parece melhorar o metabolismo glicídico e lipídico, além de atuar em diversas vias desempenhando importante papel nessa patologia. Assim, o objetivo deste artigo foi realizar uma revisão narrativa sobre os possíveis mecanismos de ação e efeitos da silimarina em portadores de DHGNA.

Ação antioxidante

Estudos relatam que a silimarina pode contribuir para as defesas antioxidantes por várias vias. Ela é capaz de neutralizar, remover e inibir a produção de uma gama de radicais livres de forma direta24,25.

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Pesquisas com ratos demonstraram que a silimarina inibiu a produção de radicas livres, de forma dose dependente, em células de Kupffer isoladas desses animais26,27. Outros estudos experimentais observaram inibição da peroxidação lipídica28 e aumento das concentrações endógenas de enzimas antioxidantes como glutationa redutase, glutationa peroxidase, superóxido dismutase e catalase29,30. Lucena et al.31 observaram aumento dos níveis de glutationa e redução da peroxidação lipídica em indivíduos com cirrose alcoólica tratados com 150 mg/dia de silimarina durante 6 meses. Há relatos de que a silimarina também atua na manutenção de um status redox adequado por estimular antioxidantes não enzimáticos, modulando via de fatores de transcrição como NFkB (fator nuclear Kappa B) e Nrf2 (fator nuclear eritroide 2). Ainda, parece inibir a expressão de genes associados à via NFkB, minimizando inflamação e estresse oxidativo, e estimular a expressão de genes ligados à via Nrf2, relacionada ao aumento do sistema de defesa antioxidante e de enzimas de detoxificação de fase II e suas vias de conjugação do processo de biotransformação hepática32,33. Estudo com modelos animais de NASH observou aumento da translocação nuclear de Nrf2 e consequente proteção contra estresse oxidativo nos animais alimentados com silimarina34.

Ações anti-inflamatória e imunomoduladora

A silimarina foi capaz de inibir, de forma dose dependente, o TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) mediado pelo NFkB em estudo in vitro35. Outros estudos experimentais também sugerem inibição de citocinas inflamatórias como TNF-α, leucotrienos B4, moléculas de adesão, moléculas transmembrana expressas na superfície de leucócitos envolvidos com padrão inflamatório23,26,36. Há relatos de que a silimarina pode atuar inibindo a ativação intra-hepática de NFkB, sendo este considerado o maior mecanismo de sua atividade hepatoprotetora, devido à inibição de processo inflamatório no parênquima hepático27. Além disso, pesquisadores também demonstraram atividade antifibrótica pela redução da ativação das células de Ito e diminuição da formação de colágeno37,38. Outro

suposto mecanismo imunomodulador seria devido à passagem intestinal da silimarina, que, como a maioria dos polifenóis, poderia ser metabolizada pelas bactérias simbióticas, exercendo efeito bifidogênico benéfico39.

Silimarina e hiperferritinemia

Alterações no metabolismo do ferro, como níveis séricos elevados e aumento de depósitos desse mineral no parênquima hepático, são frequentemente observadas em pacientes com DHGNA, o que está diretamente associado com inflamação hepática, RI e progressão da fibrose nesses pacientes40,41. Níveis elevados de ferritina sérica com saturação normal ou ligeiramente aumentada de transferrina são observados em aproximadamente um terço de indivíduos com DHGNA ou SM, sendo esta condição conhecida como síndrome de sobrecarga de ferro dismetabólica (SSFD). Essa condição está associada a altas concentrações de hepcidina e baixa expressão de ferroportina duodenal42 e descreve a associação típica de esteatose leve a moderada com deposição de ferro, observada em biópsias hepáticas, além do aumento da ferritina sérica em pacientes com resistência a insulina. Importante considerar que hiperferritinemia não é necessariamente um indicador de sobrecarga de ferro verdadeira. Particularmente em pacientes com DHGNA e SM, níveis de ferritina moderadamente elevados podem surgir concomitantemente com inflamação subclínica, sem deposição de ferro no fígado, sendo considerada um marcador inflamatório associado a RI e SM42,43. Ensaio clínico realizado com indivíduos portadores de hepatite C observou redução significativa dos níveis desse indicador após o uso da silimarina44. Estudos experimentais sugerem que a silimarina pode inibir sobrecarga e deposição de ferro45-47, além de exercer papel anti-inflamatório, o que contribuiria de forma positiva na redução dos níveis de ferritina em indivíduos com DHGNA.

Silimarina e desordens hepáticas

Apesar de alguns estudos relatarem resultados

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controversos ou sem significância estatística do uso da silimarina em desordens hepáticas48,49, muitos sugerem benefícios do seu uso na melhora de indicadores bioquímicos e clínicos de pacientes com DHGNA. Há relatos de que a silimarina é capaz de reduzir os níveis de transaminases hepáticas em pacientes portadores de DHGNA. Em um ensaio clínico19, pacientes com NASH receberam 140 mg/dia de silimarina por 2 meses, e os pesquisadores observaram redução dos níveis de enzimas hepáticas, especialmente a ALT (alanina aminotransferase). Outro estudo de intervenção50, com oferta de 280 mg/dia de silimarina para pacientes com NASH durante 3 meses, encontrou redução significativa no nível das transaminases hepáticas. Solhi et al.51 mostraram redução significativa de ALT e AST (aspartato aminotransferase) em pacientes com NASH após uso de 210 mg/dia de silimarina durante 8 semanas. Ensaio clínico20 com indivíduos com DHGNA também observou redução das transaminases hepáticas naqueles que foram tratados com 280 mg/dia de silimarina por 24 semanas. Além de diminuir níveis de enzimas hepáticas, a silimarina também parece melhorar a resistência à insulina, como observado em

trabalho realizado por Velussi et al.52. Esse trabalho mostrou redução da lipoperoxidação e da resistência à insulina, além da diminuição significativa da superprodução endógena de insulina e a necessidade de sua administração exógena em pacientes cirróticos e diabéticos que receberam 600 mg de silimarina durante 4 meses. El-Kamary et al.53 observaram melhora precoce de marcadores clínicos e subjetivos de excreção biliar em indivíduos com hepatite aguda que ingeriram 420 mg/dia de silimarina por 4 semanas, além da ausência de efeitos adversos, reforçando o potencial terapêutico da silimarina em alterações hepáticas.

Considerações Finais

Apesar de estudos observarem resultados controversos, a maioria dos trabalhos apontam para um potencial terapêutico da silimarina em pacientes com DHGNA. Relatada por muitos pesquisadores como bem tolerada e com limitados efeitos adversos para pacientes com desordens hepáticas, pode, assim, ser considerada como estratégia coadjuvante no tratamento de indivíduos portadores de DHGNA.

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