Dislipidemia: Novas Metas Terapêuticas e Tratamento em

Grupos Especiais R4 Endo: Larissa Pakuszevski Savi

Orientador: Dr. Vicente F. C. Andrade Convidado Especial: Dr. Miguel Ibraim A. Hanna Sobrinho

25 de Abril de 2014

Roteiro da Aula

• Introdução

• Metabolismo e Aterogênese

• Estratificação de risco

• Tratamento

• Grupos especiais

• Novas Perspectivas

Introdução

• Doença Cardiovascular é a principal causa de mortalidade (DataSUS)

• O controle das dislipidemias, tem se associados a importantes benefícios na redução de eventos e mortalidade cardiovascular

Metabolismo Lipídico

• Os lipídios são moléculas hidrofóbicas • Principais:

– Colesterol – Triglicerídeos – Ácidos graxos – Fosfolípides

• Funções: – Reservas de Nutrientes – Precursores de Hormônios e Sais Biliares – Mensageiros Intra e Extracelulares

• Lipoproteínas ( Lípides + Apolipoproteínas) são o meio de transportes dos lipídios, por serem hidrossolúveis

HDL: Apo A

VLDL, IDL, HDL,QM: Apo B

Metabolismo Lipídico

Transporte Reverso

HDL

Aterogênese

V Diretriz Brasileira – 2013

IV Diretriz

• Escore de Framingham

V Diretriz

• Escore de Risco Global

Classificação de Risco

Escore de Risco

Escore de Risco Global

Mulheres

Homens

Variáveis:

1- sexo

2- idade

3- HDL

4- CT

5- DM

6- Tratamento para HAS

7- PAS

8- Tabagismo

Classificação de Risco

10%-20%

<10%

>20%

V Diretriz IV Diretriz

Guideline Americano de Dislipidemia

Grupos de Risco Aumentado

• 1) Doença cardiovascular aterosclerótica

– Doença arterial coronariana

– Acidente vascular encefálico e AIT

– Doença arterial periférica

• Estatinas reduzem a mortalidade após o evento primário : prevenção secundária

( Lancet, 2004)

Alto Risco

• 2) LDL colesterol > 190mg/dL

– Deve ser avaliado para causas secundárias de hiperlipidemia

• Dieta, drogas, doenças, desordens metabólicas

Alto Risco

• 3) Diabetes Mellitus

– 40-75 anos

– LDL entre 70 a 189mg/dL

– Sem doença aterosclerótica

– **Risco cardiovascular>7,5%:

– **<40 anos e > 75 anos: avaliação individual

Alto Risco

Médio Risco

• 4) sem DM ou Doença Aterosclerótica

– 40-75 anos

– Risco cardiovascular estimado em 10 anos> 7,5%

• A prevenção primária reduz mortalidade e efeitos

cardiovasculares não fatais ( Taylor F, Cocrhane, 2011)

Médio Risco

Pooled Cohort Risk Assessment Equations

Variáveis:

1- sexo

2- idade

3- raça

4- HDL

5- CT

6- DM

7- Tratamento para HAS

8- PAS

9- Tabagismo

Risco aumentado > 7,5%

http://my.americanheart.org/cvriskcalculator

Metas Terapêuticas

Alto Risco Médio Risco Baixo Risco ↓ LDL – C >= 50% ↓ LDL – C :

30% a 50%

↓ LDL – C < 30%

Atorvastatina 80mg ( 40mg) Atorvastatina 10mg (20mg) Sinvastatina 10mg

Rosuvastatina 20mg (40mg) Rosuvastatina 10mg (5mg) Pravastatina 10-20mg

Sinvastatina 20-40mg Fluvastatina 20-40mg

Pravastatina 40mg (80mg) Pitavastatina 1 mg

Fluvastatina 40mg

Pitavastatina 2-4mg

Equivalências das Estatinas

Weng TC, J Clin Pharm Ther. 2010

Benefícios das Estatinas

• Diminuição do LDL-C

– Diminuição da formação da placa

• Estabilização da placa de ateroma

• Diminuição da placa já formada, com Rosuvastatina

Estudo ASTEROID, JAMA, 2006

• ATV: 80mg X RSV: 40mg

• A diminuição do LDL com RSV foi maior (p<0,01)

• Houve diminuição da placa de ateroma, sem diferença entre estatinas

NEJM, 2011

Benefícios das Estatinas

Ação na Cascata de Coagulação

Ação Antiplaquetária

Circulation, 2013

Efeitos Não Esperados Risco Incidência de Diabetes

Lancet, 2010

Conclusão:

- A incidência é muito pequena

-A incidência é maior em

pacientes idosos

- O risco absoluto é pequeno

-O beneficio cardiovascular é

maior que o risco de DM

Pitavastatina

• Aumento de HDL-C • Melhor efeito metabólico que as outras estatinas

• Potencial benefício em Sd Metabólica e DM-2

• Tem menor potência que as estatinas mais utilizadas

Cardiovascular Diabetology ,2013

Efeitos Não Esperados

• Relato de 2 casos de Miastenia Gravis após o inicio de atorvastatina, com outros casos descritos na literatura.

• Esses pacientes tinham anticorpos positivos com AchR

• As estatinas podem desencadear autoimunidade desencadeando neste caso MG e já descritos LES e Miosites

Monitorização

• CK deve ser dosada apenas se sintomas

– Pode ser dosado CK antes de iniciar tratamento em grupos de risco para miopatia

• ALT ( TGP)

– Deve ser dosada antes do tratamento e após apenas se sinais ou sintomas de hepatotoxicidade

• LDL <40mg/dL ( 2 dosagens seguidas)

– A dose de estatina deve ser diminuida

Grupos Especiais

DM-1

• No Heart Protection Study ( Lancet,2002): redução de risco de eventos cardiovasculares com estatina semelhante aos pacientes DM-2

• DM-1 devem manter LDL-C < 100mg/dl ( Diretrizes da Sociedade Brasileira de DM, 2013-2014)

Idosos

Paciente acima de 75 anos: • Avaliação do potencial em diminuir o risco

cardiovascular

• Efeitos adversos

• Interações medicamentosas

• Tratamento para alto e moderado risco: discutir com pcte

Crianças e Adolescentes

• Valores de Referência para Crianças e Adolescentes de 2 a 19 anos

Diretrizes Brasileiras, 2013

Crianças e Adolescentes

• Indicação de Medicamentos:

– Valores de LDL> 190mg/dL

– LDL>160mg/dL se Hx familiar para aterosclerose ou 2 ou mais FR

– LDL>130mg/dl nos raros casos de aterosclerose

• Medicações:

– As resinas constituem a primeira escolha

– Estatinas acima de 10 anos

• Alguns estudos estão usando mais precocemente Diretrizes Brasileiras, 2013

Mulheres em Idade Fértil e Gestação

• A terapia com estatinas deve ser evitada em mulheres em idade fértil e sem contracepção, ou desejo de gestação, gestantes e lactentes.

• Relatos de casos de teratogenicidade

• Não foi comprovado em estudo retrospectivo de pacientes que utilizaram estatinas durante a gestação

Teratogenic risk of statins in pregnancy, Ann Pharmacother, 2012

HIV

• A própria doença causa um risco cardiovascular maior que a população geral – Estado de inflamação crônica

– Contrabalanceado pelo tratamento

• Os Inibidores de Proteases (IPs) também pioram os efeitos cardiovasculares – Aumentam a incidencia de DM,

HAS, DLSP

• Sinvastatina e Lovastatina inibem o citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e por isso a interação com Inibidores de Proteases

• Pravastatina Atorvastatina* Rosuvastatina

Cardiovascular Risk in HIV , Topics in Antiviral Medicine, 2012

Hipotireoidismo

• As alterações plasmáticas ocorrem tanto no hipotireoidismo clínico quanto subclínico

• A alteração mais expressiva é a elevação do LDL

• O inicio do tratamento, se necessário, deve ser iniciado após regularização dos níveis hormonais pelo risco de miosite

• 80% obtiveram normalização dos níveis de LDL após o tratamento HTP

Vilar, Arquivos Brasileiros, 2008

Insuficiência Renal Crônica

• São considerados equivalentes de Doença Coronariana

• Pacientes de Alto Risco

Managing Dyslipidemia in Chronic Kidney Disease, JACC, 2008

Nejm, 2009

↓ LDL

Sem diferença no

end point:

-Morte, IAM e

AVE não fatais

Hepatopatia

• Não há contra-indicação o uso de estatinas na cirrose

• Na doença hepática nova, a estatina deve ser suspensa caso não encontre outra causa para a doença

Diretiz Brasileira,2013

Interações Medicamentosas

Inibição do Citocromo P450-3A4

• Claritromicina, Eritromicina

• Ciclosporina, Tacrolimus

• Ritonavir

• Fluconazol, Itraconazol, Cetoconazol

• Fluoxetina

• Verapamil

Indução do Citocromo P450 3A4

• Barbituricos

• Carbamazepina, Fenitoína

• Griseofulvina

• Rifampicina

• Troglitazona

Sinvastatina, Atorvastatina*, Lovastatina

E os Triglicerídeos???

• Níveis muito elevados de TG, principalmente > 1000mg/dL (500mg/dL), representam risco importante de Pancreatite Aguda e justificam prontas medidas de intervenção de restrição alimentar e farmacológica

– Escolha: Fibratos

Redução do Risco Residual Residual Risk Reduction Initiative - R3i

• É o risco cardiovascular que persiste mesmo após os objetivos de controle LDL-C , HAS e DM serem alcançados

• É representado pelos baixos níveis de HDL (ApoA-1) e altos níveis de Triglicerídeos ( ApoB)

• O tratamento de toda a alteração lipídica é a chave para diminuir o R3i

Fruchart, Cardiovascular Diabetology, 2014

• FIBRATOS • Pode ter benefício

clínico, mas sem significância estatística

• Pctes: TG alto e HDL baixo

Niaciana

• Niacina • Apesar do melhor controle

do HDL e TG, o desfecho final não teve diferença estatística

• Ômega 3

• Não houve diferença em endpoints primários e secundários

Ezetimibe

• ↓ LDL em 15%; ↓ N-HDL em 13%; ↓ TG em 5% e ↑ HDL 1,6% - associação com estatina.

Morrone D, Atherosclerosis 2012, 223:251–261

• Estudo SHARP ( Study of Heart and Renal Protection) mostrou benefício da associação em DRC avançada

Lancet, 2011

• Estudo SEAS (Sinvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) não mostrou benefício

NEJM, 2008

• C

Ezetimibe

• Estudo ENHANCE ( Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) não mostrou benefício em diminuir a camada intima-média.

NEJM,2008

Resina de Troca

• Sequestradores de ácidos biliares

– Colestiramina

– Não existe estudo clínico até o momento que mostre beneficio da associação da Colestiramina com Estatina

Diretrizes Brasileiras, 2013

Perspectivas

• Inibidores PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin kexin type 9)

– PCSK9 regula a concentração de LDL plasmático por inibir a degradação do receptor hepático

– Pctes com alteração desse receptor, apresentam níveis de LDL baixos

– Proposta: Anticorpo contra PCSK9

Estudo de fase III mostrando benefício em redução do LDL

Perspectivas

• Inibidores da Proteína de Transferência de Éster de Colesterol (CETP)

– CETP transfere ésteres de colesterol da HDL para lipoproteínas que contem Apo B

– Anacetrapib e Evacetrapib

Fruchart et al. Cardiovascular Diabetology 2014

Conclusão

• Estatinas são as drogas comprovadamente mais importantes no tratamento da dislipidemia

• 4 grupos beneficiados

– Doença Cardiovascular Manifesta

– LDL>190mg/dL

– DM-2 (40-75anos) LDL: 70-189mg/dL

– Risco Cardiovascular > 7,5% em pctes de 40-75 anos

Conclusão

• O tratamento do Risco Residual propõe a otimização do tratamento, mas ainda sem opinião definida do beneficio deste tratamento com outras drogas “não-estatinas”.

“Acreditar na medicina seria a suprema loucura se não acreditar nela não fosse uma maior ainda, pois desse acumular de erros, com o tempo, resultaram algumas verdades”.

( Marcel Proust)

Obrigada