desenvolvimento de formulações mercado da indústria farmacêutica nacional - transformação:...

Desenvolvimento de formulações

Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional -

Transformação: Fundamental para a

sustentação da empresa - Inovação

Genéricos; Fitoterápicos -Acheflan; Cosmecêuticos; Bioprodutos.Investimentos modestos até o

ano 2000.

• Orientação de qualidade;• Velocidade de registro;• Desenvolvimento Galênico;• Reconhecer a necessidade de mudança.


“Novas” Formulações;Ajuste de processo e produto;Validação de processos;Auxilio ou execução de estudos de

estabilidade e assuntos regulatórios.

Novas Formulações:A robustez da formulação denota

qualidade;Para cada categoria de produto

deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA;O desenvolvimento racional do

produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos;O mercado ou a a Própria ANVISA

pode determinar novas mudanças.


Estudos de pré-formulação(pertinência – captopril) : Idealizar as formulações; Identidade do ativo e

excipientes; Estudos de compatibilidade; Estabilidade em stress; Avaliação das técnicas de análise

e ROs; Características da molécula; Características da partícula; Características do Bulk.

2-Estudos de funcionalidade;3-Qualificação de fornecedores;4-Desenvolvimento propriamente

dito (lote piloto 2999/06) e validação. 10% do lote original !!! Peticionamento eletrônico? Item 1.4 ??


Cada Tipo de Formulação possui

sua peculiaridade:Líquidos orais ;

Líquidos estéreis;Sólidos orais;Semi-sólidos.

• Soluções orais;• Uso externo;• Injetáveis;• Dispersões;• Emulsões.

Desafios /problemas mais usuais: Solubilidade/Estabilidade; Contaminação microbiológica; Produtividade.

Tecnologia de formulaçõesDesenvolvimento: Escolha da matéria-prima;Propriedades organolépticas;Manutenção da Solubilidade;Garantia da Estabilidade;Produtividade- espuma -envase

Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar o insucesso do produto:

Vitamina C;Norfloxacina e dexametasona fosfato;Metabissulfito;Clorexidina;Hidróxido de magnésio;PEG na paracetamol gotas.

Tecnologia de formulaçõesPrincipais veículos –

importância da escolha:Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina 64-70% - edulitos;Xarope simples;Xarope + sorbitol edulcorado;Açúcar líquido;Glicerina e propilenoglicol;PEGs;Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido – preparação de pasta);Açúcar líquido 62% (certificação BPF).

Tecnologia de formulações

No caso de problemas: de precipitação: Avaliar o uso de tensoativos e co-

solventes. Propilenoglicol e glicerina. Tween 20 em nimesulida (emulsão x

suspensão); Propilenoglicol (15%) ou uso de 2-

soluphor em injetáveis; PEG a 40% Propileno e glicerina 10% em

acetaminofem; Uso de plasdone. Útil ? Já é muito viscoso.

Efeito da matéria-prima na solubilidade- oxitetraciclina di-hidrato e cloridrato; vitamina C grau infusão, nipagim e metabissulfito de sódio.

Cuidado; estabilidade acelerada pode

gerarresultado falso;

Cloranfenicol .......................................... 0,55 Kg Ácido Bórico............................................ 1,50 KgBorato de sódio.......................................0,400 KgPropilenoglicol..........................................20,00 LCloreto de benzalcônio.............................0,02KgWFI....qsp.....................................................100 L


Excipientes mais comuns:Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato de potássio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, EDTA, citratos, fumaratos, suspensores, tensoativos, co-solventes , álcool benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre outros.

Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina

Tecnologia de formulações Oxidação do ativo:

Shampoo de Cetoconazol:Cetoconazol.............................................. 2,0 gBHT....................................................... 0,05 gEtanol.................................................... 5,00 gTexapon.................................................... 25 gComperlan KD ....................................... 3,0 gCloreto de sódio....................................... 0,8 gNipagim................................................ 0,12 gÁgua purificada..................................... 100 gSolúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase

sólida.Problemas usuais de estabilidade:

Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ; Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ; Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise

ácida; sensível à metais; Dipirona; amoxicilina; Vitamina C e paracetamol; Sulfato ferroso e Vitamina C . Água oxigenada e peróxido de carbaminda


Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e Contaminação – separação (hidróxido de magnésio puro – diâmetro médio muito

reduzido)Gel de hidróxido de alumínio a 4.8%. d = 1.065 g/mL..................4.1875 KgMagma de Magnésia.......................71.325KgBenzoato de sódio.............................22.50KgÁcido benzóico....................................2.50KgGlicerina USP................................156.15KgSacarina sódica..................................0.50KgEssência de hortelã..........................0.180KgOxitezaina base micronizada..........10.00KgEtanol...............................................5.00KgSorbitol a 70%................................64.50KgNH4OH / NaOCl.............................40 ppm Monocloramina = 40 ppm de cloro

Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito


Formulações sólidas oraisUm dos primeiros passos a ser seguido

quandodo desenvolvimento de uma formulação

sólidaoral consiste na avaliação das características

doativo, consideradas detalhadamente nos seusestudos de pré formulação. Preparação do

DMF

Perguntas a responder: Impacto na dissolução;Compactabilidade e fluxo;Biodisponibilidade.Alterações pós registro

Solubilidade ; digoxina e aciclovir;Processo; paracetamol Compactabilidade; vitamina C;Biodisponibilidade – Nimesulida/cetoconazol

(classe II).

Como as propriedades dos ativos respondem estas perguntas???


Caracterização da matéria-prima;

Cristalinidade e polimorfismo; Higroscopia; Densidade real e aparente; Fluxo e características dos pós

(geometria/diâmetro); Solubilidade e dissolução; Estabilidade.

Resultado: Drug Master File !Robustez x Validação

Formulação Robusta: Insensível a variações:

Processo; Equipamentos; Matérias-primas; Operadores.Maior robustez, mais evidente a

validação da formulação.

Tecnologia de formulaçõesUso de pré-mix de vitamina C

(celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem) e Acetaminofem (10% PVP ) x

preparação interna

Polimorfismo: Propriedade de substâncias orgânicas

de cristalizar em diferentes formas; influencia na

dissolução, compressão e fluxo de um pó.

Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho:

Material Cristalino; Material amorfo; Material anidro; Material hidratado. Determinar caso a

caso !!!!


Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra.

60% dissolvida –tri-hidrato; Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra.1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato. Novobiocina: Amorfo x Cristalina.

Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade.

Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado,

triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao

cristal, não ao seu Habito.Polimorfos da clorpropamida:A – 14 moles em 20 min;B- 10 moles em 20 min;C- 6 moles em 20 min;

Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em fármacos classe II


O maior problema que se pode associar a este

fenômeno se relaciona a fármacos pouco solúveis.

Deve se considerar a classificação biofarmacêutica

proposta no anexo da RDC 135 de maio de 2003

Classe I: Alta solubilidade (AS) e Altapermeabilidade (AP);Classe II: Baixa solubilidade (BS) e altapermeabilidade (AP):Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixapermeabilidade (BP);Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixapermeabilidade (BP).

Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em

250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0.Alta permeabilidade: Biodisponibilidade

absolutamaior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido cítrico e Carbonato

de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com

dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH;

efeito da base ou ácido.

Tecnologia de formulaçõesOutro aparato descrito na

USP

Tecnologia de formulações –

excipientes e dissolução Desintegrantes: Sódio amido glicolato; Kolidon CL;

AcDiSol. Eficácia, dureza, segregação.Aglutinantes: Lactose - fornecedor. Derivados de açúcares –

higroscopia e dureza. Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 %Aumento ou diminuição de dureza

com o tempo- 24-48 h. Lubrificantes;

Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia.

Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio


O que se visualiza é o Habito passível de ser modulado


Habitat cristalino de Lamivudina(polimorfismo)


Outro fator relevante e que influencia significativamente

a formulação preparada seria a distribuição de

tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os

fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação;

influencia ainda na uniformidade do processo de

Enchimento Volumétrico (Sólidos orais).

Métodos de avaliação: Counter: aglomeração em suspensão; Nanosizer: laser – medida indireta e

caro (suspensões); Peneiras classificadoras (sólidos

orais).

http://www.bertel.com.br/mostruario/estagios.htm


Tipos de celulose e derivados:

FMC corporation: Avicel: PH101- 50 micra/60 -200 meshPH102- 100 micra/60-200 meshPH105- 20 micra/400 meshPH112- 50 micra/60-200 meshPH200 – 180 micra/60-100 meshVivapur;Microcel – Blanver :Cellactose- Meegle


Densidade aparente: Se relaciona ao ar

interpolado no granulado (bulK). Enquanto no

caso da densidade real se avalia a partícula em

Menor escala, na aparente se avalia grânulos

Ou aglomerados formados.

Tecnologia de formulaçõesAinda se avalia:

Higroscopia; Dissolução; Estabilidade; Compressibilidade. Materiais pré

granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso.

Teor de umidade: 0.55% a 3,0%Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de

8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo

0,3% de umidade.

incrementa o processo de consolidação. Não gera

resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos

problemáticos: Atenolol – matéria-prima com no máximo

0,1 a 0,3 % de umidade; Extratos secos vegetais; Ácido ascórbico; Ranitidina;

Tecnologia de formulações Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg

FlowLac 100........................................10.00mg VivaPur................................................10.00mg Kolidon Cl..............................................0.90mg Aerosil....................................................0.15m

g Estearato de magnésio...........................0.30mg Polissorbato 20......................................0.15mg

Diclofenaco de sódio............................50,00mg Lactose supertab.................................

56,60mg Avicel ph 102.......................................58.00mg AcDiSol.................................................5,00mg Aerosil...................................................1,70mg Estearato de magnésio..........................2.47mg


Paracetamol ....................................500,0 mg

FlowLac 100..................................100.00mg

Avicel ph 101...................................150,0mg

Aerosil................................................3,75mg

Estearato de magnésio.......................7,50mg

Explosol............................................22,0mg

Alternativas: Granular com PVP K30 a 5,0 % p/v ou utilizar o paracetamol granulado com PVP 10%.

Vitamina C:Qualidade da matéria-prima Dureza x

coloração.Exigência de utilizar excipientes de qualidade

muitoelevada. Reduzir a velocidade da mesa para

500RPM. Granulação em leito ou secagem em

leito. Prémix com celulose e estearato de magnésio.

Rollercompactation.


Problemas de oxidação: Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30e manitol na fase interna. Adicionar

metabissulfitoe EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido deGranulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a

metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.

Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.

Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.

Cafeina e paracetamol; granular em separado.

Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece.

Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio

Tecnologia de formulaçõesKraft > poliéster > Alumíno

PVC > PVDC > ACLAR > Alu-AluPET > PE > Vidro - estratégia de mercado

Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl).................................33,5

Kg Celulose microcristalina......................14,0

Kg Lactose...............................................10,

0 Kg PVP K30.............................................2,0

Kg Aerosil.................................................0,4

Kg Estearato de magnésio.......................0,3

Kg Explosol..............................................2,0

KgSecagem em leito 40o C – granular com

isopropanolou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000

comp.Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000

0,04 Kgem isopropanol Alternativas ? amarela;

degrada e amolece.


Betametasona micronizada..........................0,33 Kg

Dexclorfeniramida........................................2,40 Kg

Amido de milho.............................................12,0 Kg

Lactose.....................................................102,00 Kg

Corante vermelho.........................................0,09 Kg

Gelatina...................................................... 2,88 Kg

PW.............................................................. 11,40 L

Estearato de magnésio................................. 0,60 Kg

Maleato de dexclorfeniramina em amido; Preparar solução corante gelatina ou PVP a

55o C; Adcionar a betametasona dispersa na gelatina

aos pós; Misturar por 15 min; Secar em leito a 40o C por 20 min.. Misturar com a lactose (advantose) ou fase

externa Interação dexclorfeniramina com lactose.

Reação de Maillard, estearato e insolubilidade da betametasona. Uso de PVP a 5,0%. Tanto para cápsula quanto para o comprimido. Segue mesma proposta.


Glibenclamida.............................................5,0 mgManitol ...................................................25,0 mgLauril sulfato de sódio...............................0,6 mgLactose super tab.....................................74,0 mgAerosil........................................................0,6 mgEstearato de magnésio...............................1,2 mgAcDiSol.................................................... 3,6 mgPEG 8000.............................................. 10,0 mg

Pantoprazol sódico..................................22,6 mgAvicel ph 101........................................131,0 mgAerosil.......................................................1,0 mgMaltose...................................................30,0 mgPVP K30................................................10,0 mgKolidon CL...............................................3,0 mgEstearato de magnésio............................. 2,0 mg


Exemplo 2: microgrânulos :1- granular com dynasan 114 e

diclofenaco 100 mg e100 mg com CMC Na 0,2%;2- secar em leito fluidizado a 55o C;;3- separar o pó maior que 200 micra;4- levar à turbina;5- água por 20 minutos;6- aplicar o pó de 3;6- secar na turbina;7- revestir com eudragite RL e RS 30D;8- completar com neutros para

completar a cápsula.

Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela

cinética de dissolução. Matriz de óleo de mamona

hidrogendao; HPMC ; Revestimento contendo fenilefrina e

matriz comloratidina


Diclofenaco dietil amônio........................................1,16%

Propilenoglicol.........................................................5,00%

Chemiynol................................................................0,50%

(Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e buti-parabeno)

EDTA 2. Na............................................................0,10%

Óleo mineral.............................................................1,50%

Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral).............1,5%

(Viscosidade e absorção de água)Sepigel

305.................................................................5,5%(Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7)PW.........................................................................84

,74%Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de

prata;polietileno ou revestimento interno siliconado.

Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!

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