novos conceitos na aterogênese acelerada do paciente renal viii congresso mineiro de nefrologia...

Novos conceitos na aterogênese acelerada do

paciente renal

VIII Congresso Mineiro de Nefrologia

Maurilo Leite Jr.

25 de abril de 2009

Doença Cardiovascular e Doença Cardiovascular e Insuficiência renal crônicaInsuficiência renal crônica

• Hipertrofia ventricular esquerdaHipertrofia ventricular esquerda

• Insuficiência cardíacaInsuficiência cardíaca

• Hipertensão arterialHipertensão arterial

• Aterosclerose aceleradaAterosclerose acelerada

Age and Time on Dialysis are Major Associations with Carotid Plaques in non-Diabetic HD Patients

Mônica N. Vianna1, Viviane O. Leal1, Marta Turano2, Beatriz A. Penedo1, Lucio R. Cardoso1, Maurilo Leite Jr.1

1Disciplina e Serviço de Nefrologia, e 2Serviço de Cardiologia, Faculdade de Medicina, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Prevalência de placa ateroscleróticaPrevalência de placa aterosclerótica

64,1%35,9%

Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)

Com placa

Sem placa

Parameters Prevalence OR CI 95% P

Men

Woman

0.68

0.60

1.14 0.71-1.83 0.830 a

> 38 years of age

≤ 38 years of age

0.76

0.22

28.29 2.68-712.8 0.0009 b

> 4 years on dialysis

≤ 4 years on dialysis

0.84

0.45

5.5 1.02-33.37 0.026 a

Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)

Aterosclerose na IRCAterosclerose na IRC

• Aterosclerose – Lesão ateroscleróticaAterosclerose – Lesão aterosclerótica

• LDL modificadaLDL modificada

• O papel da acidose metabólicaO papel da acidose metabólica

Constituintes básicos da parede de vasos sangüíneos:

- células endoteliais

- células musculares lisas

- matriz extracelular: elementos elásticos, colágeno e proteoglicanos.

AteroscleroseAterosclerose

F – capa fibrosaC – núcleo lipídicoL - lúmen

A aterosclerose é caracterizada por lesões na camada íntima das artérias chamadas de

ATEROMA ou PLACA FIBROGORDUROSA

Clara predileção pelos locais de ramificação dos vasos

Placa de ateroma: lesão situada dentro da camada íntima das artérias, exibindo um núcleo lipídico

(colesterol e ésteres de colesterol) circundado por capa fibrosa.

AterogêneseAterogênese


LDLHDL

Doença vascular obstrutiva

Inflamação - Estresse oxidativo +Fatores de risco

tradicionais

Aterosclerose e rimAterosclerose e rim


Inflamação - Estresse oxidativo +

+Fatores de risconão tradicionais e tradicionais

Fatores de riscotradicionais

Aterosclerose e rimAterosclerose e rim

Doença vascular obstrutiva

Insuficiência renalInsuficiência renal

LDLHDL

Am J Clin Nutr 2004;80:1222–9

http://www.lipidsonline.org/slides/slide01.cfm?q=modified+ldl&pg=1

LDL e modificaçõesLDL e modificações

• LDL nativoLDL nativo

• LDL minimamente modificadoLDL minimamente modificado• Reconhecido pelo receptor de LDLReconhecido pelo receptor de LDL• Não reconhecido pelo receptor scavangerNão reconhecido pelo receptor scavanger• Ação pró-inflamatória e pró-apoptóticaAção pró-inflamatória e pró-apoptótica

• LDL oxidadoLDL oxidado• Não reconhecido pelo receptor de LDLNão reconhecido pelo receptor de LDL• Reconhecido pelo receptor scavangerReconhecido pelo receptor scavanger

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.

LDL(-)

oxLDL

De Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.

Oliveira et al, 2006.

“All authors agree that these particles are cytotoxic on ECs, suggesting that LDL(-) could affect EC function and be atherogenic. A relevant role in atherogenesis for this fraction is supported by the observation that the relative proportion of LDL(-) is elevated in subjects at high risk of atherosclerosis.”

Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287

Parameters HD PD Control

Sex 13F,12M 9F,2M 7F,2M

Age (years) 48.18.4 55.16.3 42.212.5

Causes of CKD 18-SAH, 2-PRD, 5-CG

10-SAH, 1-PRD _

Time of dialysis (months)

34.720.9 29.812.3 _

Total Cholesterol (mg/dL)

193.536.1 217.533.7 186.138.3

(HDL-c) (mg/dL) 34.86.9 38.99.6 33.412.5

(LDL-c) (mg/dL) 117.444.1 141.033.1 122.634.4

(VLDL-c) (mg/dL) 43.326 37.612.7 30.27.7

Tryglicerides (mg/dL) 216.6130.2 188.863.8 1518.2

SAH = systemic arterial hypertension; PRD = Polycistic renal disease; CG = Chronic glomerulonephritis

Características gerais e perfil lipídico Características gerais e perfil lipídico dos grupos estudados dos grupos estudados

Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304

Parameters HD PD Control

BMI (kg/m2) 23.13.0 24.74.1 23.83.9

WC (cm) 83.5711.9 8519.7 82.816.1

TSF (mm) 13.45.0* 194.5 18.24.1

AMC (cm2) 27.34.0 28.74.7 294.0

* means p<0,05 compared to PD and control groups

Avaliação antropométricaAvaliação antropométrica


We conclude that serum concentrations of LDL(-) were higher in HD than in PD patients, which were higher than those in healthy subjects. On the other hand, lipid abnormalities are more present in PD patients.

The lower levels of anti-LDL(-) IgG autoantibodies in HD and PD patients, as compared to the control group, may represent increased trapping from immunocomplexes, although larger studies are needed to confirm these findings.

ConclusionsConclusions

Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)

Íntima

LDL

PGs

LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélioLDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio

Interação GAG-LDL: Interação GAG-LDL: Evento inicial na aterogêneseEvento inicial na aterogênese

• Wagner WD, Edwards IJ, St Clair RW, Barakat H. Low density lipoprotein interaction with artery derived proteoglycan: the influence of LDL, particle size and the relationship to atherosclerosis susceptibility. Atherosclerosis 75: 49-59, 1989.

• Williams K, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 15: 551-61, 1995.

• Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteogglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis 139: 205-22, 1998.

Fixação de LDL em subendotélioFixação de LDL em subendotélio

“Thus, the extracellular acidification of atherosclerotic lesions could amplify the deleterious effects of LDL(-), which may play a role in advanced atherosclerotic lesions, with compartments having acidic extracellular fluid.”

Bancells et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 446–455.

““Electronegative LDL has high affinity to proteoglycans”Electronegative LDL has high affinity to proteoglycans”

A acidose metabólica sistêmica altera a A acidose metabólica sistêmica altera a interação GAG-LDL na matriz interação GAG-LDL na matriz

subendotelial das artérias?subendotelial das artérias?

Grupos:

• Hiperlipêmico (HL): Ração + óleo +banha + colesterol (0.5%)

• Acidose (A): Água de beber com NH4Cl à 0.75%

• HL+A

• Normal (N)

Dieta e sg sg sg e sacrifício

0 1 2meses

Modelo de aterosclerose: coelhosModelo de aterosclerose: coelhos

0 2 4 6 8 10 12 14

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

-0,1

normal

hiperlipemia 1

hiperlipemia 2

acidemia

hiperlipidemia+acidemia

0 2 4 6 8 10 12 14

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

-0,1

normal

hiperlipemia 1

hiperlipemia 2

acidemia

hiperlipidemia+acidemia

hexuronic acid (g/mL)

turb

idit

y (O

D 6

20 n

m)

Interaction between total GAG and LDLInteraction between total GAG and LDLInsoluble complex formation

N

HL

A

A+HL

AC HL HLN AC+HL ( - )

( + )

Total GAG molecular weight rangeTotal GAG molecular weight range

• Vijayagopal P, Srinivasan SR, Radhakrishnamurthy B, Berenson GS. Interaction of serum lipoproteins and a proteoglycan from bovine aorta. J. Biol. Chem. 256: 8234-41, 1981.

• Mourão PAS, Bracamonte C. The binding of human aortic glycosaminoglycans and proteoglycans to plasma low density lipoprotein. Atherosclerosis 50: 133-46, 1984.

• Cardoso LEM, Mourão PAS. Glycosaminoglycan fractions from human arteries presenting diverse susceptibilities to atherosclerosis have different binding affinities to plasma LDL. Artherioscler. Thromb. 14: 115-24, 1994.

Interação GAG-LDL é alterada pelo Interação GAG-LDL é alterada pelo tamanho da cadeia do GAGtamanho da cadeia do GAG

“ ...decreased interaction between the GAGs and plasma LDL, probably due to decreased GAGs size.”

Tovar et al, 2006.

Cadeias de GAG com pêso molecular maior têm maior afinidade com o LDL

Fig.7 – Fotomicrografia da aorta do animal 10 (DIETA NORMAL), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x). No detalhe, em maior aumento, nota-se com maior detalhe o revestimento endotelial normal (H-E, 250x).

LÚMEN VASCULARENDOTÉLIO

TÚNICA MÉDIAENDOTÉLIO

TÚNICA MÉDIA

MACRÓFAGOS INTIMAIS

LÚMEN VASCULAR

Fig.1 – Fotomicrografia da aorta do animal 1 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA. (H-E, 60x)

LÚMEN VASCULAR


TÚNICA MÉDIA

CALCIFICAÇÃO

Fig.2 – Fotomicrografia da aorta do animal 2 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA, e foco incidental de calcificação na túnica média, do tipo esclerose calcificante de Monckeberg. (H-E, 60x) No detalhe, fotomicrografia do mesmo campo, na coloração pelo tricrômico de Masson, evidenciando a localização do foco de calcificação na túnica média (Masson, 60x).

LÚMEN VASCULAR

TÚNICA MÉDIA

ENDOTÉLIO

Fig.3 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x)

Fig.4 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), na coloração pela orceína, evidenciando as fibras elásticas normais da túnica média da aorta. A túnica íntima não apresenta espessamento, sendo praticamente imperceptível neste aumento (orceína, 60x).

LÚMEN VASCULAR

TÚNICA MÉDIA

TÚNICA MÉDIA


LÚMEN VASCULAR

Fig.5 – Fotomicrografia da aorta do animal 6 (DIETA GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA (H-E, 250x).

LÚMEN VASCULAR

TÚNICA MÉDIA

PLACA ATEROSCLERÓTICA CALCIFICADA

Fig.6 – Fotomicrografia da aorta do animal 5 (DIETA GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando placa aterosclerótica bem constituída, com centro calcificado (H-E, 60x).

A acidose metabólica, de alguma forma, pode predispor à maior retenção de LDL pelos GAGs, através de uma manutenção de cadeias maiores destes últimos.

Acidose crônica pode interferir na estrutura de GAGs em pacientes renais crônicos, levando a uma maior interação com o LDL, contribuindo para acentuação do processo aterogênico nesta população.

Íntima

LDL

PGs

LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélioLDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio

Morgan et al, FEBS Lett 333: 275-9, 1993

•LDL (-) é pró-inflamatória e aterogênicaLDL (-) é pró-inflamatória e aterogênica

•Pacientes renais crônicos possuem LDL (-) Pacientes renais crônicos possuem LDL (-) elevadaelevada

•Suplementação com Vit. E diminui LDL (-) Suplementação com Vit. E diminui LDL (-)

•Fixação de LDL no subendotélio acentuada na Fixação de LDL no subendotélio acentuada na acidose, particularmente LDL (-)acidose, particularmente LDL (-)

•Controle rígido da acidose metabólica benéficoControle rígido da acidose metabólica benéfico

Considerações finaisConsiderações finais

Ana Maria TovarJulie Calixto LoboBeatriz Amado PenedoAna Helena P. CorreiaPaulo A.S. MourãoCesônia A. MartinussoAlyson Rosario Jr.Monica ViannaMarta Turano

AgradecimentosAgradecimentos

Viviane LealDenise MafraFelipe RizzettoRenata LimaDaniela Mattos GrossoDulcinéia Saes Parra Abdalla Inah PeclyEdney RangelAndré Luis Barreira

Insuficiência renal crônicaInsuficiência renal crônica

Aterogênese acelerada

Desnutrição Inflamação

• Fatores de risco não tradicionais• Hipertensão• Diabetes ACIDOSE• Genética• Tabagismo• Outros fatores de risco tradicionais

Experience with Oral Bicarbonate Experience with Oral Bicarbonate Supplementation in CAPD Supplementation in CAPD

Patients: Patients: A Simple and Cost-Effective Maneuver A Simple and Cost-Effective Maneuver

to Improve Nutritional Statusto Improve Nutritional Status

Lima RC, Barreira AL, Ferraz L, Ornellas JF, Leite M Jr.

Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro

180900

Dias

7,5

7,4

7,3

7,2

pH

*

p = 0,0002*Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503

Efeito sobre o pH séricoEfeito sobre o pH sérico

p=0,006

15

17

19

21

23

25

27

29

31

0 90 180Days

*

*

Efeito sobre o HCOEfeito sobre o HCO33 sérico sérico

Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503

* p < 0,004

Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503A.

0

50

100

150

200

250

0 90 180Days

Tra

nsf

erin

(m

g/d

L)

*

No suppl.

Suppl.

Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)

Leal et al, Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)

The cutoff point for creatinine clearance, i.e., the level at which the association with acidosis begins to strengthen, was 31.8 mL/min. This level, as assessed by the receiver operating characteristic curve (Fig. 2), had a sensitivity of 86.7% (95% confidence interval [CI], 59.5% to 98.0%) and a specificity of 86.7% (95% CI, 59.5% to 98.0%).

Control cells

200x 320x

LDL 50µg/ml added 60 hours before fixation

200x 320x

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