desenvolvimento de formulações

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Desenvolvimento de formulações. Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação Genéricos e Similares; Fitoterápicos; Cosmecêuticos ; Bioprodutos ; - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Desenvolvimento de formulações

Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a

Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação

da empresa - Inovação

Genéricos e Similares;

Fitoterápicos;

Cosmecêuticos;

Bioprodutos;

Patentes por expirar (rivastigmina, sildenafil e outros)

Foco em novas composições, polimorfosimo e alguns

inovadores!!!

Orientação de trabalho:

Velocidade de registro – Tempo certo para o lançamento;

Qualidade – Robustez, qualidade de excipientes e

embalagens;

Estrutura de Desenvolvimento Galênico;

Reconhecer a necessidade de mudança – Novas linhas,

ninchos e rejuvesnecimento de produtos.

Page 2: Desenvolvimento de formulações

Rotina do setor:Novas formulações;Novos ativos a serem estudados;Patentes de composição;Ajuste de processo e produto;Validação de processos;

Novas Formulações:

Para cada categoria de produto deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA;

O desenvolvimento racional do produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos;

O mercado ou a a Própria ANVISA pode determinar novas mudanças;

Um setor bem estruturado garante o atendimento dos prazos de lançamento estabelecidos pela área comercial – 12, 14, 18 ou 20 meses???

Page 3: Desenvolvimento de formulações

1ª etapa: Estudos de pré-formulação

(Ativos problemáticos e moléculas sob protenção patentária) :

Idealizar as formulações; Identidade do ativo e

excipientes; Estudos de compatibilidade; Estabilidade em stress; Avaliação das técnicas de

análise e ROs; Características da molécula; Características da partícula; Características do Bulk.

Os dados aqui obtidos vão subsidiar

os estudos de funcionalidade,qualificação de fornecedores eajustes de processo.

Page 4: Desenvolvimento de formulações

2ª etapa: Escala laboratorial Uso de 5 a 10 Kg ou L de

formulação; Usar equipamentos

semelhantes ao processo final idealizado;

Estabilidade e propriedades farmacotécnicas de lotes de bancada;

Desenvolvimento e validação do método de análise;

Estabilidade acelerada 40oC/75% UR; embalagem primária (escolha);

Estabilidade frente a luz ICHQ1B padrão de quinina e 1,2 milhões de lux/h;

Confeccionar três formulações tidas como ideais. Estabilidade prévia. Teste em fábrica com escala reduzida!!!! Prever no sistema da qualidade. Validação prospectiva inicia aqui. DOE.

Page 5: Desenvolvimento de formulações

3ª Etapa: Escala laboratorial-Piloto

Uso de 50 a 100 Kg; ,100 mil unidades (FDA)-RDC 01-05;

Replicação da fórmula original em equipamentos mais reais (robustez x equipamento);

Estudos Clínicos (cães) ou Bioequivalência-Biodisponibilidade;

Estabelecer lote econômico; Definir o processo; e Definir

etapas críticas; Estabelecer limites de controle; Estabilidade acelerada 40oC/75%

UR; Lotes cormecializáveis. Instrução normativa Nº 2, de 30

de março de 2009.

Page 6: Desenvolvimento de formulações
Page 7: Desenvolvimento de formulações

4ª Etapa: Validação da produção Piloto

Desafio de processo; Continuidade de estudos de

estabilidade – longa duração (mais adequado que o lote piloto);

Estudos Clínicos ou Bioequivalência/Biodisponibilidade adicionais;

Avaliar e validar eventuais trocas de equipamentos.

Uma vez registrado, o produto deve ser alvo de uma alteração pós-registro

Page 8: Desenvolvimento de formulações

Identificação de polimorfos e estabelecimentodas especificações (preformulação);

Desenvolvimento e validação de metodologiasanalíticas; teor, estabilidade (stress), solventesresiduais, dissolução e pureza ótica.

Stress Tratamento Observações

Nenhum Teor inicial no API Teor impureza 1:

Teor impureza 2:

Teor impureza 3:

Teor do produto de degradação 1:

Teor do produto de degradação 2:

Teor do produto de degradação 3:

Temperatura Manter o IFA em camadas finas a 80º C por 4 semanas em uma placa de petri

Teor do produto de degradação 1:

Teor do produto de degradação 2:

Teor do produto de degradação 3:

Umidade Manter o IFA a 40º C a refluxo por 24h em água ou 4 semanas a 40º C com 100% UR

Teor do produto de degradação 1:

Teor do produto de degradação 2:

Teor do produto de degradação 3:

Oxidativo Manter o IFA a refluxo por 24h em peróxido de hidrogênio ou borbulhamento de oxigênio por 24 h

Teor do produto de degradação 1:

Teor do produto de degradação 2:

Teor do produto de degradação 3:

Page 9: Desenvolvimento de formulações

Perfil Quantitativo de Solubilidade pH dependente a 37ºC

pH do tampão Solubilidade mg/mL Especificação (se couber)

1,2

4,5

6,8

8,0

Ingredientes Teste 1 Teste 2 Teste 3 Teste 4

g % g % g % g %

IFA

Excipiente 1

Excipiente 2

Excipiente 3

Excipiente 4

Excipiente 5

Excipiente 6

Excipiente 7

Excipiente 8

Excipiente 9

Excipiente 10

Dissolução

Dureza

Teor ouhomogeneidade

Page 10: Desenvolvimento de formulações

Tempo % dissolvido % dissolvido % dissolvido % dissolvido

pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 7,4

0

5

15

30

60

90

Page 11: Desenvolvimento de formulações

Produto de mercado Dispositivo Compatibilidade DSC

CompatibilidadeLiteratura

S ( ) N ( ) S ( ) N ( )

S ( ) N ( ) S ( ) N ( )

S ( ) N ( ) S ( ) N ( )

S ( ) N ( ) S ( ) N ( )

S ( ) N ( ) S ( ) N ( )

S ( ) N ( ) S ( ) N ( )

Atributo da qualidade

Operação unitária

pesagem granulação secagem mistura compressão revestimento embalagem

Aparência

Teste de identidade

Uniformidade de dose

Uniformidade de conteúdo

Desintegração

Dissolução

Friabilidade

Umidade

dureza

Prod. De degradação

Teor

Viscosidade

pH

Microbiologia

densidade

Controle Monitoramento Conhecimento prévio

Page 12: Desenvolvimento de formulações

PARÂMETROS PARA ANÁLISE DE RISCO DO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO

Insumo Farmacêutico Ativo:

Racemização ou degradação do ativo em estocagem - S ( x ) N ( ).

Polimorfismo - S ( x ) N ( ).

Higroscopia S- ( x ) N ( ).

Impurezas muatgênicas - S ( x ) N ( ).

Degradação ou hidrólise (25ºC/60%RH; 30ºC/60%RH por 6 meses) –

S ( x ) N ( ).

 

Produto Acabado

Disponibilidade dos excipientes escolhidos e sua análise - S ( x ) N ( ).

Dispositivos de embalagem especiais. Uso de dessecantes - S ( x ) N ( ).

Higroscopia - S ( x ) N ( ).

Cuidados especiais de manipulação - S ( x ) N ( ).

Metodologia de análise envolvendo determinação de excesso

enanciomérico ou técnicas de análises especiais - S ( x ) N ( ).

Disponibilidade de todos os tipos de padrão - S ( x ) N ( ).

Disponibilidade dos produtos de degradação - S ( x ) N ( ).

Importação dos insumos - S ( x ) N ( ).

Necessidades de testes prévios de biodisponibilidade em cães –

S ( x ) N ( ).

Disponibilidade para estudos de equivalência e bioequivalência –

S ( x ) N ( ).

Page 13: Desenvolvimento de formulações

Cada Tipo de Formulação possui

sua peculiaridade categoria de registro:

Líquidos orais ;Líquidos estéreis;Sólidos orais;Semi-sólidos.

Alterações pós registro: avaliar a

classificação proposta pela RDC nº 48, de

06 de outubro de 2009.

Page 14: Desenvolvimento de formulações
Page 15: Desenvolvimento de formulações

FORMULAÇÕES SÓLIDAS Diferentes alternativas – comprimidos e cápsulas as de maior relevância com

90% do total

DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE;

COMPACTAÇÃO;FLUXO E MISTURA

Estabilidade???Microbiologia???

Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho:

Material Cristalino; Material amorfo; Material anidro; Material hidratado.

Determinar caso a caso .

Page 16: Desenvolvimento de formulações

Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra.

60% dissolvida –tri-hidrato; Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra.1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato. Novobiocina: Amorfo x Cristalina. Imatinibe alfa x beta (patente). Clopidogrel forma II x forma I.

Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade.

O método de dissolução pode ser restritivo ou permissivo.

Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado,

triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao

cristal, não ao seu Habito.Polimorfos da clorpropamida:A – 14 moles em 20 min;B- 10 moles em 20 min;C- 6 moles em 20 min;

Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em

fármacos classe II e IV

Page 17: Desenvolvimento de formulações

Classificação biofarmacêutica internacional

Classe I: Alta solubilidade (AS) e Altapermeabilidade (AP);Classe II: Baixa solubilidade (BS) e altapermeabilidade (AP):Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixapermeabilidade (BP);Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e

Baixapermeabilidade (BP).

Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em

250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0.Alta permeabilidade: Biodisponibilidade

absolutamaior que 90% (estável no TGI).

Cuidado com o efeito de ácido cítrico , tampões e Carbonato de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com

dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH;

efeito da base ou ácido.

Page 18: Desenvolvimento de formulações
Page 19: Desenvolvimento de formulações
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Page 21: Desenvolvimento de formulações

Imatinibe Mesilato: Presença de polimorfismo

Apresentação: comprimidos de 100 e 400 mg.

Dissolução: Ácido clorídrico 0,1N – 900 mL e água.

Aparato II-50 RPM. Tempo: 5, 10, 15 30, 45 e 90min.

Detector: UV 254 nm.Digoxina – crítico em termos de

solubilidade;Zidovudina – dissolução variável;Albendazol – dissolução baixa

mesmo com 2,0% p/p de LSS.Aciclovir – dissolução x tamanho

de partícula.

Antever este comportamento com dissolução intrínseca

ou por dispersão!!!

Page 22: Desenvolvimento de formulações
Page 23: Desenvolvimento de formulações
Page 24: Desenvolvimento de formulações

Aciclovir.....................................200,00 mg

Lactose malha 200.....................200,00 mg

PVP K25.....................................11,50 mg

AcDiSol.........................................5,00 mg

Aerosil............................................6,00 mg

AcDiSol.......................................20,00 mg

Lactose Super-Tab.......................55,00 mg

Estearato de Magnésio..................2,50 mg

Imatinibe como mesilato 119,50 mg

Klucel LF 7,50mg

Celulose Microcristalina Avicel ph 101

150,00mg

Croscarmelose Sódica 7,50 mg

Estearato de Magnésio 2,50 mg

Aerosil 1,25 mg

Peso Médio 288,25mg

Page 25: Desenvolvimento de formulações

Aciclovir sódico – Injetáveis/ cremes; intensa oxidação.

Outros casos de polimorfismo: Digoxina; Atorvastatina Cálcica; Espironolactona; Clorpropamida; Estradiol; Pantetonato de cálcio; Palmitato de cloranfenicol; Patoprazol; Efavirenz; Rivastigmina tartarato; Cetoconazol.

Produtos de baixa qualidade; mudança de fábrica e qualidade;

hot melt; co-micronização; tensoativos; promotores de

dissolução; quebra de cristalinidade com polímeros na

granulação; spray-dryer; liofilização.

Page 26: Desenvolvimento de formulações

Existe Polimorfismo em excipientes: -manitol, Lactose, Amido pré-gelatinizado

*e bases graxas.

Clorpropamida 250 mg.Microcel MC 101.......................................

11.40 KgAmido.......................................................

...12,60 KgSódio amido

glicolato.....................................0,80 KgLauril sulfato de

sódio..................................0,20 KgPVP

K30.......................................................1,50 Kg

Talco..............................................................0,20 Kg

Estearato de magnésio...................................0,20 Kg

Clorpropamida base.....................................50,00 Kg

Page 27: Desenvolvimento de formulações

Desintegrantes: Sódio amido glicolato; Kolidon

CL; AcDiSol. Eficácia, dureza, segregação.Aglutinantes: Lactose - fornecedor. Derivados de açúcares –

higroscopia e dureza. Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 %Aumento ou diminuição de dureza

com o tempo- 24-48 h. Lubrificantes;

Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia.

Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio

Page 28: Desenvolvimento de formulações

Na fase externa apenas se adiciona oslubrificantes, o desagregante e o

molhante.*Fármaco classe II de problemático em

termosde dissolução. Quais alternativas ?????Fase interna, ou fase extrena?Dissolvido ou em pó?

Matéria-prima Massa (mg)

Fase InternaTartarato de rivastigmina 23,16

Celulose Microcristalina M 102 78,50

Dióxido de silício coloidal 0,51

Fase ExternaHPMC 3 cps 0,51

Celulose Microcristalina M 102 24,09

Dióxido de silício coloidal 0,27

Estearato de magnésio 0,84

Granulação com PVP K30

3,0%

Peso Médio 127,88

Page 29: Desenvolvimento de formulações

COMPONENTES

Efavirenz 0,6000gFase Interna0,996kg

Hidroxiproprilcelulose 0,0384g 0,064kg

Celulose Microcristalina PH101 0,2280g 0,378kg

Croscarmelose Sódica 0,0720g 0,120kg

Lactose Alfa Spray Dryer 0,2376g 0,394kg

Lauril Sulfato de Sódio 0,0120g 0,020kg

Estearato de Magnésio 0,0120g 0,020kg

Total 1,2000g 1,992kg

Page 30: Desenvolvimento de formulações

Geometria da partícula: Direta influência no fluxo;

Partículas esferóides melhor fluxo; Mistura x segregação;

Cristais x amorfos; Divisão do material;

Processo de fabricação.O que se visualiza é o Habito

passível de ser modulado

Page 31: Desenvolvimento de formulações

Habito cristalino de Lamivudina( decorrente do polimorfismo)

Page 32: Desenvolvimento de formulações
Page 33: Desenvolvimento de formulações

Outro fator relevante e que influencia significativamente

a formulação preparada seria a distribuição de

tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os

fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação;

influencia ainda na uniformidade do processo de

Enchimento Volumétrico (Sólidos orais).Métodos de avaliação: Counter: aglomeração em suspensão; Nanosizer: laser – medida indireta e

caro (suspensões); Peneiras classificadoras (sólidos orais).

Crítico na dissolução do efavirenz!!!

Page 34: Desenvolvimento de formulações

Na segregação, a maior dificuldade se relaciona em avaliar a uniformidade de conteúdo de misturas. Segregação no misturador. Amoxilina redispersível- segregação do benzoato de sódio e ácido cítrico; Biperideno e amitriptilina- reprova o granel e aprova o produto final.

Page 35: Desenvolvimento de formulações
Page 36: Desenvolvimento de formulações
Page 37: Desenvolvimento de formulações

Tipos de celulose e derivados:

FMC corporation: Avicel: PH101- 50 micra/60 -200 meshPH102- 100 micra/60-200 meshPH105- 20 micra/400 meshPH112- 50 micra/60-200 meshPH200 – 180 micra/60-100

meshVivapur;Microcel – Blanver :Cellactose- Meegle

Page 38: Desenvolvimento de formulações

Uso de pré-mix de vitamina C (celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem) ,

Acetaminofem (10% PVP )Densidade aparente: Se

relaciona ao arinterpolado no granulado

(bulK). Enquantono caso da densidade real

se avalia a partículaEm Menor escala, na

aparente se avaliaGrânulos Ou aglomerados

formados.

Page 39: Desenvolvimento de formulações

Ainda se avalia: Higroscopia; Estabilidade; Microbiologia. Compressibilidade. Materiais pré

granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso.

Teor de umidade: 0.55% a 3,0%Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de

8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo

0,3% de umidade.

incrementa o processo de consolidação. Não gera

resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos

problemáticos: Atenolol – matéria-prima com no máximo

0,1 a 0,3 % de umidade; Extratos secos vegetais; Ácido ascórbico; Ranitidina;

Page 40: Desenvolvimento de formulações

Compressão direta x granulação; Solubilidade x apresentação do

ativo; Estabilidade; Dosagem; Biodisponibilidade; Maquinário disponível; Qualidade do estudo de pré-

formulação; Muito próximos os dois processos em

termos de vantagens – desvantagens industriais ;

Análise de risco e DOE; Confiabilidade nos fornecedores. PRÉ

– MIXER E PELETES Avicel PH 101, 301, 102, 302 e

Vivapur. Celulose microcristalina; Lactose-monoidrato FlowLac; Ludipress – Mistura de lactose

monoidrato, Kolidon 30 e Kolidon CL;

Emcompress, A-tab, Di-tab Tri-Tab – Fosfatos de cálcio;

Comprimil; Isomalt DC.

Page 41: Desenvolvimento de formulações

Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg FlowLac 100........................................10.00mg VivaPur................................................10.00m

g Kolidon

Cl..............................................0.90mg Aerosil....................................................0.15m

g Estearato de

magnésio...........................0.30mg Polissorbato

20......................................0.15mg

Diclofenaco de sódio............................50,00mg Lactose supertab.................................

56,60mg Avicel ph 102.......................................58.00mg AcDiSol.................................................5,00mg Aerosil...................................................1,70m

g Estearato de magnésio..........................2.47mg

Page 42: Desenvolvimento de formulações

Cloreto de betamecol..........................25,0 mg

FlowLac 100...................................31.68 mg

Avicel ph 102...................................47.62 mg

Aerosil................................................0,95mg

Estearato de magnésio.......................0,95mg

AcDiSol............................................2,10 mg

Laca amarela.....................................0,04 mg

Para formular 5,0 e 10,0 mg se ajusta a quantidade de lactose supertab.

Page 43: Desenvolvimento de formulações

Albendazol: Problemas de baixa reprodutibilidade

em termos de dissolução. Baixa molhabilidade do

produto. Densidade baixa; lembra o aerosil.

Abendazol ...................................... 20 ,00Kg

Lactose malha 200..........................28,00 Kg

PVP K30............................................1,0 Kg

Lauril sulfato de sódio.......................0,1 – 3,0%

Estearato de magnésio......................0,30 Kg

Explosol...........................................4,00 Kg

Celulose micricristalina....................5,00 Kg

200 mg; 100.000 comprimidos; via úmida

USO DO PRUV?????

Page 44: Desenvolvimento de formulações

Problemas de oxidação: Metil dopa: granular com etanol/agua

70:30e manitol na fase interna. Adicionar

metabissulfitoe EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido

deGranulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com

com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.

Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.

Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Tenofovir, lamivudina e efavirenz.

Cafeina e paracetamol; granular em separado.

Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece.

Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio

Page 45: Desenvolvimento de formulações

Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu

PET > PE > Vidro - estratégia de mercado

Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg

Celulose microcristalina......................14,0 Kg

Lactose...............................................10,0 Kg

PVP K30.............................................2,0 Kg

Aerosil.................................................0,4 Kg

Estearato de magnésio.......................0,3 Kg

Explosol..............................................2,0KgSecagem em leito 40o C – granular com

isopropanolou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000

comp.Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000

0,04 Kgem isopropanol Alternativas ? amarela;

degrada e amolece.

Page 46: Desenvolvimento de formulações

Fitoterápicos: Independente do tipo de formulação

que de deseja obter, o desafio maior é desenvolver um

extrato seco ou mole extrato seco ou mole com as características adequadas para o

produto. Cápsulas: A base de lactose ou Amido

200% e Aerosil 2 a 4%; Comprimidos: 70% lactose, 30% celulose

microcrsitalina e 4,0% de sílica; ou 50/50% amido celulose. 100% celulose – custo ; separação, higroscopia e não compressão!! Não é todo extrato que pode ser convertido. PVP aquoso x pasta de amido

Líquidos: Base 200% de Isomalt, maltose, Maltitose e similares;

Semi-sólidos: Extrato mole ou seco. Tradicionais: Tinturas, extratos fluidos e

pó de planta.

Page 47: Desenvolvimento de formulações

Teor de marcadores mais preciso; Menos impurezas; Maior reprodutibilidade; Qualificável; Estabilidade e registro mais fácil.

Extrato de alcachofra.........................230,0 mg

Talco.....................................................6,03 mg

Aerosil..................................................3,31 mg

Estearato de magnésio..........................2,55 mg

AcDiSol....................................................6,90g

Hypericum e Ginkgo - OK

Page 48: Desenvolvimento de formulações

Cápsulas gelatinosas duras: Sua fácil manufatura e

curto período de desenvolvimento a torna uma

alternativa atraente. Cuidado com Cuidado com ativos em baixa dosagem!!ativos em baixa dosagem!!

Cápsulas mais usuais:0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10%

maior.

Segue os mesmos preceitos de racionalização

utilizados na formulação de comprimidos.

Compressão na formação do plug; Pré-compactação; Compatibilidade excipientes e

fármacos; Lubrificação e Fluxo; Homogeneidade da mistura; Precisão de dose na formação do

plug.

Page 49: Desenvolvimento de formulações

Formulação: Escolha de excipientes –

características do ativo. Estabilidade, fluxo e BCS;

Medida de tapped density; Processamento adicional –

características do equipamento;

Características da cápsula – gastro resistente, cor, e etc ... ;

Embalagem primária.Blister ou envelope:

Alu-Alu; Aclar; PVDC/PVC; PVC; Poliéster e

papel Kraft.

Page 50: Desenvolvimento de formulações

Granulação (isopropanol): Ampicilina

anidra..................................22,75 KgLactose...................................................2,

575 KgIsopropanol............................................12,

00 KgEstearato de

magnésio...........................0,130 Kg250 mg – 100 000 cápuslas. Strip de 10

cápsulas.

Enchimento : Cefalexina

monoidrato.........................53,00 KgTalco.......................................................2,

00 KgEstearato de

magnésio............................1,00 KgCápsulas 00Mistura por 20 min e condições de UR etemperatura.Omeprazol. Se os pellets não enchem toda a

cápsula, completar o volume com neutros.

Page 51: Desenvolvimento de formulações

Glibenclamida.............................................5,0 mgManitol ...................................................25,0 mgLauril sulfato de sódio...............................0,6 mgLactose super tab.....................................74,0 mgAerosil........................................................0,6 mgEstearato de magnésio...............................1,2 mgAcDiSol.................................................... 3,6 mgPEG 8000.............................................. 10,0 mg

Pantoprazol sódico..................................22,6 mgAvicel ph 101........................................131,0 mgAerosil.......................................................1,0 mgMaltose...................................................30,0 mgPVP K30................................................10,0 mgKolidon CL...............................................3,0 mgEstearato de magnésio............................. 2,0 mg

Page 52: Desenvolvimento de formulações

Soluções orais;Uso externo;Injetáveis;Dispersões;Emulsões.

Desafios /problemas mais usuais:Solubilidade/Estabilidade;Contaminação microbiológica;Produtividade.

Tecnologia de Fabricação muito simplória: Maquinário, processo, validação, registro e treinamento simples. Monitoramento ambiental e sistema de água são pontos chaves.

Page 53: Desenvolvimento de formulações

Desenvolvimento: Escolha da matéria-prima;Propriedades organolépticas;Solubilidade;Estabilidade.

Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar o insucesso do produto:

Vitamina C;Oxitetraciclina;Metabissulfito;Clorexidina;Hidróxido de magnésio;Dipirona;Paracetamol (sabor).

Page 54: Desenvolvimento de formulações

Tecnologia de formulações

Principais edulcorantes:

•Sacarina sódica: 0,1 a 0,6% em soluções orais e 0,04 a 0,25% em xaropes. Associação com o ciclamato sódico e o aspartame;

•Ciclamato sódico: acima de 0.5% desagradável; ideal 0.17%. Solúvel em propilenoglicol.

•Aspartame : 0.1 a 0.2 %; Insolúvel em água e solúvel em etanol. 0.5 a 1.0% - pastilhas e suspensões. Sabor menos pronunciado.

•Acessulfame de potássio : Possui sinergismo com o Aspartame. Características similares.

Page 55: Desenvolvimento de formulações

Principais veículos:Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina 64-70% - edulitos;Xarope simples;Xarope + sorbitol edulcorado;Açúcar líquido;Glicerina e propilenoglicol;PEGs;Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido – preparação de pasta);Açúcar líquido 62% (certificação BPF).Álcool e elixires;2-pirrolidona;Polímeros como estabilizantes de soluções (HPMC e PEG);Ciclodextrinas.

Page 56: Desenvolvimento de formulações

Comum em produtos injetáveis o aparecimento de partículas em

suspensão; , maior incidência de desvios de qualidade na ANVISA.

Razões prováveis: Ativo em concentração próxima ao

seu limite de solubilidade; diclofenaco, oxitetraciclina e glicerofosfato de cálcio.

Variações de pH; Sujeira de mangueira e pistão e

seu desgaste; Vidro com limpeza inadequada; Carbonização; Vidro ou embalagem

incompatível.; Norfloxacina, Dexametasona fosfato. Não só embalagem final como balão (uso de dorna).

Page 57: Desenvolvimento de formulações

Hidrólise do ativo:Cloranfenicol ................................................. 0,55 Kg Ácido Bórico.................................................. 1,50 KgBorato de sódio.............................................0,400 KgCloreto de benzalcônio....................................0,02 KgWFI....qsp.......................................................100 LCloranfenicol .................................................0,51 KgPropilenoglicol................................................20,00 LHexa metafosfato de sódio............................0,190 KgWFI....qsp.........................................................100 L

Borbulhar nitrogênio todo processo!! Vidro!

Hidrólise do sal:Dexametasona fosfato .........................................1,0gEtanol.................................................................50mLPropileno glicol................................................ 100mLNipagim ...............................................................0,5gMetabissulfito.....................................................0,25gCreatinina...........................................................10,0gWFI qsp......................................................... 500mL

Page 58: Desenvolvimento de formulações

Excipientes mais comuns:Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato de potássio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, EDTA, citratos, fumaratos, suspensores, tensoativos, co-solventes , álcool benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre outros.

Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina

Page 59: Desenvolvimento de formulações

Oxidação do ativo:Shampoo de Cetoconazol:Cetoconazol.............................................. 2,0

gBHT....................................................... 0,05 gEtanol.................................................... 5,00 gTexapon.................................................... 25 gComperlan KD ....................................... 3,0 gCloreto de sódio....................................... 0,8 gNipagim................................................ 0,12 gÁgua purificada..................................... 100 gSolúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase

sólida.Problemas usuais de estabilidade:

Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ; Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ; Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise

ácida; sensível à metais; Dipirona; amoxilina; Vitamina C e paracetamol; Sulfato ferroso e Vitamina C . Água oxigenada e peróxido de carbaminda Nafazolina e oxametazolina.

IMPORATÂNCIA DOS ESTUDOS DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO E ESTABILIDADE EM STRESS.

Page 60: Desenvolvimento de formulações

Standard Title and reference

ICH Q1A(R2)

Stability Testing of New Drug Substances and Products (the parent guideline)

ICH Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products

ICH Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology

ICH Q3A(R)

Impurities in New Drug Substances

ICH Q3B(R)

Impurities in New Drug Products

Page 61: Desenvolvimento de formulações
Page 62: Desenvolvimento de formulações
Page 63: Desenvolvimento de formulações

Dispersões farmacêuticas:Registro: Bioequivalência e

equivalência (dissolução –biodisponibilidade)

Boa alternativa para cápsulas gelatinosas moles observar a possibilidade de interação da

gelatina com o ativo (pidolato de magnésio).

Observar:1- Velocidade de sedimentação;

Dispersante; pó micronizado; co-solvente e tensoativo para flotação. Gelificação pós muito pequenos.

2- Crescimento de cristais; variações de temperatura e soulubilidade do material.

3- Re-dispersibilidade: potencial zeta e tipo de aglomeração.

4- Contaminação microbiológica; tipo de conservante.

 V= 1/ 18n . d 2 . (d2-d1) . g

Page 64: Desenvolvimento de formulações

Amoxicilina suspensão:Pó micronizado x Fluxo

Amoxicilina.............................3,8 KgAerosil...................................0,45 KgBenzoato de sódio.................0,27 KgAçúcar em pó.......................54,00 KgEssência de abacaxí..............0,60 KgTween 20..............................0,72 KgIsopropanol...............................3,2 L

Se for micronizado terá fluxo? E a homogeneidade? E a estabilidade na re-suspensão? E a variação de volume na preparação da dose?

Page 65: Desenvolvimento de formulações

Tecnologia de formulações

D 0,5 14.18 micra – 125 mg

Page 66: Desenvolvimento de formulações

Tecnologia de formulações

D 0,5 23.38 micra – 500 mg

Page 67: Desenvolvimento de formulações

Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e Contaminação – separação (hidróxido

de magnésio puro – diâmetro médio muito reduzido)

Gel de hidróxido de alumínio a 4.8%. d = 1.065 g/mL..................4.1875

KgMagma de

Magnésia.......................71.325KgBenzoato de

sódio.............................22.50KgÁcido

benzóico....................................2.50KgGlicerina

USP................................156.15KgSacarina

sódica..................................0.50KgEssência de

hortelã..........................0.180KgOxitezaina base micronizada..........10.00KgEtanol...............................................5.00K

gSorbitol a

70%................................64.50KgNH4OH / NaOCl.............................40 ppm Monocloramina = 40 ppm de cloro

Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito

Page 68: Desenvolvimento de formulações

Eritromicina Etilsuccinato..............45.45KgCitrato de sódio................................16.00KgGlicerina...........................................50.00KgNipagim..............................................1.50KgMetabissulfito de sódio......................0.10KgBenzoato de sódio..............................1.00KgSacarina Sódica..................................2.00KgCiclamato de sódio.............................0.50KgAerosil 200.........................................6.00KgFlavor de Banana..............................3.00KgSorbitol a 70%............................QSP 1000 LpH = 6.0 a 7.0Filtrar em mesh 100Sabor desagradável

Problemas de espuma ; Simeticona ? Vácuo - Retirada de oxigênio???

Influência do tipo de simeticona no produto

Page 69: Desenvolvimento de formulações

Engenharia reversa do processo dedesenvolvimento e produção de

líquidos esemi-sólidos: Avaliar a permeação e liberação

além das demais propriedades farmacotécnicas.

Page 70: Desenvolvimento de formulações

Novos sistemas líquidos:

•Microemulsões;•Aerossóis líquidos – espumas;•Colírios e soluções oftálmicas mucoadesivas;•Veiculação de produtos biotecnológicos.

•Suplementos?•Cosmecêuticos?•Produtos veterinários?•Produtos para saúde?•Saneantes?

Page 71: Desenvolvimento de formulações

BASES DERMATOLÓGICAS SÃO BASICAMENTE

HIDROFÓBICAS

Hidrocarbonetos diversos e vaselina

BASES PARA ABSORÇÃO

Cremes A/O, Cold Cream, Lanolina

BASES REMOVÍVEIS PELA ÁGUA

Cremes O/A

GEIS E ORGANOGÉIS

DERIVADOS DE METACRILATOS / CELULOSE / POLIETILENO / PALMITATO DE ISOPROPILA + LECITINA EM POLOXAMER

BASES HIDROFÍLICAS

Pomadas de POLIETILENOGLICOL

Page 72: Desenvolvimento de formulações

ETAPAS DE MANIPULAÇÃO

POMADAS – Método da FUSÃO

CREMES – Emulsificação; normalmente se verte a fase descontínua sobre a contínua; o inverso nos dá a chamada inversão de fases

Homogenização é imprescindível

Page 73: Desenvolvimento de formulações

Variação de peso no envase;Precipitação;

Contaminação microbiana;

Hidrólise e oxidação;

Incompatibilidades; carbopol e outros

Polímeros ( clorexidina e peróxido de carbamida);

Embalagens – estanho, alumínio, PVC, PE e PP;

Page 74: Desenvolvimento de formulações

Excipiente Função / Teor na Formulação

(%)

Características

BHA Anti-oxidante/ 0,05

Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.

Metilparabeno

Conservante/ 0,1 Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.

PEG 6000 Espessante/ 2,0 Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.

PEG-15 cocopoliami

na

Mucoadesivo/ 2,0

Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.

Hidroxietilcelulose

Gelificante/ 4,0 Forma gel em meio aquoso e é compatível com os fármacos.

Page 75: Desenvolvimento de formulações

Sistemas de Liberação prolongada: Definição: São

sistemas terapêuticos utilizados para se obter a

liberação prolongada e contínua de um fármaco,

conseguindo-se com uma única dose unitária o perfil

terapêutico ideal obtido com um esquema posológico

multidoses.Ordem zero: F=Fo-KtOrdem um: ln (100 - %F) = a – b . t

Higuchi: %F = a3 – b3 . t RRSBW: ln[ 100/ (100 - %F) = a + b .ln t Modelo exponencial: Eq 14: Mt = K.tn

MSobreposição de curvas e cinética nos

primeiros 60%dissolvidos,

Page 76: Desenvolvimento de formulações

Testes “in vitro”e “in vivo”:

¨   Dissolução – Aparato 1 , 2 e 4;

¨   Verificação de fluidos biológicos HPLC;;

¨   Correlação “in vivo “in vitro”.

Exemplo 1: Pellets de Lactose-sacarose:

1- colocar neutros na turbina;

2- aplicar xarope a 62%;

3- aplicar teofilina micronisada;

4- secar os neutros parcialmente;

5- selar com goma laca;

6- secar os neutros

7- revestir com eudragite RL e RS 30D;

Page 77: Desenvolvimento de formulações

Exemplo 2: microgrânulos :1- granular com dynasan 114 e

diclofenaco 100 mg e100 mg com CMC Na 0,2%;2- secar em leito fluidizado a 55o C;;3- separar o pó maior que 200 micra;4- levar à turbina;5- água por 20 minutos;6- aplicar o pó de 3;6- secar na turbina;7- revestir com eudragite RL e RS 30D;8- completar com neutros para

completar a cápsula.

Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela

cinética de dissolução. Matriz de óleo de mamona

hidrogendao; HPMC ; Revestimento contendo fenilefrina e

matriz comloratidina

Page 78: Desenvolvimento de formulações

Diclofenaco dietil amônio........................................1,16%

Propilenoglicol.........................................................5,00%

Chemiynol................................................................0,50%

(Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e buti-parabeno)

EDTA 2. Na............................................................0,10%

Óleo mineral.............................................................1,50%

Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral).............1,5%

(Viscosidade e absorção de água)Sepigel

305.................................................................5,5%(Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7)PW.........................................................................84,

74%Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de

prata;polietileno ou revestimento interno siliconado.

Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!

Page 79: Desenvolvimento de formulações

Outros tópicos a observar:

Pseudo efedrina no Pseudo efedrina no revestimento e loratadina no revestimento e loratadina no núcleo.núcleo.

Adesivos transdérmicos;Adesivos transdérmicos; Amlodipina – degradação.Amlodipina – degradação. Enalapril – absorve umidade e Enalapril – absorve umidade e

estoura o comprimido. Libera estoura o comprimido. Libera gas no blister;gas no blister;

Metiformina 0,3% de umidade Metiformina 0,3% de umidade MP;MP;

Atenolol – 0,2% Atenolol – 0,2% MAA na dipirona gts máximo MAA na dipirona gts máximo

0,1%0,1% Difosfato de primaquina _ pré-Difosfato de primaquina _ pré-

mix com celulose para mix com celulose para higroscopia. higroscopia.