“NOVOS E VELHOS PARADIGMAS DO

DIABETES INSIPIDUS”

Apresentação: R3 Larissa Pakuszevski Savi Orientadores: Dr. César Luiz Boguszewski e Dr. Cléo Otaviano Mesa Jr.

Curitiba, Junho de 2013

Roteiro de Aula

• Fisiologia da secreção do ADH

• Diabetes Insípidus – Histórico

– Definição

– Etiologia

– Diagnóstico

– Tratamento

• Novas perspectivas

Síntese do ADH

Síntese do ADH

Verbalis, J.G. Disorders of water balance. 9 ed. [S.l.]: Elsevier Saunders, 2012. 540-594 p. vol. 1.

Aumento de 2% na Posm

Osmorreceptores

ADH

Antidiurese

Retenção de Água

Redução de 8 a 10% na volemia

Barorreceptores

Angiotensina

Reflexo Nasofaringeo

Sede

Ingestão de água

Aumento da Volemia Redução da Posm

Adaptado Willians Textbook 9th ed.

Secreção do ADH

Ação do ADH nos Rins

Brown D, Nielsen S. In Brenner BM [ed]: The Kidney, 7th ed. Philadelphia, Saunders, 2004.

Histórico

• Nos anos de 1910 na Alemanha e Itália eram vendidos extrato da hipófise posterior para tratamento de poliúria

• Em 1922, Blumgart mostrou o uso intranasal desse extrato • Ainda nos anos de 1920, Camus & Roussy produziram poliúria

em cães com lesão no hipotálamo • Em 1954, Scharrer & Scharrer definiram os núcleos

supraópticos e paraventriculares e sua ligação com a hipófise posterior

• Em 1955 du Vigneaud ganhou o prêmio Nobel pela descoberta da Ocitocina e Vasopressina

Lindholm J, Diabetes Insipidus: Historical Aspects, Pituitary 2004

Diabetes Insipidus

• Falta de concentração urinária decorrente da ausência, pouca ação ou incapacidade de ação do ADH no túbulo renal

• Grande volume de urina hipotônica, diluída e sem gosto

Williams Textbook of 12th ed.

• Poliúria: > 3L/dia ou > 40ml/Kg • Polidipsia: > 2L/m2/dia ou > 5L/dia

DinizJ, J Pediatr (Rio J) 2000;76(5):383-6

Diabetes Insipidus:

Fisiopatologia e Classificação Diabetes Insipidus Central

Diabetes Insipidus Gestacional

Diabetes Insipidus Nefrogênico

Etiologia 1. Diabetes Insipidus Central (Deficiência de ADH)

1.1 Congênito * Familiar (autossômica dominante) * Infecção Congênita por Citomegalovírus * Hipopituitarismo familiar * Síndrome Wolfran

1.2 Adquirido * Idiopático (30 - 50% dos casos)

* Pós-Trauma (TCE, pós-cirúrgico, ...) * Tumor (craniofaringeoma, tumores hipofisários, metástases, meningeoma, tumores da pineal, ...) * Doenças Granulomatosas (Sarcoidose, Histiocitose, Granulomatose de Wegener, ...) * Infecção (Tuberculose, Blastomicose, Viral, ...) * Autoimune * Vascular (Síndrome de Sheehan, aneurisma, ...)

2. Diabetes Insipidus Nefrogênico (Resistência ao ADH) 2.1 Familiar (ligado ao X, autossômico recessivo) 2.2 Adquirido

* Doença renal tubulointersticial * Desordens eletrolíticas (hipocalemia, hipercalcemia) * Drogas (Lítio, Anfoterecina B, Vincristina, ...) 3. Diabetes Insipidus Gestacional ( aumento do metabolismo do ADH)

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome Poliúria Polidipsia:

- Polidipsia Primária (PP)

- Diabetes insipidus central (DIC)

- Diabetes insipidus nefrogênico (DIN)

Polidipsia Primária

• Polidipsia Psicogênica – Esquizofrênicos, Bipolares.

• Polidipsia Dipsogênica - alteração do osmeostato e SRAA - Causas:

– Idiopática ( 75%) – Sarcoidose, hipocalemia, TB, TCE, vasculites, Li, CBZ, EM

• Tratamento: Restrição hidrica.

Willians, 12 ed

água

água corporal

osmolaridade

Supressão do ADH

• Quadro Clínico:

– Poliúria durante o dia e a noite

– Polidipsia ( água gelada)

– Manifestações neurológicas

Diagnóstico

Poliúria Hipotônica

P osm + Na sérico

Elevados

Administração DDAVP

( 10 mcg SC ou 40mcg IN)

Urina concentrada

DICC

Urina não concentrada

DINC

Excluída PP

Normais

Teste restrição Hídrica

Diagnóstico

P Osm > 295 mOsm/Kg e Na > 143 mEq/L

Uosm: >750mOsm/kg

Uosm: <300mOsm/kg

8h 9h 10h 11h 12h 13h 14h 15h 16h …

Peso, PA, FC, Na, Osmolaridade Plasmática (P Osm), OsmolaridadeUrinária (U Osm)

Critérios para interrupção do teste: - perda de peso >3% - Na>150mEq/L - P Osm>360mOsm/Kg - Aferição consecutiva da U Osm com diferença <10%

P Osm: 2 x ( Na + K) + (Glicemia/18)

U Osm: 35 a 40mOsm/kg = 0,001 (durin) Ex: 1,010=350-400mOsm/kg

DDAVP: 40 µg IN

Restrição Hídrica Início as 20h**

Dosagem U Osm

Teste de Restrição Hídrica (TRH)

Interpretação do TRH

P

Exames Diagnósticos Complementares

• Dosagem ADH plasmático concomitante ao teste de restrição hídrica

• Dosagem ácido úrico sérico

• Imagem - RNM

• Ponto brilhante na região selar em 80% dos individuos normais.

Neurohipófise e RNM

Hipotálamo

Neurohipófise

Adenohipófise

Neurohipófise e RNM

• Desaparecimento do ponto brilhante na Neurohipófise em T1 na maioria dos pctes.

• Lesões expansivas na região selar

• Espessamento da haste hipofisária – Germinoma

– Craniofaringioma

– Metástases

– Dças Granulomatosas

– Tuberculose

– Infundibulohipofisite Linfocítica

Espessamento da Haste

Tuberculose Meningea

Espessamento da Haste

Li Histiocitose de células de Langerhans

• DDAVP

– Oral: 0,1 ou 0,2 mg

– Spray Nasal (0,1mg/ml) : 1 puff = 10 mcg

– Solução Nasal (0,1mg/ml) : 0,1ml = 10mcg

Tratamento

0,05ml: 5µg 0,1ml: 10µg 0,15ml: 15µg 0,2ml: 20µg

1 puff: 10µg

Tratamento

Tratamento

• Diabetes Insípidus Central

– DDAVP

– Clorpropamida

– Carbamazepina

– Tiazídicos

• Diabetes Insípidus Nefrogênico

– Diuréticos Tiazídicos

– Amilorida

– AINEs • Indometacina

• Inibidores da COX-2

• Novos paradigmas????

Novos Paradigmas?????

Copeptina

• Pré-pró-hormonio

• Biomarcador de fácil aferição

• Não é operador dependente

• Diagnóstico e Prognóstico de várias doenças

Katan M 2008 Copeptin: a new and

promising diagnostic and prognostic marker. Critical Care 2008, 12:117

Copeptina

Fenske W, 2011 J Clin Endocrinol Metab 96:1506–1515

• Conclusão: – A dosagem de Copeptina se

mostrou mais acurada que ADH

– Boa acurácia para diferenciar as causas de DI

– Copeptina é uma promissor marcador de diagnóstico da Sd Poliuria Polidipsia

Katan M, 2007 J Clin Endocrinol Metab, July 2007, 92(7):2640–2643

Conclusão:

• A dosagem de copeptina após indução da hipoglicemia teve uma ótima acurácia diagnóstica do DI

• Teste pode ser realizado conjuntamente na avaliação da hipófise anterior.

Diabetes Insipidus Subclinico

• Núcleos paraventriculares e supra-ópticos funcionantes

• Lesão de haste ou da própria neurohipófise

• Subclínico (parcial) ou transitório:

– Liberação do ADH no Hipotalámo, sendo liberado para circulação adjacente

Etiologia Diabetes Insípidus Subclínico 1. Diabetes Insipidus Central (Deficiência de ADH)

1.1 Congênito * Familiar (autossômica dominante) * Infecção Congênita por Citomegalovírus * Hipopituitarismo familiar * Síndrome DIDMOAD

1.2 Adquirido * Idiopático (30 - 50% dos casos)

* Pós-Trauma (TCE, pós-cirúrgico, ...) * Tumor (craniofaringeoma, tumores hipofisários, metástases, meningeoma, tumores da pineal, ...) * Doenças Granulomatosas (Sarcoidose, Histiocitose, Granulomatose de Wegener, ...) * Infecção (Tuberculose, Blastomicose, Viral, ...) * Autoimune ( Hipofisite Linfocítica e Doença autoimune do hipotálamo) * Vascular (Síndrome de Sheehan, aneurisma, ...)

Hipofisite Linfocítica

• Uma das causas de DI autoimune

• Uma das principais causas de DI secundária

• Inflamação linfocítica que pode acometer toda a hipófise e infundíbulo

• RNM: – espessamento da haste hipofisária – Follow-up: diminuição da espessura

CauteregliP, Autoimmune hypophysitis.EndocrRev.2005;26:599-614

• AVPcAb:

– Anticorpo presente no DI auto-imune

– Anticorpo contra as células do hipotálamo

– Pode estar presente em outras doenças endócrinas

– Clinica, Subclinica e sem DI

Diabetes Insipidus Autoimune

2200 com doença autoimune

108 ( 4,9%) com AVPcAb

30 ( 27,7%) DI subclínica

Diabetes Insipidus Autoimune

Bellastella A, Subclinical diabetes insipidus:Best Practice Clinical Endocrinology & Metabolism (2012) 471-483

• Pacientes com e sem etiologia definida

• Conclusão: – DI Idiopático: 1/3 AVPcAb +

– Associação com:

• Idade< 30 anos

• Hx de Dça Autoimune

• Espessamento haste hipofisária

Pivonello R et al 2002 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88: 1629-1636

Diabetes Insipidus Autoimune

Estágios da autoimunidade

1

• AVPcAb baixos títulos e teste desmopressina normal

• RNM com sinal hiperintenso na neurohipófise

2

• AVPcAb moderados títulos e teste desmopressina sugere DI parcial

• RNM com sinal hiperintenso na neurohipófise

3

• a) AVPcAb altos títulos, clinicamente com DI e sinal hiperintenso

• b) AVPcAb altos títulos, clinicamente com DI e espessamento da haste

4

• AVPcAb baixos títulos, dx>3 anos

• Ausencia da hiperintensidade na neurohipófise.

Limite a progressão

Mensagens Finais

• Diabetes Insipidus é uma doença rara

• Etiologia nem sempre esclarecida

• Diagnóstico das formas parciais é difícil

• Tratamento relativamente fácil após diagnóstico

Mensagens Finais

• Perspectivas futuras com proposta de diagnóstico com a Copeptina

• Detecção dos AVPcAb como importante mecânismo de diagnóstico subclínico

• Nova proposta de modificação do curso natural da doença com a intervenção terapêutica.

Obrigada !