raquitismofiles3.dohms.com.br/sites_columbia/files/sempr 3/3...•manejar dor óssea e curar...

RAQUITISMOR4 Nicole Balster RomanziniDra. Victoria Borba

ROTEIRO DE AULA- INTRODUÇÃO

- QUADRO CLÍNICO

- CLASSIFICAÇÃO

- HIPOFOSFATÊMICO- FGF23

- OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR

- TRATAMENTO

- HIPOCALCÊMICO- TRATAMENTO

- SEGUIMENTO

UM BREVE RESUMO...

• MATRIZ ÓSSEA: inteiramente extracelular proteína e minerais

• Proteína é a parte orgânica da matriz, sintetizada primeiro, sendo a maior parte colágeno, dando ao osso sua força tênsil.

• Mineral: cristais de hidroxiapatita conjunto de hidróxido de cálcio e fosfato, fornecendo a força de compressão.

• Mineral + Proteína: deformação elástica

• Se algo excede a capacidade elástica do osso, acontece a fratura ou a deformidade.

Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006

A MINERALIZAÇÃO

• desfosforila moléculas para gerar fosfato

• Marcadora de atividade do osteoblasto

• 6 HPO42− + 2 H2O + 10 Ca2+ ⇌ Ca10(PO4)6(OH)2 + 8 H+

Blair, HC Calcium and bone disease 37:159-67 2011

Klein-Nulend J Curr Osteoporos Rep. 1: 5-10 2003

HIDROXIAPATITA

FOSFATASE ALCALINA

MINERALIZAÇÃO

http://www.uaz.edu.mx/histo/pathology/ed/ch_26/c26_s3.jpg

RAQUITISMO

• Doença óssea caracterizada pela diminuição da mineralização da placa epifisária de crescimento

RAQUITISMO

Deficiência da mineralização na placa de crescimento e um rompimento na sua arquitetura

OSTEOMALÁCIA

Deficiência da mineralização da matriz óssea.

Epífises já fechadas.

DEFORMIDADE ÓSSEA

DORRISCO DE

FRATURAS


PATOGÊNESE

• Proliferação e hipertrofia condrocitária

• Invasão vascular conversão de osso esponjoso em osso compacto

O disco epifisário aumenta de espessura por acúmulo da cartilagem

Condrócitos desorganizados, perdem a orientação colunar, expansão da área hipertrófica

Acúmulo de osteóideMenezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006

https://www.google.com.br/search?q=raquitismo&biw=1600&bih=743&source=lnms&tbm=isch&sa=X&sqi=2&ved=0CAYQ_AUoAWoVChMIjYb-96SwxwIVQX-

QCh2wIAYb#imgrc=1vLjKd_Ky2wgfM%3A

Não acontece sem cálcio ou fósforo

União costocondral alargada (rosário raquítico) com a

cartílagem de crescimento irregular e alongado

• Aumento secundário do diâmetro da placa epifisária e da metáfise compensar a diminuição da força óssea aumentando o tamanho do osso

• Estabilidade óssea comprometida

http://www.nature.com/bonekey/knowledgeenvironment/2011/1106/bonekey20110516/full/bonekey20110516.html


- QUADRO CLÍNICO

- CLASSIFICAÇÃO



- TRATAMENTO


- SEGUIMENTO

QUADRO CLÍNICOACHADOS ESQUELÉTICOS

Baixa estaturaCraniotabes Deformidades

cranianas

Fonte: Google Images

Rosário raquítico: alargamento da junção costocondral

Alargamento do punhoSulco de Harrison


Pernas encurvadas

N Engl J Med 2013; 369:e11


QUADRO CLÍNICOACHADOS RADIOGRÁFICOS

Desaparecimento da linha demarcatória da zona de cartilagem provisionalcalcificada e espessamento, alargamento, irregularidade e concavidadedas metáfises e adelgaçamento da cortical diafisária

Zonas de Looser: pseudofraturas/fissuras


QUADRO CLÍNICOACHADOS EXTRA-ESQUELÉTICOS

HIPOFOSFATÊMICO HIPOCALCÊMICO

Hipoplasia do esmaltedentário

Abscessos dentários

Fraqueza muscular

Risco de convulsão

Susceptibilidade a doençasinfecciosas



- QUADRO CLÍNICO

- CLASSIFICAÇÃO



- TRATAMENTO


- SEGUIMENTO

Rony Sapir-Koren, BoneKEy, 8 286-300, 2011

FGF-23

• Sintetizado por osteoblastos e osteócitos prevenção da HIPERFOSFATEMIA

• Importante agente fosfatúrico

• Diminui a ação da 1α - hidroxilase


HIPOFOSFATEMIA• Deficiência nutricional é raríssima

• Produção óssea excessiva de FGF-23 genética

• Resistência do FGF-23 à inativação genética

• Excesso de produção de FGF-23 devido à produção ectópica osteomalácia oncogênica


VALORES NORMAIS CONFORME A IDADE: (mg/dL)

Adultos: 2,4 – 4,1

Crianças: <10dias: 4,5 – 9,010 dias – 2 anos: 4,5 – 6,72-12 anos: 4,5 – 5,5>12 anos: 2,5 – 4,8

• Inativação do co-transportador renal responsável pela reabsorção de fósforo não dependente de FGF-23

ELEVAÇÃO DO FGF23

RIMOUTROS ÓRGÃOS

EXPRESSÃO DO NA/P 2a/2c DA

MEMBRANA

1,25 (OH)2 D SÉRICA

DIMINUIÇÃO DO FOSFATO SÉRICO

Modificado de Razali et al J Pediatr Endocr Met 2015; aop

POTÊNCIA BIOLÓGICA

DEGRADAÇÃOPRODUÇÃO

CLASSIFICAÇÃOHIPOFOSFATÊMICO• Em comum aumento da atividade de um agente fosfatúrico

LIGADO AO X:

Mutação inativadora do gene PHEX

Não há a quebra do FGF-23 em moléculas inativadas perda contínua de fósforo na urina

AUTOSSÔMICO DOMINANTE:

Menos frequente

Mutações ativadoras do gene do FGF-23

Resistente à proteóliseAumento da potência biológica

AUTOSSÔMICO RECESSIVO (sem hipercalciúria):Mais raroMutações inativadoras no gene DMP1

Codifica a proteína da matriz Dentina 1Aumento da expressão do FGF-23Defeito na maturação do osteócito

AUTOSSÔMICO RECESSIVO (com hipercalciúria):

EsporádicoMutação no co-transportador Na-Pi Iic

Altos níveis de calcitriolHipercalciúria

Tratamento diferente***

Menezes Filho, Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006


LIGADO AO XPHEX

FGF-23FGF-23

FGF-23FGF-23

FGF-23FGF-23

FGF-23FGF-23

FÓSFORO

AUTOSSÔMICO RECESSIVO

DMP-1

AUTOSSÔMICO DOMINANTE

FGF-23

AUTOSSÔMICO RECESSIVO

COM HIPERCALCIÚRIA

SLC34A3FÓSFORO

CALCITRIOL

HIPERCALCIÚRIA


FGF-23 NÃO ESTÁ ENVOLVIDO

PHEX FGF23 DMP1 SLC34A3

LOCUS Xp22.1 – p22.2 12p13.3 4q21-25 9q34

TRANSMISSÃODominante ligado

ao XAutossômico dominante

Autossômico recessivo

Autossômico recessivo

TAMANHO 22 éxons 3 éxons 6 éxons 13 éxons

FUNÇÃOExpressão de células de linhagem óssea envolvendo

osteócitos e osteoblastos

Codifica o co-transportador renal Na/Pi 2c

TIPO DE MUTAÇÃO

Perda Ganho Perda Perda

EFEITOSInterrompe a

clivagem da MEPEHiperexpressão de

FGF23

Falha na down regulation do

FGF23

Não há reabsorção

tubular de fósforo

Modificado de Razali et al J Pediatr Endocr Met 2015; aop

FGF-23

OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR

• Síndrome paraneoplásica

• Tumores geralmente BENIGNOS, pequenos, mesenquimais

• Produtores de FGF-23

• Calcitriol sérico reduzido defeito na síntese (= ligado ao X)

• Clínica semelhante ao raquitismo ligado ao X, mas sem história familiar dor óssea e muscular graves, fraqueza muscular e, eventualmente, fraturas recorrentes dos ossos longos


OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR

• INVESTIGAÇÃO desafio

• RNM de corpo inteiro

• Cintilografia com Octreotide receptores de somatostatina

• PET/CT

• Dosagem de FGF-23 estudos clínicos apenas

• Tumores geralmente muito pequenos e dentro do osso quando encontrados, se retirados, cura completa

• Tratamento igual ao raquitismo hipofosfatêmico

• Considerar octreotide algumas boas respostas


Biagini et al. Arq Bras Endocrinol Metab 2008;52/9Ciudad Autónoma de Buenos Aires feb. 2013

CINTILOGRAFIA COM TECNÉCIO

CINTILOGRAFIA COM OCTREOTIDE

• Fosfatase alcalina elevada SEMPRE

– Níveis de 400-800 IU/L

• Fósforo Inorgânico baixo SEMPRE

LABORATÓRIO - HIPOFOSFATÊMICO

MARCADOR DE DOENÇA ATIVA

REABSORÇÃO TOTAL DE FÓSFORO

(Pi urinário x Cr plasma)1 - x 100

(Pi plasma x Cr urinária)

TPR : > 85%

Arq. Bras Endocrinol Metab vol 50 2006

VALOR NORMAL

• Dosar PTH e CALCITRIOL

• cálcio normal, não há alteração

• baixo ou inapropriadamente normal lembrar

que há defeito na sua síntese

LABORATÓRIO - HIPOFOSFATÊMICO

PTH NORMAL

CALCITRIOL

Menezes Filho, Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006

Suspeita de Raquitismo:-Fosfatase Alcalina ELEVADA- Achados radiográficos ou clínicos

DOSAR PTH E FÓSFORO

PTH NORMAL FÓSFORO BAIXO

PTH NORMALFÓSFORO NORMAL

Considerar doença precoce ou transitória ou desordem

primária do osso

RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO


AMINOÁCIDOS URINÁRIOS, BICARBONATÚRIA,

GLICOSÚRIAURINA 24/H: REABSORÇÃO

TOTAL DE FÓSFORO

SÍNDROME DE FANCONI

1,25 OH2 SÉRICA + CALCIÚRIA DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL DE FÓSFORO


COM HIPERCALCIÚRIA


LIGADO AO X/AUTOSSÔMICO DOMINANTE OU OSTEOMALÁCIA

INDUZIDA POR TUMOR

ALTO

NORMAL

ALTOBAIXA

NORMALALTO

PHEX

FGF23

DMP1SLC34A3

TRATAMENTO - HIPOFOSFATÊMICO• CRIANÇAS minimizar distúrbios metabólicos

• Reduzir deformidades ósseas

• Melhorar velocidade de crescimento

• Fosfato: 40mg/kg/dia, em 4-5 doses (uma à noite)

• Calcitriol: 0,03-0,07 mcg/kg/dia, em 2-4 doses

– contrapor hiperparatireoidismo secundário

Arq. Bras Endocrinol Metab vol 50 2006

TRATAMENTO - HIPOFOSFATÊMICO• ADULTO controverso tratar assintomáticos

• Manejar dor óssea e curar fraturas não calcificadas

• Tratar 3-6 meses antes de cirurgia ortopédica

• Calcitriol (0,01-0,02 mcg/kg por dose) duas doses ao dia

• Fosfato 1-4g/dia, dividido em 3-4 vezes

• Muitos pacientes requerem tratamento crônico com baixas doses

Alizadeh Naderi AS, Reilly RF. Nat Rev Nephrol 2010; 6:657


- QUADRO CLÍNICO

- CLASSIFICAÇÃO



- TRATAMENTO


- SEGUIMENTO

CLASSIFICAÇÃOHIPOCALCÊMICO

DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL DE VITAMINA D

Mais prevalente

No Brasil: suplementação profilática de 400 UI/dia a partir da primeira semana de vida até os 12 meses, e de 600 UI/dia dos 12 aos 24 meses

Sociedade Brasileira de Pediatria

ESTÁGIO CÁLCIOFÓSFORO

INORGÂNICOPTH MECANISMO

ACHADOS CLÍNICOS E

RADIOLÓGICOS

1 NORMAL NORMAL NORMAL OU ELEVADO

ABSORÇÃO INTESTINAL

DEFICIENTE DE CÁLCIO

NORMAL OU OSTEOPENIA

2 NORMAL BAIXO ELEVADO CÁLCIO É MOBILIZADO NO OSSO, RETIDO NO RIM E AUMENTA A

PRODUÇÃO DE CALCITRIOL

RAQUITISMO/ OSTEOMALACIA

CLÍNICA

3 BAIXO BAIXO MUITO ELEVADO HIPERPARA NÃO COMPENSA E O

CÁLCIO CAI. HIPERFOSFATURIA

PELO PTH ELEVADO

RAQUITISMO/ OSTEOMALACIA

GRAVE

CLASSIFICAÇÃOHIPOCALCÊMICO – DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO I

• Pseudodeficiência de vitamina D

• Deficiência da 1 α-hidroxilase

• Autossômica recessiva mutações no gene CYP27B1

FÍGADO

RINS

1,25 OH

Cesur Y, J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:1105

CLASSIFICAÇÃOHIPOCALCÊMICO – DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO II

• Resistência periférica

• Defeito no receptor de vitamina D

• Autossômica recessiva mutações no gene do receptor

• Rara 100 casos

• Alopécia associada1,25 OH


• Fosfatase alcalina elevada SEMPRE

– Níveis >2000 IU/L

• diminuída APENAS na deficiência de vitamina D

• DIFERENCIAR entre o raquitismo hipocalcêmico

LABORATÓRIO - HIPOCALCÊMICO

MARCADOR DE DOENÇA ATIVA

25-OH VITAMINA D

1, 25-OH VITAMINA D


Suspeita de Raquitismo:-Fosfatase Alcalina ELEVADA- Achados radiográficos ou clínicos

DOSAR PTH E FÓSFORO

PTH ALTOFÓSFORO NORMAL OU BAIXO

PTH NORMALFÓSFORO BAIXO

PTH NORMALFÓSFORO NORMAL

Considerar doença precoce ou transitória ou desordem

primária do osso


RAQUITISMO HIPOCALCÊMICO


25-OH VITAMINA D

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D

1,25-OH VITAMINA D

NORMALBAIXA

BAIXA ALTA

RESISTÊNCIAPSEUDODEFICIÊNCIA

TRATAMENTO - HIPOCALCÊMICO• REPOSIÇÃO DE VITAMINA D

• Bebês <1 mês: 1000 u/dia

• Crianças 1-12meses: 1000-2000 u/dia

• Crianças >1 ano: 2000 u/dia

• Tipo II doses mais altas podem ser necessárias (>100x)

• Tratar até evidência radiográfica de cura ou correção bioquímica diminuir para 600 u/dia

Cesur Y, J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:1105.


- QUADRO CLÍNICO

- CLASSIFICAÇÃO



- TRATAMENTO


- SEGUIMENTO

SEGUIMENTO• Consulta a cada 3 meses para monitorar altura

• Cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, creatinina e excreção urinária de cálcio

• US de vias urinárias anual nefrocalcinose

• Raio-x idade óssea anual


TIPO CÁLCIO FÓSFOROFOSFATASE ALCALINA

PTH 25 OH D 1,25 OH2 D CALCIÚRIA


DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D

OU N N OUOU N OU N

TIPO 1(DEFICIÊNCIA 1α)

N N

TIPO 2 (RESISTÊNCIA)

N N


LIGADO AO X /AUTOSSÔMICO

N N NOU N

HEREDITÁRIO COM HIPERCALCIÚRIA

N N N

Oski's Pediatrics: Principles and Practice, 3rd ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 1999. p.1619

CONCLUSÃO

• Reconhecer e intervir precocemente nas situações que comprometam a

adequada aquisição de massa óssea

• Prevenir o aparecimento de deformações em etapas posteriores da vida

• Na osteomalácia oncogênica, objetivar a cura

• Prevenir fraturas e dores ósseas

4/4 OBRIGADA!

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