desenvolvimento de nanocÁpsulas para … · 2013-08-08 · os benefícios do desenvolvimento da...
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ADRIENNE FRANCISCA JAEGER PROFordf Drordf SILVIA MARIA BATISTA DE SOUZA
DESENVOLVIMENTO DE NANOCAacutePSULAS PARA INCOPORACcedilAtildeO DO FAacuteRMACO
Assis - SP 2012
ADRIENNE FRANCISCA JAEGER
DESENVOLVIMENTO DE NANOCAacutePSULAS PARA
INCOPORACcedilAtildeO DO FAacuteRMACO
Trabalho de apresentado ao Programa Institucional de Bolsas de Iniciaccedilatildeo Cientiacutefica (PIBIC) do Instituto Municipal de Ensino Superior de Assis IMESA e a Fundaccedilatildeo Educacional do Municiacutepio de Assis FEMA Orientanda Adrienne Francisca Jaeger Orientadora Profordf Drordf Silvia Maria Batista de Souza Linha de Pesquisa Ciecircncias Exatas e da Terra
Assis 2012
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas09 Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees10 Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma11 Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose15 Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose18 Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal (B) LTA forma vegetante (C) e (D) diagnoacutestico diferencial da LTA19 Figura 7 (A) LTA forma hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa (C) e (D) diagnoacutestico diferencial da LTA19 Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B21 Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico24 Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas27 Figura 11 - Experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas (a) Mistura de fases com a anfotericina B (b) Mistura de fases na ausecircncia de anfotericina B28 Figura 11 - Experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas (c) Emulsatildeo (d) Nanocaacutepsulas em suspensatildeo (e) Nanocaacutepsulas centrifugadas29 Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico30 Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico31
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO05 2 NANOTECNOLOGIA07 21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA08
3 NANOCAacutePSULAS12 31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO13 32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL13 321 Poliacutemeros naturais14 3211 Carboxilmetilcelulose14 322 Poliacutemeros naturais modificados15 323 Poliacutemeros sinteacuteticos16
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL16 34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULA16 341 Meacutetodo Mecacircnico16 342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico17
4 LEISHMANIOSE18 5 ANFOTERISINA B21 6 TENSOATIVO23 7 METODOLOGIA25 71 MATERIAIS E REAGENTES25 72 VIDRARIAS25 73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL26
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO28 9 CONCLUSAtildeO32 REFEREcircNCIAS33
5
1 INTRODUCcedilAtildeO
Os avanccedilos nas pesquisas na aacuterea de liberaccedilatildeo controlada refletem uma tendecircncia tecnoloacutegica
-se esta revoluccedilatildeo de
nanotecnologia cujo termo eacute originaacuterio de uma unidade de medida que equivale a 10-9 metros
(um milioneacutesimo de miliacutemetro)
Os benefiacutecios do desenvolvimento da nanotecnologia ocorrem em todas as aacutereas desde chips de
computadores cada vez menores ateacute sistemas mais eficientes para veicular e aumentar a eficaacutecia
dos faacutermacos no organismo Dentre os sistemas propostos encontra-se uma nanoestrutura
chamada nanocaacutepsula que eacute um sistema tecnoloacutegico disponiacutevel para incorporaccedilatildeo de substacircncias
ativas (SCHAFFAZICK et al 2003)
Assim como as nanocaacutepsulas tem outros compartimentos que podem atuar como veiacuteculos de
transporte de princiacutepios ativos como as nanoesferas e lipossomas As nanoesferas diferem da
nanocaacutepsulas por natildeo apresentar oacuteleo em sua composiccedilatildeo satildeo formadas por uma matriz
polimeacuterica onde o princiacutepio ativo fica retido ou adsorvido Jaacute os lipossomos apresentam algumas
desvantagens em relaccedilatildeo aos outros veiacuteculos de transporte Devido aacute sua constituiccedilatildeo lipiacutedica os
lipossomos liberam os princiacutepios ativos existentes em seu interior jaacute no primeiro contato
realizado com o manto hidrolipiacutedico causando concentraccedilatildeo pontual e natildeo entregando seus
princiacutepios ativos no ponto ideal aleacutem disso sua composiccedilatildeo favorece a oxidaccedilatildeo
comprometendo a qualidade de seu conteuacutedo (PIMENTEL et al 2007 PIATTI 2011)
As nanocaacutepsulas que satildeo constituiacutedas por um invoacutelucro polimeacuterico disposto ao redor de um
nuacutecleo oleoso podendo o princiacutepio ativo estar dissolvido neste nuacutecleo eou adsorvido agrave parte
polimeacuterica (SCHAFFAZICK et al 2003 NECKEL SENNA 2005)
Esse tipo de liberaccedilatildeo controlada proporciona um modo diferente de carregar e distribuir as
substacircncias ativas oferecendo a vantagens como maior eficaacutecia terapecircutica liberaccedilatildeo
progressiva e controlada do princiacutepio ativo proteger a substacircncia ativa de possiacuteveis degradaccedilotildees
6
por diminuir seu contato com o restante da formulaccedilatildeo proporcionando um maior desempenho da
substacircncia diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de permanecircncia na circulaccedilatildeo de
um faacutermaco (OLIVEIRA LIMA 2006)
A eficaacutecia das nanocaacutepsulas tambeacutem pode ser demonstrada por meio de sua ampla utilizaccedilatildeo na
medicina na fabricaccedilatildeo de faacutermacos como por exemplo em tratamento de controle hormonal e
em adesivos para controle de tabagismo onde o ativo eacute nanoencapsulado (ALVES 2011
PIATTI 2011)
A leishmaniose eacute uma doenccedila infecciosa zoonoacutetica amplamente distribuiacuteda em todo o mundo
Segundo a organizaccedilatildeo mundial de sauacutede 90 dos casos de leishmania viceral (a forma mais
severa da doenccedila) eacute registradas em Bangladesh Nepal Iacutendia Sudatildeo e no Brasil No Brasil
encontram-se disseminada nas regiotildees nordeste centro-oeste e sudeste (RATH et al 2003)
A droga de primeira escolha utilizada no tratamento da leishmaniose eacute o antimonial pentavalente
a Anfotericina B eacute a droga de segunda escolha empregada quando natildeo se obteacutem resposta ao
tratamento com antimonial ou na impossibilidade de seu uso A Anfotericina B eacute um faacutermaco
potente utilizado no tratamento da Leishmaniose e apesar de sua eficaacutecia seu uso eacute limitado
devido agraves reaccedilotildees adversas que causa no organismo tais como naacuteusea febre calafrios e
intoxicaccedilatildeo renal pois apresenta alta toxicidade (FILIPPIN SOUZA 2006)
Desta forma esse trabalho tem como objetivo principal a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas para a
incorporaccedilatildeo do faacutermaco anfotericina B estudar o mecanismo de formaccedilatildeo das nanocaacutepsulas e a
eficiecircncia de incorporaccedilatildeo do faacutermaco
7
2 NANOTECNOLOGIA
A primeira vez que se ouviu falar em nanotecnologia foi em 1959 pelo fiacutesico Richard Feyman
que comentou a respeito do poder de manipulaccedilatildeo de aacutetomos e moleacuteculas que resultaria em
componentes muito pequenos A nanotecnologia nada mais eacute do que a teacutecnica de fabricaccedilatildeo de
entidades que possuam dimensotildees menores do que 100 nanocircmetros O nanocircmetro eacute agrave medida que
corresponde agrave bilioneacutesima parte do metr
(MARTINELLO AZEVEDO 2009)
A nanotecnologia estaacute presente em vaacuterias aacutereas como cosmeacutetica farmacecircutica medicina
eletrocircnica ciecircncia da computaccedilatildeo biologia e mecacircnica A induacutestria projeta para 2015 um
faturamento de cerca de um trilhatildeo de Dolores em produtos de nanotecnologia em dimensotildees
nanomeacutetricas Os produtos que se destacam satildeo transistores de poliacutemeros orgacircnicos emissores de
luz utilizados em monitores produtos de limpeza baseada em nanoemulsotildees antibacterianas
nanocaacutepsulas feitas de lipossomas ou poliacutemeros ferramentas nanofluiacutedica utilizadas em chip
nanodispositivos utilizados na construccedilatildeo de maacutequinas minuacutesculas para procedimentos
ciruacutergicos conversores cataliacuteticos automotivos nanoincrementados utilizados na combustatildeo
interna dos motores nanotubos de carbono como fontes de eleacutetrons para equipamentos de raios-
X nanocristais em blocos de construccedilotildees para metais produtos de consumo do cotidiano
nanoincrementados bolas de tecircnis protetores solares embalagens e automoacuteveis (ALVES 2011)
Na aacuterea de faacutermacos ainda haacute poucos produtos no mercado poreacutem a mais trabalhos encontrados
do que em cosmeacuteticos entretanto estes ainda satildeo muito caros e pouco acessiacuteveis Esses novos
sistemas de carregadores tecircm levado ao desenvolvimento de vaacuterios faacutermacos para tratamento de
cacircncer e outras doenccedilas atualmente sem cura A preparaccedilatildeo de nanopartiacuteculas no
encapsulamento de faacutermacos pode incluir algumas moleacuteculas que possuem receptores especiacuteficos
em ceacutelulas no fiacutegado ceacuterebro ou mesmo ceacutelulas canceriacutegenas proporcionando uma liberaccedilatildeo do
medicamento em um alvo preacute-definido (DURAacuteN AZEVEDO 2009)
8
No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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DESENVOLVIMENTO DE NANOCAacutePSULAS PARA
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Trabalho de apresentado ao Programa Institucional de Bolsas de Iniciaccedilatildeo Cientiacutefica (PIBIC) do Instituto Municipal de Ensino Superior de Assis IMESA e a Fundaccedilatildeo Educacional do Municiacutepio de Assis FEMA Orientanda Adrienne Francisca Jaeger Orientadora Profordf Drordf Silvia Maria Batista de Souza Linha de Pesquisa Ciecircncias Exatas e da Terra
Assis 2012
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas09 Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees10 Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma11 Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose15 Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose18 Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal (B) LTA forma vegetante (C) e (D) diagnoacutestico diferencial da LTA19 Figura 7 (A) LTA forma hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa (C) e (D) diagnoacutestico diferencial da LTA19 Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B21 Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico24 Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas27 Figura 11 - Experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas (a) Mistura de fases com a anfotericina B (b) Mistura de fases na ausecircncia de anfotericina B28 Figura 11 - Experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas (c) Emulsatildeo (d) Nanocaacutepsulas em suspensatildeo (e) Nanocaacutepsulas centrifugadas29 Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico30 Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico31
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO05 2 NANOTECNOLOGIA07 21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA08
3 NANOCAacutePSULAS12 31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO13 32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL13 321 Poliacutemeros naturais14 3211 Carboxilmetilcelulose14 322 Poliacutemeros naturais modificados15 323 Poliacutemeros sinteacuteticos16
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL16 34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULA16 341 Meacutetodo Mecacircnico16 342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico17
4 LEISHMANIOSE18 5 ANFOTERISINA B21 6 TENSOATIVO23 7 METODOLOGIA25 71 MATERIAIS E REAGENTES25 72 VIDRARIAS25 73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL26
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO28 9 CONCLUSAtildeO32 REFEREcircNCIAS33
5
1 INTRODUCcedilAtildeO
Os avanccedilos nas pesquisas na aacuterea de liberaccedilatildeo controlada refletem uma tendecircncia tecnoloacutegica
-se esta revoluccedilatildeo de
nanotecnologia cujo termo eacute originaacuterio de uma unidade de medida que equivale a 10-9 metros
(um milioneacutesimo de miliacutemetro)
Os benefiacutecios do desenvolvimento da nanotecnologia ocorrem em todas as aacutereas desde chips de
computadores cada vez menores ateacute sistemas mais eficientes para veicular e aumentar a eficaacutecia
dos faacutermacos no organismo Dentre os sistemas propostos encontra-se uma nanoestrutura
chamada nanocaacutepsula que eacute um sistema tecnoloacutegico disponiacutevel para incorporaccedilatildeo de substacircncias
ativas (SCHAFFAZICK et al 2003)
Assim como as nanocaacutepsulas tem outros compartimentos que podem atuar como veiacuteculos de
transporte de princiacutepios ativos como as nanoesferas e lipossomas As nanoesferas diferem da
nanocaacutepsulas por natildeo apresentar oacuteleo em sua composiccedilatildeo satildeo formadas por uma matriz
polimeacuterica onde o princiacutepio ativo fica retido ou adsorvido Jaacute os lipossomos apresentam algumas
desvantagens em relaccedilatildeo aos outros veiacuteculos de transporte Devido aacute sua constituiccedilatildeo lipiacutedica os
lipossomos liberam os princiacutepios ativos existentes em seu interior jaacute no primeiro contato
realizado com o manto hidrolipiacutedico causando concentraccedilatildeo pontual e natildeo entregando seus
princiacutepios ativos no ponto ideal aleacutem disso sua composiccedilatildeo favorece a oxidaccedilatildeo
comprometendo a qualidade de seu conteuacutedo (PIMENTEL et al 2007 PIATTI 2011)
As nanocaacutepsulas que satildeo constituiacutedas por um invoacutelucro polimeacuterico disposto ao redor de um
nuacutecleo oleoso podendo o princiacutepio ativo estar dissolvido neste nuacutecleo eou adsorvido agrave parte
polimeacuterica (SCHAFFAZICK et al 2003 NECKEL SENNA 2005)
Esse tipo de liberaccedilatildeo controlada proporciona um modo diferente de carregar e distribuir as
substacircncias ativas oferecendo a vantagens como maior eficaacutecia terapecircutica liberaccedilatildeo
progressiva e controlada do princiacutepio ativo proteger a substacircncia ativa de possiacuteveis degradaccedilotildees
6
por diminuir seu contato com o restante da formulaccedilatildeo proporcionando um maior desempenho da
substacircncia diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de permanecircncia na circulaccedilatildeo de
um faacutermaco (OLIVEIRA LIMA 2006)
A eficaacutecia das nanocaacutepsulas tambeacutem pode ser demonstrada por meio de sua ampla utilizaccedilatildeo na
medicina na fabricaccedilatildeo de faacutermacos como por exemplo em tratamento de controle hormonal e
em adesivos para controle de tabagismo onde o ativo eacute nanoencapsulado (ALVES 2011
PIATTI 2011)
A leishmaniose eacute uma doenccedila infecciosa zoonoacutetica amplamente distribuiacuteda em todo o mundo
Segundo a organizaccedilatildeo mundial de sauacutede 90 dos casos de leishmania viceral (a forma mais
severa da doenccedila) eacute registradas em Bangladesh Nepal Iacutendia Sudatildeo e no Brasil No Brasil
encontram-se disseminada nas regiotildees nordeste centro-oeste e sudeste (RATH et al 2003)
A droga de primeira escolha utilizada no tratamento da leishmaniose eacute o antimonial pentavalente
a Anfotericina B eacute a droga de segunda escolha empregada quando natildeo se obteacutem resposta ao
tratamento com antimonial ou na impossibilidade de seu uso A Anfotericina B eacute um faacutermaco
potente utilizado no tratamento da Leishmaniose e apesar de sua eficaacutecia seu uso eacute limitado
devido agraves reaccedilotildees adversas que causa no organismo tais como naacuteusea febre calafrios e
intoxicaccedilatildeo renal pois apresenta alta toxicidade (FILIPPIN SOUZA 2006)
Desta forma esse trabalho tem como objetivo principal a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas para a
incorporaccedilatildeo do faacutermaco anfotericina B estudar o mecanismo de formaccedilatildeo das nanocaacutepsulas e a
eficiecircncia de incorporaccedilatildeo do faacutermaco
7
2 NANOTECNOLOGIA
A primeira vez que se ouviu falar em nanotecnologia foi em 1959 pelo fiacutesico Richard Feyman
que comentou a respeito do poder de manipulaccedilatildeo de aacutetomos e moleacuteculas que resultaria em
componentes muito pequenos A nanotecnologia nada mais eacute do que a teacutecnica de fabricaccedilatildeo de
entidades que possuam dimensotildees menores do que 100 nanocircmetros O nanocircmetro eacute agrave medida que
corresponde agrave bilioneacutesima parte do metr
(MARTINELLO AZEVEDO 2009)
A nanotecnologia estaacute presente em vaacuterias aacutereas como cosmeacutetica farmacecircutica medicina
eletrocircnica ciecircncia da computaccedilatildeo biologia e mecacircnica A induacutestria projeta para 2015 um
faturamento de cerca de um trilhatildeo de Dolores em produtos de nanotecnologia em dimensotildees
nanomeacutetricas Os produtos que se destacam satildeo transistores de poliacutemeros orgacircnicos emissores de
luz utilizados em monitores produtos de limpeza baseada em nanoemulsotildees antibacterianas
nanocaacutepsulas feitas de lipossomas ou poliacutemeros ferramentas nanofluiacutedica utilizadas em chip
nanodispositivos utilizados na construccedilatildeo de maacutequinas minuacutesculas para procedimentos
ciruacutergicos conversores cataliacuteticos automotivos nanoincrementados utilizados na combustatildeo
interna dos motores nanotubos de carbono como fontes de eleacutetrons para equipamentos de raios-
X nanocristais em blocos de construccedilotildees para metais produtos de consumo do cotidiano
nanoincrementados bolas de tecircnis protetores solares embalagens e automoacuteveis (ALVES 2011)
Na aacuterea de faacutermacos ainda haacute poucos produtos no mercado poreacutem a mais trabalhos encontrados
do que em cosmeacuteticos entretanto estes ainda satildeo muito caros e pouco acessiacuteveis Esses novos
sistemas de carregadores tecircm levado ao desenvolvimento de vaacuterios faacutermacos para tratamento de
cacircncer e outras doenccedilas atualmente sem cura A preparaccedilatildeo de nanopartiacuteculas no
encapsulamento de faacutermacos pode incluir algumas moleacuteculas que possuem receptores especiacuteficos
em ceacutelulas no fiacutegado ceacuterebro ou mesmo ceacutelulas canceriacutegenas proporcionando uma liberaccedilatildeo do
medicamento em um alvo preacute-definido (DURAacuteN AZEVEDO 2009)
8
No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
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ANTUNES Ceacutelia 2007 Lipossomas e as suas aplicaccedilotildees na atualidade Disponiacutevel em httpquimicaparatodosuevorablogspotcombr201101lipossomas-e-as-suas-aplicacoes-nahtml Acesso em 07 de julho de 2012
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BASANO Sergio de Almeida CAMARGO Luiacutes Marcelo Aranha Leishmaniose Tegumentar Americana histoacuterico epidemiologia e perspectivas de controle Revista Brasileira Epidemiol V7 nordm 3 2004 p328-337
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34
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LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas09 Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees10 Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma11 Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose15 Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose18 Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal (B) LTA forma vegetante (C) e (D) diagnoacutestico diferencial da LTA19 Figura 7 (A) LTA forma hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa (C) e (D) diagnoacutestico diferencial da LTA19 Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B21 Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico24 Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas27 Figura 11 - Experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas (a) Mistura de fases com a anfotericina B (b) Mistura de fases na ausecircncia de anfotericina B28 Figura 11 - Experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas (c) Emulsatildeo (d) Nanocaacutepsulas em suspensatildeo (e) Nanocaacutepsulas centrifugadas29 Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico30 Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico31
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO05 2 NANOTECNOLOGIA07 21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA08
3 NANOCAacutePSULAS12 31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO13 32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL13 321 Poliacutemeros naturais14 3211 Carboxilmetilcelulose14 322 Poliacutemeros naturais modificados15 323 Poliacutemeros sinteacuteticos16
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL16 34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULA16 341 Meacutetodo Mecacircnico16 342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico17
4 LEISHMANIOSE18 5 ANFOTERISINA B21 6 TENSOATIVO23 7 METODOLOGIA25 71 MATERIAIS E REAGENTES25 72 VIDRARIAS25 73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL26
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO28 9 CONCLUSAtildeO32 REFEREcircNCIAS33
5
1 INTRODUCcedilAtildeO
Os avanccedilos nas pesquisas na aacuterea de liberaccedilatildeo controlada refletem uma tendecircncia tecnoloacutegica
-se esta revoluccedilatildeo de
nanotecnologia cujo termo eacute originaacuterio de uma unidade de medida que equivale a 10-9 metros
(um milioneacutesimo de miliacutemetro)
Os benefiacutecios do desenvolvimento da nanotecnologia ocorrem em todas as aacutereas desde chips de
computadores cada vez menores ateacute sistemas mais eficientes para veicular e aumentar a eficaacutecia
dos faacutermacos no organismo Dentre os sistemas propostos encontra-se uma nanoestrutura
chamada nanocaacutepsula que eacute um sistema tecnoloacutegico disponiacutevel para incorporaccedilatildeo de substacircncias
ativas (SCHAFFAZICK et al 2003)
Assim como as nanocaacutepsulas tem outros compartimentos que podem atuar como veiacuteculos de
transporte de princiacutepios ativos como as nanoesferas e lipossomas As nanoesferas diferem da
nanocaacutepsulas por natildeo apresentar oacuteleo em sua composiccedilatildeo satildeo formadas por uma matriz
polimeacuterica onde o princiacutepio ativo fica retido ou adsorvido Jaacute os lipossomos apresentam algumas
desvantagens em relaccedilatildeo aos outros veiacuteculos de transporte Devido aacute sua constituiccedilatildeo lipiacutedica os
lipossomos liberam os princiacutepios ativos existentes em seu interior jaacute no primeiro contato
realizado com o manto hidrolipiacutedico causando concentraccedilatildeo pontual e natildeo entregando seus
princiacutepios ativos no ponto ideal aleacutem disso sua composiccedilatildeo favorece a oxidaccedilatildeo
comprometendo a qualidade de seu conteuacutedo (PIMENTEL et al 2007 PIATTI 2011)
As nanocaacutepsulas que satildeo constituiacutedas por um invoacutelucro polimeacuterico disposto ao redor de um
nuacutecleo oleoso podendo o princiacutepio ativo estar dissolvido neste nuacutecleo eou adsorvido agrave parte
polimeacuterica (SCHAFFAZICK et al 2003 NECKEL SENNA 2005)
Esse tipo de liberaccedilatildeo controlada proporciona um modo diferente de carregar e distribuir as
substacircncias ativas oferecendo a vantagens como maior eficaacutecia terapecircutica liberaccedilatildeo
progressiva e controlada do princiacutepio ativo proteger a substacircncia ativa de possiacuteveis degradaccedilotildees
6
por diminuir seu contato com o restante da formulaccedilatildeo proporcionando um maior desempenho da
substacircncia diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de permanecircncia na circulaccedilatildeo de
um faacutermaco (OLIVEIRA LIMA 2006)
A eficaacutecia das nanocaacutepsulas tambeacutem pode ser demonstrada por meio de sua ampla utilizaccedilatildeo na
medicina na fabricaccedilatildeo de faacutermacos como por exemplo em tratamento de controle hormonal e
em adesivos para controle de tabagismo onde o ativo eacute nanoencapsulado (ALVES 2011
PIATTI 2011)
A leishmaniose eacute uma doenccedila infecciosa zoonoacutetica amplamente distribuiacuteda em todo o mundo
Segundo a organizaccedilatildeo mundial de sauacutede 90 dos casos de leishmania viceral (a forma mais
severa da doenccedila) eacute registradas em Bangladesh Nepal Iacutendia Sudatildeo e no Brasil No Brasil
encontram-se disseminada nas regiotildees nordeste centro-oeste e sudeste (RATH et al 2003)
A droga de primeira escolha utilizada no tratamento da leishmaniose eacute o antimonial pentavalente
a Anfotericina B eacute a droga de segunda escolha empregada quando natildeo se obteacutem resposta ao
tratamento com antimonial ou na impossibilidade de seu uso A Anfotericina B eacute um faacutermaco
potente utilizado no tratamento da Leishmaniose e apesar de sua eficaacutecia seu uso eacute limitado
devido agraves reaccedilotildees adversas que causa no organismo tais como naacuteusea febre calafrios e
intoxicaccedilatildeo renal pois apresenta alta toxicidade (FILIPPIN SOUZA 2006)
Desta forma esse trabalho tem como objetivo principal a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas para a
incorporaccedilatildeo do faacutermaco anfotericina B estudar o mecanismo de formaccedilatildeo das nanocaacutepsulas e a
eficiecircncia de incorporaccedilatildeo do faacutermaco
7
2 NANOTECNOLOGIA
A primeira vez que se ouviu falar em nanotecnologia foi em 1959 pelo fiacutesico Richard Feyman
que comentou a respeito do poder de manipulaccedilatildeo de aacutetomos e moleacuteculas que resultaria em
componentes muito pequenos A nanotecnologia nada mais eacute do que a teacutecnica de fabricaccedilatildeo de
entidades que possuam dimensotildees menores do que 100 nanocircmetros O nanocircmetro eacute agrave medida que
corresponde agrave bilioneacutesima parte do metr
(MARTINELLO AZEVEDO 2009)
A nanotecnologia estaacute presente em vaacuterias aacutereas como cosmeacutetica farmacecircutica medicina
eletrocircnica ciecircncia da computaccedilatildeo biologia e mecacircnica A induacutestria projeta para 2015 um
faturamento de cerca de um trilhatildeo de Dolores em produtos de nanotecnologia em dimensotildees
nanomeacutetricas Os produtos que se destacam satildeo transistores de poliacutemeros orgacircnicos emissores de
luz utilizados em monitores produtos de limpeza baseada em nanoemulsotildees antibacterianas
nanocaacutepsulas feitas de lipossomas ou poliacutemeros ferramentas nanofluiacutedica utilizadas em chip
nanodispositivos utilizados na construccedilatildeo de maacutequinas minuacutesculas para procedimentos
ciruacutergicos conversores cataliacuteticos automotivos nanoincrementados utilizados na combustatildeo
interna dos motores nanotubos de carbono como fontes de eleacutetrons para equipamentos de raios-
X nanocristais em blocos de construccedilotildees para metais produtos de consumo do cotidiano
nanoincrementados bolas de tecircnis protetores solares embalagens e automoacuteveis (ALVES 2011)
Na aacuterea de faacutermacos ainda haacute poucos produtos no mercado poreacutem a mais trabalhos encontrados
do que em cosmeacuteticos entretanto estes ainda satildeo muito caros e pouco acessiacuteveis Esses novos
sistemas de carregadores tecircm levado ao desenvolvimento de vaacuterios faacutermacos para tratamento de
cacircncer e outras doenccedilas atualmente sem cura A preparaccedilatildeo de nanopartiacuteculas no
encapsulamento de faacutermacos pode incluir algumas moleacuteculas que possuem receptores especiacuteficos
em ceacutelulas no fiacutegado ceacuterebro ou mesmo ceacutelulas canceriacutegenas proporcionando uma liberaccedilatildeo do
medicamento em um alvo preacute-definido (DURAacuteN AZEVEDO 2009)
8
No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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38
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO05 2 NANOTECNOLOGIA07 21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA08
3 NANOCAacutePSULAS12 31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO13 32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL13 321 Poliacutemeros naturais14 3211 Carboxilmetilcelulose14 322 Poliacutemeros naturais modificados15 323 Poliacutemeros sinteacuteticos16
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL16 34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULA16 341 Meacutetodo Mecacircnico16 342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico17
4 LEISHMANIOSE18 5 ANFOTERISINA B21 6 TENSOATIVO23 7 METODOLOGIA25 71 MATERIAIS E REAGENTES25 72 VIDRARIAS25 73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL26
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO28 9 CONCLUSAtildeO32 REFEREcircNCIAS33
5
1 INTRODUCcedilAtildeO
Os avanccedilos nas pesquisas na aacuterea de liberaccedilatildeo controlada refletem uma tendecircncia tecnoloacutegica
-se esta revoluccedilatildeo de
nanotecnologia cujo termo eacute originaacuterio de uma unidade de medida que equivale a 10-9 metros
(um milioneacutesimo de miliacutemetro)
Os benefiacutecios do desenvolvimento da nanotecnologia ocorrem em todas as aacutereas desde chips de
computadores cada vez menores ateacute sistemas mais eficientes para veicular e aumentar a eficaacutecia
dos faacutermacos no organismo Dentre os sistemas propostos encontra-se uma nanoestrutura
chamada nanocaacutepsula que eacute um sistema tecnoloacutegico disponiacutevel para incorporaccedilatildeo de substacircncias
ativas (SCHAFFAZICK et al 2003)
Assim como as nanocaacutepsulas tem outros compartimentos que podem atuar como veiacuteculos de
transporte de princiacutepios ativos como as nanoesferas e lipossomas As nanoesferas diferem da
nanocaacutepsulas por natildeo apresentar oacuteleo em sua composiccedilatildeo satildeo formadas por uma matriz
polimeacuterica onde o princiacutepio ativo fica retido ou adsorvido Jaacute os lipossomos apresentam algumas
desvantagens em relaccedilatildeo aos outros veiacuteculos de transporte Devido aacute sua constituiccedilatildeo lipiacutedica os
lipossomos liberam os princiacutepios ativos existentes em seu interior jaacute no primeiro contato
realizado com o manto hidrolipiacutedico causando concentraccedilatildeo pontual e natildeo entregando seus
princiacutepios ativos no ponto ideal aleacutem disso sua composiccedilatildeo favorece a oxidaccedilatildeo
comprometendo a qualidade de seu conteuacutedo (PIMENTEL et al 2007 PIATTI 2011)
As nanocaacutepsulas que satildeo constituiacutedas por um invoacutelucro polimeacuterico disposto ao redor de um
nuacutecleo oleoso podendo o princiacutepio ativo estar dissolvido neste nuacutecleo eou adsorvido agrave parte
polimeacuterica (SCHAFFAZICK et al 2003 NECKEL SENNA 2005)
Esse tipo de liberaccedilatildeo controlada proporciona um modo diferente de carregar e distribuir as
substacircncias ativas oferecendo a vantagens como maior eficaacutecia terapecircutica liberaccedilatildeo
progressiva e controlada do princiacutepio ativo proteger a substacircncia ativa de possiacuteveis degradaccedilotildees
6
por diminuir seu contato com o restante da formulaccedilatildeo proporcionando um maior desempenho da
substacircncia diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de permanecircncia na circulaccedilatildeo de
um faacutermaco (OLIVEIRA LIMA 2006)
A eficaacutecia das nanocaacutepsulas tambeacutem pode ser demonstrada por meio de sua ampla utilizaccedilatildeo na
medicina na fabricaccedilatildeo de faacutermacos como por exemplo em tratamento de controle hormonal e
em adesivos para controle de tabagismo onde o ativo eacute nanoencapsulado (ALVES 2011
PIATTI 2011)
A leishmaniose eacute uma doenccedila infecciosa zoonoacutetica amplamente distribuiacuteda em todo o mundo
Segundo a organizaccedilatildeo mundial de sauacutede 90 dos casos de leishmania viceral (a forma mais
severa da doenccedila) eacute registradas em Bangladesh Nepal Iacutendia Sudatildeo e no Brasil No Brasil
encontram-se disseminada nas regiotildees nordeste centro-oeste e sudeste (RATH et al 2003)
A droga de primeira escolha utilizada no tratamento da leishmaniose eacute o antimonial pentavalente
a Anfotericina B eacute a droga de segunda escolha empregada quando natildeo se obteacutem resposta ao
tratamento com antimonial ou na impossibilidade de seu uso A Anfotericina B eacute um faacutermaco
potente utilizado no tratamento da Leishmaniose e apesar de sua eficaacutecia seu uso eacute limitado
devido agraves reaccedilotildees adversas que causa no organismo tais como naacuteusea febre calafrios e
intoxicaccedilatildeo renal pois apresenta alta toxicidade (FILIPPIN SOUZA 2006)
Desta forma esse trabalho tem como objetivo principal a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas para a
incorporaccedilatildeo do faacutermaco anfotericina B estudar o mecanismo de formaccedilatildeo das nanocaacutepsulas e a
eficiecircncia de incorporaccedilatildeo do faacutermaco
7
2 NANOTECNOLOGIA
A primeira vez que se ouviu falar em nanotecnologia foi em 1959 pelo fiacutesico Richard Feyman
que comentou a respeito do poder de manipulaccedilatildeo de aacutetomos e moleacuteculas que resultaria em
componentes muito pequenos A nanotecnologia nada mais eacute do que a teacutecnica de fabricaccedilatildeo de
entidades que possuam dimensotildees menores do que 100 nanocircmetros O nanocircmetro eacute agrave medida que
corresponde agrave bilioneacutesima parte do metr
(MARTINELLO AZEVEDO 2009)
A nanotecnologia estaacute presente em vaacuterias aacutereas como cosmeacutetica farmacecircutica medicina
eletrocircnica ciecircncia da computaccedilatildeo biologia e mecacircnica A induacutestria projeta para 2015 um
faturamento de cerca de um trilhatildeo de Dolores em produtos de nanotecnologia em dimensotildees
nanomeacutetricas Os produtos que se destacam satildeo transistores de poliacutemeros orgacircnicos emissores de
luz utilizados em monitores produtos de limpeza baseada em nanoemulsotildees antibacterianas
nanocaacutepsulas feitas de lipossomas ou poliacutemeros ferramentas nanofluiacutedica utilizadas em chip
nanodispositivos utilizados na construccedilatildeo de maacutequinas minuacutesculas para procedimentos
ciruacutergicos conversores cataliacuteticos automotivos nanoincrementados utilizados na combustatildeo
interna dos motores nanotubos de carbono como fontes de eleacutetrons para equipamentos de raios-
X nanocristais em blocos de construccedilotildees para metais produtos de consumo do cotidiano
nanoincrementados bolas de tecircnis protetores solares embalagens e automoacuteveis (ALVES 2011)
Na aacuterea de faacutermacos ainda haacute poucos produtos no mercado poreacutem a mais trabalhos encontrados
do que em cosmeacuteticos entretanto estes ainda satildeo muito caros e pouco acessiacuteveis Esses novos
sistemas de carregadores tecircm levado ao desenvolvimento de vaacuterios faacutermacos para tratamento de
cacircncer e outras doenccedilas atualmente sem cura A preparaccedilatildeo de nanopartiacuteculas no
encapsulamento de faacutermacos pode incluir algumas moleacuteculas que possuem receptores especiacuteficos
em ceacutelulas no fiacutegado ceacuterebro ou mesmo ceacutelulas canceriacutegenas proporcionando uma liberaccedilatildeo do
medicamento em um alvo preacute-definido (DURAacuteN AZEVEDO 2009)
8
No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
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Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
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3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
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e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
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321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
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com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
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Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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5
1 INTRODUCcedilAtildeO
Os avanccedilos nas pesquisas na aacuterea de liberaccedilatildeo controlada refletem uma tendecircncia tecnoloacutegica
-se esta revoluccedilatildeo de
nanotecnologia cujo termo eacute originaacuterio de uma unidade de medida que equivale a 10-9 metros
(um milioneacutesimo de miliacutemetro)
Os benefiacutecios do desenvolvimento da nanotecnologia ocorrem em todas as aacutereas desde chips de
computadores cada vez menores ateacute sistemas mais eficientes para veicular e aumentar a eficaacutecia
dos faacutermacos no organismo Dentre os sistemas propostos encontra-se uma nanoestrutura
chamada nanocaacutepsula que eacute um sistema tecnoloacutegico disponiacutevel para incorporaccedilatildeo de substacircncias
ativas (SCHAFFAZICK et al 2003)
Assim como as nanocaacutepsulas tem outros compartimentos que podem atuar como veiacuteculos de
transporte de princiacutepios ativos como as nanoesferas e lipossomas As nanoesferas diferem da
nanocaacutepsulas por natildeo apresentar oacuteleo em sua composiccedilatildeo satildeo formadas por uma matriz
polimeacuterica onde o princiacutepio ativo fica retido ou adsorvido Jaacute os lipossomos apresentam algumas
desvantagens em relaccedilatildeo aos outros veiacuteculos de transporte Devido aacute sua constituiccedilatildeo lipiacutedica os
lipossomos liberam os princiacutepios ativos existentes em seu interior jaacute no primeiro contato
realizado com o manto hidrolipiacutedico causando concentraccedilatildeo pontual e natildeo entregando seus
princiacutepios ativos no ponto ideal aleacutem disso sua composiccedilatildeo favorece a oxidaccedilatildeo
comprometendo a qualidade de seu conteuacutedo (PIMENTEL et al 2007 PIATTI 2011)
As nanocaacutepsulas que satildeo constituiacutedas por um invoacutelucro polimeacuterico disposto ao redor de um
nuacutecleo oleoso podendo o princiacutepio ativo estar dissolvido neste nuacutecleo eou adsorvido agrave parte
polimeacuterica (SCHAFFAZICK et al 2003 NECKEL SENNA 2005)
Esse tipo de liberaccedilatildeo controlada proporciona um modo diferente de carregar e distribuir as
substacircncias ativas oferecendo a vantagens como maior eficaacutecia terapecircutica liberaccedilatildeo
progressiva e controlada do princiacutepio ativo proteger a substacircncia ativa de possiacuteveis degradaccedilotildees
6
por diminuir seu contato com o restante da formulaccedilatildeo proporcionando um maior desempenho da
substacircncia diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de permanecircncia na circulaccedilatildeo de
um faacutermaco (OLIVEIRA LIMA 2006)
A eficaacutecia das nanocaacutepsulas tambeacutem pode ser demonstrada por meio de sua ampla utilizaccedilatildeo na
medicina na fabricaccedilatildeo de faacutermacos como por exemplo em tratamento de controle hormonal e
em adesivos para controle de tabagismo onde o ativo eacute nanoencapsulado (ALVES 2011
PIATTI 2011)
A leishmaniose eacute uma doenccedila infecciosa zoonoacutetica amplamente distribuiacuteda em todo o mundo
Segundo a organizaccedilatildeo mundial de sauacutede 90 dos casos de leishmania viceral (a forma mais
severa da doenccedila) eacute registradas em Bangladesh Nepal Iacutendia Sudatildeo e no Brasil No Brasil
encontram-se disseminada nas regiotildees nordeste centro-oeste e sudeste (RATH et al 2003)
A droga de primeira escolha utilizada no tratamento da leishmaniose eacute o antimonial pentavalente
a Anfotericina B eacute a droga de segunda escolha empregada quando natildeo se obteacutem resposta ao
tratamento com antimonial ou na impossibilidade de seu uso A Anfotericina B eacute um faacutermaco
potente utilizado no tratamento da Leishmaniose e apesar de sua eficaacutecia seu uso eacute limitado
devido agraves reaccedilotildees adversas que causa no organismo tais como naacuteusea febre calafrios e
intoxicaccedilatildeo renal pois apresenta alta toxicidade (FILIPPIN SOUZA 2006)
Desta forma esse trabalho tem como objetivo principal a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas para a
incorporaccedilatildeo do faacutermaco anfotericina B estudar o mecanismo de formaccedilatildeo das nanocaacutepsulas e a
eficiecircncia de incorporaccedilatildeo do faacutermaco
7
2 NANOTECNOLOGIA
A primeira vez que se ouviu falar em nanotecnologia foi em 1959 pelo fiacutesico Richard Feyman
que comentou a respeito do poder de manipulaccedilatildeo de aacutetomos e moleacuteculas que resultaria em
componentes muito pequenos A nanotecnologia nada mais eacute do que a teacutecnica de fabricaccedilatildeo de
entidades que possuam dimensotildees menores do que 100 nanocircmetros O nanocircmetro eacute agrave medida que
corresponde agrave bilioneacutesima parte do metr
(MARTINELLO AZEVEDO 2009)
A nanotecnologia estaacute presente em vaacuterias aacutereas como cosmeacutetica farmacecircutica medicina
eletrocircnica ciecircncia da computaccedilatildeo biologia e mecacircnica A induacutestria projeta para 2015 um
faturamento de cerca de um trilhatildeo de Dolores em produtos de nanotecnologia em dimensotildees
nanomeacutetricas Os produtos que se destacam satildeo transistores de poliacutemeros orgacircnicos emissores de
luz utilizados em monitores produtos de limpeza baseada em nanoemulsotildees antibacterianas
nanocaacutepsulas feitas de lipossomas ou poliacutemeros ferramentas nanofluiacutedica utilizadas em chip
nanodispositivos utilizados na construccedilatildeo de maacutequinas minuacutesculas para procedimentos
ciruacutergicos conversores cataliacuteticos automotivos nanoincrementados utilizados na combustatildeo
interna dos motores nanotubos de carbono como fontes de eleacutetrons para equipamentos de raios-
X nanocristais em blocos de construccedilotildees para metais produtos de consumo do cotidiano
nanoincrementados bolas de tecircnis protetores solares embalagens e automoacuteveis (ALVES 2011)
Na aacuterea de faacutermacos ainda haacute poucos produtos no mercado poreacutem a mais trabalhos encontrados
do que em cosmeacuteticos entretanto estes ainda satildeo muito caros e pouco acessiacuteveis Esses novos
sistemas de carregadores tecircm levado ao desenvolvimento de vaacuterios faacutermacos para tratamento de
cacircncer e outras doenccedilas atualmente sem cura A preparaccedilatildeo de nanopartiacuteculas no
encapsulamento de faacutermacos pode incluir algumas moleacuteculas que possuem receptores especiacuteficos
em ceacutelulas no fiacutegado ceacuterebro ou mesmo ceacutelulas canceriacutegenas proporcionando uma liberaccedilatildeo do
medicamento em um alvo preacute-definido (DURAacuteN AZEVEDO 2009)
8
No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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por diminuir seu contato com o restante da formulaccedilatildeo proporcionando um maior desempenho da
substacircncia diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de permanecircncia na circulaccedilatildeo de
um faacutermaco (OLIVEIRA LIMA 2006)
A eficaacutecia das nanocaacutepsulas tambeacutem pode ser demonstrada por meio de sua ampla utilizaccedilatildeo na
medicina na fabricaccedilatildeo de faacutermacos como por exemplo em tratamento de controle hormonal e
em adesivos para controle de tabagismo onde o ativo eacute nanoencapsulado (ALVES 2011
PIATTI 2011)
A leishmaniose eacute uma doenccedila infecciosa zoonoacutetica amplamente distribuiacuteda em todo o mundo
Segundo a organizaccedilatildeo mundial de sauacutede 90 dos casos de leishmania viceral (a forma mais
severa da doenccedila) eacute registradas em Bangladesh Nepal Iacutendia Sudatildeo e no Brasil No Brasil
encontram-se disseminada nas regiotildees nordeste centro-oeste e sudeste (RATH et al 2003)
A droga de primeira escolha utilizada no tratamento da leishmaniose eacute o antimonial pentavalente
a Anfotericina B eacute a droga de segunda escolha empregada quando natildeo se obteacutem resposta ao
tratamento com antimonial ou na impossibilidade de seu uso A Anfotericina B eacute um faacutermaco
potente utilizado no tratamento da Leishmaniose e apesar de sua eficaacutecia seu uso eacute limitado
devido agraves reaccedilotildees adversas que causa no organismo tais como naacuteusea febre calafrios e
intoxicaccedilatildeo renal pois apresenta alta toxicidade (FILIPPIN SOUZA 2006)
Desta forma esse trabalho tem como objetivo principal a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas para a
incorporaccedilatildeo do faacutermaco anfotericina B estudar o mecanismo de formaccedilatildeo das nanocaacutepsulas e a
eficiecircncia de incorporaccedilatildeo do faacutermaco
7
2 NANOTECNOLOGIA
A primeira vez que se ouviu falar em nanotecnologia foi em 1959 pelo fiacutesico Richard Feyman
que comentou a respeito do poder de manipulaccedilatildeo de aacutetomos e moleacuteculas que resultaria em
componentes muito pequenos A nanotecnologia nada mais eacute do que a teacutecnica de fabricaccedilatildeo de
entidades que possuam dimensotildees menores do que 100 nanocircmetros O nanocircmetro eacute agrave medida que
corresponde agrave bilioneacutesima parte do metr
(MARTINELLO AZEVEDO 2009)
A nanotecnologia estaacute presente em vaacuterias aacutereas como cosmeacutetica farmacecircutica medicina
eletrocircnica ciecircncia da computaccedilatildeo biologia e mecacircnica A induacutestria projeta para 2015 um
faturamento de cerca de um trilhatildeo de Dolores em produtos de nanotecnologia em dimensotildees
nanomeacutetricas Os produtos que se destacam satildeo transistores de poliacutemeros orgacircnicos emissores de
luz utilizados em monitores produtos de limpeza baseada em nanoemulsotildees antibacterianas
nanocaacutepsulas feitas de lipossomas ou poliacutemeros ferramentas nanofluiacutedica utilizadas em chip
nanodispositivos utilizados na construccedilatildeo de maacutequinas minuacutesculas para procedimentos
ciruacutergicos conversores cataliacuteticos automotivos nanoincrementados utilizados na combustatildeo
interna dos motores nanotubos de carbono como fontes de eleacutetrons para equipamentos de raios-
X nanocristais em blocos de construccedilotildees para metais produtos de consumo do cotidiano
nanoincrementados bolas de tecircnis protetores solares embalagens e automoacuteveis (ALVES 2011)
Na aacuterea de faacutermacos ainda haacute poucos produtos no mercado poreacutem a mais trabalhos encontrados
do que em cosmeacuteticos entretanto estes ainda satildeo muito caros e pouco acessiacuteveis Esses novos
sistemas de carregadores tecircm levado ao desenvolvimento de vaacuterios faacutermacos para tratamento de
cacircncer e outras doenccedilas atualmente sem cura A preparaccedilatildeo de nanopartiacuteculas no
encapsulamento de faacutermacos pode incluir algumas moleacuteculas que possuem receptores especiacuteficos
em ceacutelulas no fiacutegado ceacuterebro ou mesmo ceacutelulas canceriacutegenas proporcionando uma liberaccedilatildeo do
medicamento em um alvo preacute-definido (DURAacuteN AZEVEDO 2009)
8
No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
ALVES Oswaldo Luiz A nanotecnologia cumprindo suas promessas Laboratoacuterio Quiacutemica do Estado Soacutelido Instituto de Quiacutemica UNICAMP Campinas SP Brasil Disponiacutevel em httpiqesiqmuicampbrimagenspontos_vista_artigo_divulgacao_33_1_nanotecnologia_promessaspdf Acesso em 17 Outubro 2011
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2 NANOTECNOLOGIA
A primeira vez que se ouviu falar em nanotecnologia foi em 1959 pelo fiacutesico Richard Feyman
que comentou a respeito do poder de manipulaccedilatildeo de aacutetomos e moleacuteculas que resultaria em
componentes muito pequenos A nanotecnologia nada mais eacute do que a teacutecnica de fabricaccedilatildeo de
entidades que possuam dimensotildees menores do que 100 nanocircmetros O nanocircmetro eacute agrave medida que
corresponde agrave bilioneacutesima parte do metr
(MARTINELLO AZEVEDO 2009)
A nanotecnologia estaacute presente em vaacuterias aacutereas como cosmeacutetica farmacecircutica medicina
eletrocircnica ciecircncia da computaccedilatildeo biologia e mecacircnica A induacutestria projeta para 2015 um
faturamento de cerca de um trilhatildeo de Dolores em produtos de nanotecnologia em dimensotildees
nanomeacutetricas Os produtos que se destacam satildeo transistores de poliacutemeros orgacircnicos emissores de
luz utilizados em monitores produtos de limpeza baseada em nanoemulsotildees antibacterianas
nanocaacutepsulas feitas de lipossomas ou poliacutemeros ferramentas nanofluiacutedica utilizadas em chip
nanodispositivos utilizados na construccedilatildeo de maacutequinas minuacutesculas para procedimentos
ciruacutergicos conversores cataliacuteticos automotivos nanoincrementados utilizados na combustatildeo
interna dos motores nanotubos de carbono como fontes de eleacutetrons para equipamentos de raios-
X nanocristais em blocos de construccedilotildees para metais produtos de consumo do cotidiano
nanoincrementados bolas de tecircnis protetores solares embalagens e automoacuteveis (ALVES 2011)
Na aacuterea de faacutermacos ainda haacute poucos produtos no mercado poreacutem a mais trabalhos encontrados
do que em cosmeacuteticos entretanto estes ainda satildeo muito caros e pouco acessiacuteveis Esses novos
sistemas de carregadores tecircm levado ao desenvolvimento de vaacuterios faacutermacos para tratamento de
cacircncer e outras doenccedilas atualmente sem cura A preparaccedilatildeo de nanopartiacuteculas no
encapsulamento de faacutermacos pode incluir algumas moleacuteculas que possuem receptores especiacuteficos
em ceacutelulas no fiacutegado ceacuterebro ou mesmo ceacutelulas canceriacutegenas proporcionando uma liberaccedilatildeo do
medicamento em um alvo preacute-definido (DURAacuteN AZEVEDO 2009)
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No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
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com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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8
No final de 2007 o Brasil contava com quase 50 empresas de diversos segmentos utilizando
produtos ou processos nanotecnoloacutegicos Entre 2001 e 2007 o governo brasileiro investiu cerca
de R$ 150 milhotildees no desenvolvimento das aacutereas de nanociecircncia e nanotecnologia Eacute pouco se
comparado aos investimentos realizados por paiacuteses desenvolvidos como os Estados Unidos e o
Japatildeo que investem anualmente em torno de US$ 1 bilhatildeo com previsatildeo de movimentaccedilotildees que
ultrapassem um trilhatildeo de doacutelares nos proacuteximos dez anos (MARTINELLO AZEVEDO 2009)
Devido agrave reatividade das nanopartiacuteculas seu uso indiscriminado pode levar a efeitos toacutexicos
inesperados Diversos estudos comprovam que a inalaccedilatildeo dessas partiacuteculas pode ser perigosa No
entanto existem inuacutemeros benefiacutecios tal como partiacuteculas de oacutexido de zinco por exemplo natildeo
penetram o estrato coacuterneo da epiderme (natildeo ultrapassam a barreira da pele) natildeo alcanccedilam as
camadas irrigadas da pele humana e portanto natildeo satildeo toacutexicas (BOAVENTURA 2010)
21 SISTEMAS DE LIBERACcedilAtildeO CONTROLADA
O termo nanopartiacutecula eacute geneacuterico sendo utilizado de acordo com o tamanho da partiacutecula
Partiacuteculas com tamanho menor que 1 m satildeo considerada nanopartiacuteculas enquanto que as
partiacuteculas maiores satildeo denominadas micropartiacuteculas (AZEVEDO 2002)
O termo nanopartiacutecula aplicado agrave liberaccedilatildeo controlada de substacircncias eacute amplo e englobam
algumas estruturas diferentes Em todas elas as moleacuteculas da substacircncia podem estar absorvidas
ou seja fixadas na superfiacutecie dispersas ou dissolvidas diferem entre si pela composiccedilatildeo da
formulaccedilatildeo As principais estruturas aplicadas em faacutermacos ou cosmeacuteticos satildeo nanoesferas
nanocaacutepsulas e nanoemulsotildees e lipossomas (RAFFIN et al 2003 OLIVEIRA et al 2004)
Denominam-se nanoesferas (Figura 1) aqueles sistemas em que o faacutermaco encontra-se
homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimeacuterica Desta forma obteacutem-
se um sistema monoliacutetico onde natildeo eacute possiacutevel identificar um nuacutecleo diferenciado As
nanocaacutepsulas constituem os chamados sistemas do tipo reservatoacuterio onde eacute possiacutevel identificar
um nuacutecleo diferenciado que pode ser soacutelido ou liacutequido neste caso a substacircncia encontra-se
9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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9
envolvida por uma membrana geralmente polimeacuterica isolando o nuacutecleo do meio externo
(AZEVEDO 2002)
Figura 1 - Representaccedilatildeo das Nanoesferas e das Nanocaacutepsulas (In AZEVEDO 2002 p4)
As nanoemulsotildees tamanho entre 10 a 100 nm (Figura 2) correspondem a um sistema micelar
constituiacutedo pela dispersatildeo de tensioativos (agende emulsificante) e oacuteleo em aacutegua O tensoativo eacute
o intermediador do contato entre aqueles dois compostos Geralmente um intermediador deve ter
afinidade com os dois lados Deve reunir em si caracteriacutesticas presentes em ambos mas as quais
natildeo satildeo compartilhadas entre aqueles O resultado da junccedilatildeo do emulsificante da aacutegua e do oacuteleo
em qualidades e quantidades especiacuteficas eacute entatildeo a emulsatildeo (MUEHLMANN 2011) Eacute uma
nanocaacutepsula sem revestimento polimeacuterico Assim como os lipossomas podem apresentar em sua
superfiacutecie moleacuteculas que alteram suas propriedades (RAFFIN et al 2003)
Na aacuterea esteacutetica as caracteriacutesticas de transparecircncia fluidez menor quantidade de tensoativos
bem como a ausecircncia de espessantes conferem agraves nanoemulsotildees oacutetimo aspecto esteacutetico e
agradaacutevel sensorial agrave pele (MORALES 2010)
10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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10
Figura 2 - Representaccedilatildeo das Nanoemulsotildees (SANTOS 2009)
Os lipossomas (Figura 3) satildeo veiacuteculos aquosos formados por bicamadas (lamelas) concecircntrica de
fosfolipiacutedios (lipiacutedeos que contem aacutecido fosfoacuterico na sua estrutura) que por sua vez satildeo
moleacuteculas presentes no organismo humano e com afinidade tanto por aacutegua quando por oacuteleos e
gorduras (BATISTA CARVALHO MAGALHAtildeES 2007) Poliacutemeros podem ser incorporados
na sua superfiacutecie para aumentar sua estabilidade o e tempo de permanecircncia no organismo Pode-
se ainda ligar agrave superfiacutecie de anticorpos que atuam como agentes transportadores dos lipossomas
para determinadas zonas no organismo
Eacute uma excelente forma de sistema de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos devido sua flexibilidade
estrutural como tamanho composiccedilatildeo e fluidez da bicamada lipiacutedica Aacute grande capacidade de
incorporar variedade de compostos hidrofiacutelicos e hidrofoacutebicos sendo utilizado em faacutermacos
citotoacutexicos genes e vacinas O lipossoma varia de tamanho de 20nm ateacute alguns micrometros
(PIMENTEL etal 2007)
11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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11
Figura 3 - Representaccedilatildeo do Lipossoma (In BIO-MEacuteDICIN 2012)
Os lipossomas satildeo atoacutexicos biodegradaacuteveis e podem ser preparados em grande quantidade
Finalmente por se tratar de partiacuteculas minuacutesculas pode ser administrada por via oral
intravenosa ocular ou pulmonar ou deacutermica (ANTUNES 2007)
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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38
12
3 NANOCAacutePSULAS
O uso de nanocaacutepsulas eacute aplicado especialmente para substacircncias que degradam em temperaturas
acima de 40ordmC ou satildeo sensiacuteveis agrave oxidaccedilatildeo em presenccedila de aacutegua por variaccedilatildeo de pH ou por efeito
de luz ultravioleta (KUumlLKAMP GUTERRES POHLMANN 2009)
As nanocaacutepsulas satildeo sistemas coloidais vesiculares de tamanho nanomeacutetrico caracterizando-se
por apresentar um nuacutecleo interno oco e oleoso onde o princiacutepio ativo deve se encontrar
preferencialmente dissolvido revestido por uma membrana polimeacuterica com sufactantes lipofiacutelico
eou hidrofiacutelico na interfase Os oacuteleos utilizados podem ser vegetais ou minerais devendo
apresentar ausecircncia de toxicidade natildeo serem capazes de degradar ou solubilizar o poliacutemero e alta
capacidade de dissolver a droga em questatildeo (PEREIRA 2006)
As nanocaacutepsulas destacam-se em relaccedilatildeo aos sistemas matriciais pelo confinamento do princiacutepio
ativo na camada central das partiacuteculas que confere uma maior proteccedilatildeo deste frente agrave degradaccedilatildeo
no meio bioloacutegico permite a veiculaccedilatildeo de moleacuteculas hidrofoacutebicas aleacutem de reduzir o efeito de
liberaccedilatildeo inicial As caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas e a estabilidade das nanocaacutepsulas satildeo
fortemente afetadas pelas propriedades fiacutesico-quiacutemicas dos poliacutemeros e oacuteleos empregados na sua
preparaccedilatildeo (NECKEL SENNA 2005)
As nanocaacutepsulas a estabilidade eacute maior ou seja no caso de um creme hidratante por exemplo a
penetraccedilatildeo seraacute mais raacutepida e profunda na pele e os efeitos seratildeo visiacuteveis em muito menos tempo
A disponibilizar as caacutepsulas com os princiacutepios ativos mais estaacuteveis e com maior poder de
permeaccedilatildeo (BARBUGLI 2012)
Segundo Azevedo (2002) os sistemas de liberaccedilatildeo controlada oferecem numerosas vantagens
utilizando nanocaacutepsulas segue abaixo as mais importantes
a) Maior eficaacutecia terapecircutica com liberaccedilatildeo progressiva e controlada da substacircncia a partir
da degradaccedilatildeo da matriz
b) Diminuiccedilatildeo significativa da toxidade e maior tempo de circulaccedilatildeo
c) Natildeo haacute predomiacutenio de instabilidade e decomposiccedilatildeo da substacircncia
d) Administraccedilatildeo segura sem reaccedilotildees e menor numero de doses
13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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13
e) Tanto substacircncia lipofiacutelicas como hidrofiacutelicas podem ser incorporadas
31 POLIacuteMEROS PARA OBTENCcedilAtildeO DE SISTEMA DE LIBERACcedilAtildeO Os poliacutemeros satildeo macromoleacuteculas compostas de moleacuteculas pequenas ligadas umas as outras para
formar estruturas lineares ramificadas eou ligaccedilotildees cruzadas que podem formar partiacuteculas
polimeacutericas capazes de conter substacircncias no seu interior (PEREIRA 2006)
Para utilizaccedilatildeo in vivo eacute desejaacutevel que os poliacutemeros apresentem as seguintes caracteriacutesticas
1- Quiacutemica poliacutemero e substacircncia encapsulada devem existir juntos sem que haja interaccedilatildeo
entre eles para natildeo comprometer a liberaccedilatildeo do produto
2- Mecacircnica capacidade de o poliacutemero ser moldado deformado
3- Bioloacutegica deve ser biodegradaacutevel seja por via enzimaacutetica quiacutemica ou microbiana
A membrana polimeacuterica presente nas nanocaacutepsulas possui efeito protetor de substacircncias contra
danos causados por agentes externos prevenindo a sua degradaccedilatildeo (KUumlLKAMP GUTERRES
POHLMANN 2009)
Os poliacutemeros satildeo divididos em poliacutemeros biodegradaacuteveis e natildeo biodegradaacuteveis
32 POLIacuteMERO BIODEGRADAacuteVEL
As nanopartiacuteculas constituiacutedas por poliacutemeros biodegradaacuteveis tem atraiacutedo muita atenccedilatildeo dos
pesquisadores em relaccedilatildeo aos lipossomas devido agraves suas potencialidades terapecircuticas agrave maior
estabilidade nos fluidos bioloacutegicos e durante o armazenamento preparaccedilatildeo raacutepida e faacutecil e ao
baixo custo quando comparadas aos lipossomas (PEREIRA 2006)
Poliacutemeros biologicamente degradaacuteveis incluem poliacutemeros naturais poliacutemeros naturais
modificados e poliacutemeros sinteacuteticos
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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38
14
321 Poliacutemeros naturais
Satildeo sempre biodegradaacuteveis por exemplo o colaacutegeno a celulose (como a carboxmetilcelulose) e
a quitosana (AZEVEDO 2002)
3211 Carboxilmetilcelulose
A Carboxmetilcelulose ou CMC eacute um poliacutemero aniocircnico obtido atraveacutes da reaccedilatildeo da celulose
com monocloroacetato de soacutedio e hidroacutexido de soacutedio (conforme a reaccedilatildeo a baixo) o CMC de
grau teacutecnico apresenta-se na forma de poacute ou gracircnulos levemente amarelecidos (creme) com
menor grau de pureza (tendo como impurezas os sais de formaccedilatildeo) muito soluacutevel em aacutegua tanto
a frio quanto a quente na qual forma tanto soluccedilotildees propriamente ditas quanto geacuteis (KAumlISTNER
1996)
A reaccedilatildeo de formaccedilatildeo da carboxmetilcelulose
RcelOH + NaOH + ClCH2COONa RcelOCH2COONa + NaCl + H2O
A CMC tem grande aplicaccedilatildeo tecnoloacutegica sendo utilizada em vaacuterias induacutestrias tais como couro
detergente tintas cimento fibras tecircxteis petroquiacutemica excelente propriedade para aplicaccedilotildees em
farmacologia onde eacute usada no processo de encapsulaccedilatildeo aumentando o tempo de desintegraccedilatildeo
de caacutepsulas e comprimidos consequentemente retardando um pouco a absorccedilatildeo do faacutermaco em
cosmeacuteticos como agente emulsificante e como aditivo alimentar de ser fisiologicamente inerte
(USSUY 2002)
A estrutura da CMC eacute baseada no -(14)-D-glucopiranose da celulose (Figura 4)
A presenccedila de substituintes com grupos CH2-COOH na cadeia e celulose produz um
afastamento das cadeias polimeacutericas e permite uma maior penetraccedilatildeo de aacutegua conferindo a CMC
solubilidade em aacutegua a frio (ROHR 2007) Por ser soluacutevel em aacutegua e o grau de dispersatildeo neste
solvente varia com o grau de substituiccedilatildeo (nuacutemero meacutedio de hidroxilas por unidade de
anidroglicose da celulose que satildeo substituiacutedas por grupos carboximetilas) e o grau de
polimerizaccedilatildeo (numero meacutedio monomeacutericos de anidroglicose substacircncia derivada de um aacutecido
pela eliminaccedilatildeo de uma ou mais moleacuteculas de aacutegua) isto eacute quanto maior o grau de substituiccedilatildeo
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
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7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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38
15
eou uniformidade de substituiccedilatildeo maior a solubilidade em aacutegua A solubilidade tambeacutem
aumenta com a temperatura eacute insoluacutevel em solventes orgacircnicos mas dissolve bem em misturas
de aacutegua e solventes misciacuteveis em aacutegua como etanol (USSUY 2002)
Figura 4 Moleacutecula da Carboxmetilcelulose (In ROHR 2007)
A CMC eacute aeroacutebica e anaerobicamente biodegradaacutevel por bacteacuterias encontradas no meio
ambiente produzindo pequenas quantidades de fragmentos de CMC e accediluacutecares Poreacutem sua
biodegradabilidade varia de lenta a muito lenta (EMBRAFARMA 2010)
Devido as suas propriedades tais como solubilidade na aacutegua fria e quente aumento da
viscosidade na soluccedilatildeo habilidade para formar filme adesividade caracteriacutesticas de suspensatildeo
retenccedilatildeo da aacutegua resistecircncia a oacuteleos gorduras e solventes orgacircnicos o CMC tem uma ampla
aplicaccedilatildeo tanto na formulaccedilatildeo de muitos produtos alimentiacutecios e cosmeacuteticos como espessante
em loccedilotildees e xampus quanto no melhoramento de seus processamentos (KAumlISTNER 1996)
322 Poliacutemeros naturais modificados
Um problema encontrado em poliacutemeros naturais eacute que eles frequentemente levam muito tempo
para degradar Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares agraves cadeias que por serem
mais laacutebeis podem diminuir o tempo de degradaccedilatildeo Exemplos destas modificaccedilotildees podem ser a
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
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38
16
reticulaccedilatildeo de gelatina utilizando-se formaldeiacutedo a reticulaccedilatildeo de quitosana utilizando-se
glutaraldeiacutedo levar celulose a acetato de celulose (AZEVEDO 2002)
323 Poliacutemeros sinteacuteticos
Satildeo tambeacutem largamente utilizados como por exemplo poli(etileno) poli(aacutelcool viniacutelico)
poli(aacutecido acriacutelico) poli(acrilamidas) poli(etilenoglicol) polieacutesteres No caso dos polieacutesteres
estes satildeo mais utilizados pelo quiacutemico e tecircm no poli(glicolide) o poliacutemero alifaacutetico linear mais
simples (AZEVEDO 2002)
33 POLIacuteMERO NAtildeO BIODEGRADAacuteVEL
Satildeo utilizados na liberaccedilatildeo de princiacutepios ativos dos quais os poliacutemeros derivados de celulose e
acriacutelicos encontram vasta aplicaccedilatildeo na fabricaccedilatildeo de formas de dosagem peroral filmes
transdeacutermicos e outros dispositivos A mistura de poliacutemeros com propriedades diferentes
permitem um ajuste das formulaccedilotildees para o maior controle de liberaccedilatildeo do princiacutepio ativo
(OLIVEIRA LIMA 2006)
34 MEacuteTODOS DE PREPARACcedilAtildeO DE SISTEMAS DE NANOPARTIacuteCULAS
Haacute vaacuterios meacutetodos diferentes de preparaccedilatildeo de sistemas nanoparticulados Os mais
destacados e utilizados satildeo
341 Meacutetodo Mecacircnico
Spray Drying
(secagem em spray) em que o princiacutepio ativo em soluccedilatildeo ou dispersatildeo eacute nebulisado juntamente
17
com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
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Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
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com material revestidor solubilizado ou fundido Isto eacute feito em uma cacircmara de evaporaccedilatildeo
causando a raacutepida solidificaccedilatildeo das gotiacuteculas originando as partiacuteculas (AZEVEDO 2002)
342 Meacutetodo Fiacutesico-Quiacutemico
Os meacutetodos fiacutesicos-quiacutemicos satildeo baseado na dissoluccedilatildeo do princiacutepio ativo juntamente com um
poliacutemero em determinado solvente seguida pela adiccedilatildeo sob agitaccedilatildeo constante de um natildeo-
solvente a mistura O natildeo solvente causa a precipitaccedilatildeo do poliacutemero ou pode ocorrer tambeacutem a
separaccedilatildeo de fases (chamado de processos coacervaccedilatildeo) Estes processos podem ser divididos em
simples (por mudanccedila no pH forccedila iocircnica temperatura) ou complexos (complexaccedilatildeo entre dois
polieletroacutelitos de carga oposta) A copolimerizaccedilatildeo interfacial pelo contato entre os monocircmeros
na interface forma nanocaacutepsulas (AZEVEDO 2002)
18
4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
por protozoaacuterios flagelados do gecircnero Leishmania Eacute uma zoonose comuns em animais como o
catildeo e ao homem Eacute transmitida ao homem pela picada do mosquito flebotomiacuteneos chamados de
mosquito palha (Figura) do gecircnero Lutzomyia ou Phlebotomus (BASANO CAMARGO 2004)
Figura 5 Mosquito palha transmissor da Leishmaniose
Esta parasitose ocorre na Aacutesia Europa Aacutefrica e Ameacutericas no continente americano aacute relatos
desde a eacutepoca colonial Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose a
Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) (Figura) e a Leishmaniose Visceral Americana
(LVA) (RATH 2003)
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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4 LEISHMANIOSE
A leishmaniose eacute uma doenccedila crocircnica de manifestaccedilatildeo cutacircnea mucocutacircnea ou viceral causada
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Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
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2003)
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CARVALHO 2003)
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absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
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38
19
Figura 6 (A) LTA infiltraccedilatildeo nasal
(B) LTA forma vegetante (C) e (D)
diagnoacutestico diferencial da LTA (In
GONTIJO CARVALHO 2003)
Figura 7 (A) LTA forma
hiperceratoacutesica (B) LTA forma difusa
(C) e (D) diagnoacutestico diferencial da
LTA (In GONTIJO CARVALHO
2003)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede 90 dos casos de leishmaniose visceral satildeo
registrados em Bangladesh Brasil Nepal Iacutendia e Sudatildeo 90 dos casos da leishmaniose
mucocutacircnea ocorrem no Brasil Boliacutevia e Peru e 90 dos casos da leishmaniose cutacircnea
ocorrem no Afeganistatildeo Brasil Iratilde Peru Araacutebia Saudita e Siacuteria (GONTIJO
CARVALHO 2003)
A Leishmaniose eacute normalmente tratada com antimocircnios mas outras drogas tecircm sido
empregadas no tratamento como a Anfotericina B sendo indicada para o tratamento da
leishmaniose mucocutacircnea americana embora natildeo se considere faacutermaco de primeira
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
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Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
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38
20
eleiccedilatildeo A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo
absorvida pelo sistema reticulo endotelial onde o parasita da leishmania reside e eacute assim
pouco absorvido pelos rins o maior oacutergatildeo alvo para a toxicidade da anfotericina B (RATH
2003)
21
5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
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dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
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Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
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9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
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5 ANFOTERISINA B
A Anfoterosina B (Figura) eacute um antifuacutengico produzido por uma cultura de bacteacuterias
Streptomyces nodosus foi inicialmente isolada em 1955 e desde entatildeo apenas alguns
agentes com accedilatildeo antifuacutengica descoberta tornaram-se viaacuteveis para o tratamento das
infecccedilotildees fuacutengicas sistecircmicas (FILIPPIN SOUZA 2006)
Figura 8 Estrutura quiacutemica da Anfotericina B (In FILIPPIN SOUZA 2006) Mesmo com sua elevada toxidade a Anfotericina B tem grande aspecto de accedilatildeo e mais de
50 anos de uso cliacutenico tecircm assegurado seu uso como faacutermaco de escolha no tratamento da
maioria das micoses sistecircmicas que atingem pacientes imunocomprometidos com febre
persistente e natildeo tiveram resposta agrave terapia antibacteriana apropriada
A Anfotericina B eacute utilizada no tratamento de pacientes com infecccedilotildees fuacutengicas
progressivas e potencialmente graves como aspergilose blastomicose candidiacutease
disseminada coccidiodomicose criptococose endocardite fuacutengica endoftalmite
candidiaacutesica infecccedilotildees intraabdominais incluindo peritonites relacionadas e natildeo
22
relacionadas com o processo de diaacutelise leishmaniose mucocutacircnea Aleacutem disso a AB natildeo
tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
23
6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
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tem efeito sobre bacteacuterias e viacuterus
A AB eacute contra indicado na insuficiecircncia renal e em pacientes que tenham demonstrado
hipersensibilidade a AB ou algum outro componente da formulaccedilatildeo a menos que a opiniatildeo
do meacutedico a condiccedilatildeo que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensiacutevel agrave
terapia com AB Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados Durante o
emprego intravenoso da AB eacute comum a ocorrecircncia de reaccedilotildees agudas tais como calafrios
febre anorexia naacuteuseas vocircmitos cefaleacuteias mialgia artralgia e hipotensatildeo (REIS 2012)
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6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
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Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
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7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
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8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
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Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
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Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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6 TENSOATIVO
Os tensoativos ou sufactantes como tambeacutem satildeo chamados satildeo substacircncias que diminuem
a tensatildeo superficial ou influenciam na superfiacutecie de contato entre dois liacutequidos Satildeo
tambeacutem utilizados como emulsionantes que mantem uma emulsatildeo Esses tensoativos
podem ser classificados em catiocircnicos aniocircnicos e anfoacuteteros e natildeo iocircnico (QGS 2010)
Os tensoativos catiocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar
em soluccedilatildeo aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados positivamente E os tensoativos
aniocircnicos possuem um ou mais agrupamentos funcionais que ao se ionizar em soluccedilatildeo
aquosa fornece iacuteons orgacircnicos carregados negativamente Os anfoacuteteros quando em soluccedilatildeo
aquosa possuem caracteriacutesticas aniocircnicas ou catiocircnicas dependendo das condiccedilotildees de pH da
soluccedilatildeo E o natildeo iocircnico natildeo se ionizam logo natildeo possuem carga (DALTIN 2011)
Os compostos tensoativos satildeo substacircncias anfifiacutelicas ou seja possuem em sua estrutura
molecular grupos com caracteriacutesticas antagocircnicas Em todas as moleacuteculas tensoativas haacute
um grupamento polar que possui afinidade por aacutegua denominado grupo hidrofiacutelico Na
mesma moleacutecula haacute tambeacutem o chamado grupo hidrofoacutebico que por sua natureza apolar
natildeo possui afinidade por aacutegua mas possui por substacircncias oleosas sendo chamado muitas
vezes de grupamento lipofiacutelico Todos os agentes tensoativos satildeo constituiacutedos portanto de
moleacuteculas que exibem duas porccedilotildees estruturais distintas que manifestam tendecircncias opostas
de solubilidade (PEDRO 2012)
O tensoativo utilizado neste trabalho foi o aacutecido esteaacuterico (Figura 15) ou tambeacutem chamado
de aacutecido octadecanoacuteico eacute um aacutecido graxo saturado poacute branco a levemente amarelado
insoluacutevel em aacutegua facilmente biodegradado no solo e na aacutegua e de odor caracteriacutestico
(SANTIN 2006)
24
Figura 9 Aacutecido Esteaacuterico (In WIKIPEacuteDIA)
O aacutecido esteaacuterico eacute aplicado em cosmeacuteticos como co-tensoativo agente de viscosidade em
pomadas e emulsotildees na produccedilatildeo de cremes para barbear sabonetes loccedilotildees cremosas
xampus e medicamentos como lubrificante de comprimidos e caacutepsulas (SANTIN 2006)
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
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7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
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Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
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3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
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descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
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8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
ALVES Oswaldo Luiz A nanotecnologia cumprindo suas promessas Laboratoacuterio Quiacutemica do Estado Soacutelido Instituto de Quiacutemica UNICAMP Campinas SP Brasil Disponiacutevel em httpiqesiqmuicampbrimagenspontos_vista_artigo_divulgacao_33_1_nanotecnologia_promessaspdf Acesso em 17 Outubro 2011
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KUumlLKAMP Irene Clemes GUTERRES Siacutelvia Stanisccediluaski PAESE Karina POHLMANN Adriana Raffin Estabilizaccedilatildeo do aacutecido lipoico via encapsulaccedilatildeo em nanocaacutepsulas polimeacutericas planejadas para aplicaccedilatildeo cutacircnea Revista Quiacutemica Nova v32 n8 setembro 2009 p2078-2084
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PEREIRA Maria AlvesNanocaacutepsulas Preparaccedilatildeo caracterizaccedilatildeo e marcaccedilatildeo com 99mTc-HMPAO para estudos de biodistribuiccedilatildeo em modelo experimental de inflamaccedilatildeo 2006 103p Dissertaccedilatildeo (Poacutes-graduaccedilatildeo) Ciecircncia Farmacecircutica Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte 2006
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PIATTI Isabel Luiza Nanotecnologia na Esteacutetica ciecircncia que conduz beleza Revista Personaliteacute v49 agosto 2011 p02-04
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RATH S TRIVELIN LA IMBRUNITO TR TOMAZELA DM JESUacuteS MN MARZAL PC Antimoniais empregados no tratamento da leishmaniose estado da arte Quiacutemica Nova 26(4) 550-555 2003
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38
25
7 METODOLOGIA
O procedimento experimental para a produccedilatildeo de nanocaacutepsulas seraacute realizado segundo
Guinebretiegravere et al 2002
71 MATERIAIS E REAGENTES
Carboximetilcelulose
Clorofoacutermio PA- (Synth)
Aacutecido Esteaacuterico
Acetona
Aacutegua destilada
Balanccedila Analiacutetica (Tecnal AG 200)
Balanccedila Semi-analiacutetica (Gehaka BG 1000)
Agitador magneacutetico (Quimis Q261-22)
Ultraturrax (Polytron PT-DA21202EC)
Microscoacutepio (OPTON TIM 2005-B)
Centrifuga (Tecnal)
72 VIDRARIAS
1 pipeta volumeacutetrica de 10ml
1 pipeta volumeacutetrica de 3ml
1 pipeta de paster
26
3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
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GONTIJO Bernardo CARVALHO Maria de Lourdes Ribeiro Leishmaniose Tegumentar Americana Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical V36nordm1 jan-fev 2003 p71-80
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PEDRO Ricardo 2011 Tensoativos consideraccedilotildees gerais e breve histoacuteria Revista HampC VXIII n 73 MaiJun 2012 p 01
PEREIRA Maria AlvesNanocaacutepsulas Preparaccedilatildeo caracterizaccedilatildeo e marcaccedilatildeo com 99mTc-HMPAO para estudos de biodistribuiccedilatildeo em modelo experimental de inflamaccedilatildeo 2006 103p Dissertaccedilatildeo (Poacutes-graduaccedilatildeo) Ciecircncia Farmacecircutica Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte 2006
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PIATTI Isabel Luiza Nanotecnologia na Esteacutetica ciecircncia que conduz beleza Revista Personaliteacute v49 agosto 2011 p02-04
PIMENTEL Luacutecio Figueira JUacuteNIOR Agenor Tavares Jaacutecome MOSQUEIRA Vanessa Carla Furtado MAGALHAtildeES Nereide Stela Santos Nanotecnologia farmacecircutica aplicada ao tratamento da malaacuteria Revista Brasileira de Ciecircncia Farmacecircutica v 43n4outdez2007
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RAFFIN Renata P OBACH Eliane S MEZZALIRA Graziela POHLMANN Adriana R GUTERRES Siacutelvia S Nanocaacutepsulas polimeacutericas secas contendo indometacina estudo de formulaccedilatildeo e de toleracircncia gastrintestinal em ratos Artigo Cientiacutefico Universidade federal do Rio grande do Sul RS janeiro 2003 p01-10
RATH S TRIVELIN LA IMBRUNITO TR TOMAZELA DM JESUacuteS MN MARZAL PC Antimoniais empregados no tratamento da leishmaniose estado da arte Quiacutemica Nova 26(4) 550-555 2003
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ROHR Tiago Gusmatildeo Estudo reoloacutegico da mistura carboximetilceluloseamido e sua utilizaccedilatildeo como veiacuteculo de inoculaccedilatildeo bacteriano 2007 113p Dissertaccedilatildeo (Mestrado) Instituto de Tecnologia Engenharia Quiacutemica Universidade federal Rural do Rio de Janeiro Seropeacutedica - Rio de Janeiro 2007
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3 becker de 250ml
1 becker de 600ml
1 bastatildeo de vidro
1 espaacutetula
4 tubos de ensaio
1 pisseta
1 proveta de 100ml
73 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Preparou-se duas fases (a) a fase orgacircnica b) a fase aquosa Foram produzidos
nanocaacutepsulas na ausecircncia e presenccedila de anfotericina B
Na fase orgacircnica preparou-se uma soluccedilatildeo70 de acetona 27 de clorofoacutermio e 3 de
aacutegua destilada em um balatildeo volumeacutetrico de 250ml Na fase aquosa preparou-se uma
soluccedilatildeo 10 de acetona e 90 de aacutegua
Pesou-se em uma balanccedila semi-analiacutetica 200g do poliacutemero (carboxmetilcelulose) em um
becker de 250ml Transferiu-se o poliacutemero para o becker de 600ml e diluiu-se o poliacutemero
com 100ml de aacutegua destilada com agitaccedilatildeo constante em um agitador magneacutetico durante 20
min Deixou-se em repouso o poliacutemero em 24hs para que houvesse a hidrataccedilatildeo
Pesou-se 002g de anfotericina B e adicionou-se agrave fase aquosa
Pesou-se 350g de aacutecido esteaacuterico em um becker de 250ml e adicionou-se a soluccedilatildeo
orgacircnica para solubilizar o aacutecido esteaacuterico (tensoativo)
Depois de solubilizado o aacutecido esteaacuterico e a anfotericina B adicionou-se os dois no becker
que continha o poliacutemero hidratado
Em seguida a soluccedilatildeo foi agitada a 19000 rpm em ultraturrax durante aproximadamente
10 minutos Em seguida triplicou-se o volume com aacutegua destilada para induzir a difusatildeo do
solvente Apoacutes a adiccedilatildeo de aacutegua sobre a emulsatildeo deixou-se em repouso a soluccedilatildeo por 24hs
27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
33
REFEREcircNCIAS
ALVES Oswaldo Luiz A nanotecnologia cumprindo suas promessas Laboratoacuterio Quiacutemica do Estado Soacutelido Instituto de Quiacutemica UNICAMP Campinas SP Brasil Disponiacutevel em httpiqesiqmuicampbrimagenspontos_vista_artigo_divulgacao_33_1_nanotecnologia_promessaspdf Acesso em 17 Outubro 2011
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27
descartou-se o sobrenadante e levou-se o precipitado para a centrifuga durante 30 minutos
para a separaccedilatildeo das nanocaacutepsulas do solvente O solvente e parte da aacutegua foram removidas
com uma pipeta de paster
O organograma do procedimento experimental estaacute apresentado na figura
Figura 10 - Esquema do procedimento de produccedilatildeo das nanocaacutepsulas
28
8 RESULTADO E DISCUSSAtildeO
A figura 11 demonstra o resultado do experimento de produccedilatildeo de nanocaacutepsulas
Na figura 11 A demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa com a anfotericina
B figura 11 B demonstra a mistura da fase orgacircnica com a fase aquosa na ausecircncia de
anfotericina B A figura 11 C mostra a emulsatildeo formada apoacutes a soluccedilatildeo ter sido colocada
no aparelho ultraturrax Deixando em repouso a soluccedilatildeo por 24h formou-se uma soluccedilatildeo
esbranquiccedilada no fundo do Becker como mostra a figura 11 D Na figura 11 E as possiacuteveis
nanocaacutepsulas foram levadas para a centrifuga para separar as nanocaacutepsulas do
sobrenadante
Figura 11 A Mistura de fases com a
anfotericina B
Figura 11 B Mistura de fases na
ausecircncia de anfotericina B
29
Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
30
Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
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Figura 11 C Emulsatildeo
Figura 11 D Nanocaacutepsulas em
suspensatildeo
Figura 11 E Nanocaacutepsulas centrifugadas
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Para a visualizaccedilatildeo da formaccedilatildeo de nanocaacutepsulas retirou-se um aliacutequota da soluccedilatildeo
contendo as possiacuteveis nanopartiacuteculas e adicionou-se em uma lamina de microscoacutepio e
verificou-se a formaccedilatildeo dessas pequenas partiacuteculas Observou-se uma possiacutevel formaccedilatildeo
dessas nanopartiacuteculas mas natildeo se pode ter certeza do resultado obtido pois o microscoacutepio
utilizado foi o oacuteptico onde a visualizaccedilatildeo dessas nanocaacutepsulas eacute dificultado Os diluentes
utilizados tambeacutem pode ser que natildeo colaboraram para um melhor resultado do
experimento A figura 12 e 13 demonstra a observaccedilatildeo feita no microscoacutepio oacuteptico
Figura 12 Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
31
Figura 13 - Possiacuteveis nanocaacutepsulas observadas no microscoacutepio oacuteptico
32
9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
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REFEREcircNCIAS
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9 CONCLUSAtildeO
Os resultados de microscopia demonstram a formaccedilatildeo pequenas estruturas esfeacutericas poreacutem
outros meacutetodos de caracterizaccedilatildeo devem ser utilizados para confirmar se as estruturas
observadas satildeo nanocaacutepsulas
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