Desenvolvimento de formulações
Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional -
Transformação: Fundamental para a
sustentação da empresa - Inovação
Genéricos; Fitoterápicos -Acheflan; Cosmecêuticos; Bioprodutos.Investimentos modestos até o
ano 2000.
• Orientação de qualidade;• Velocidade de registro;• Desenvolvimento Galênico;• Reconhecer a necessidade de mudança.
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“Novas” Formulações;Ajuste de processo e produto;Validação de processos;Auxilio ou execução de estudos de
estabilidade e assuntos regulatórios.
Novas Formulações:A robustez da formulação denota
qualidade;Para cada categoria de produto
deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA;O desenvolvimento racional do
produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos;O mercado ou a a Própria ANVISA
pode determinar novas mudanças.
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Estudos de pré-formulação(pertinência – captopril) : Idealizar as formulações; Identidade do ativo e
excipientes; Estudos de compatibilidade; Estabilidade em stress; Avaliação das técnicas de análise
e ROs; Características da molécula; Características da partícula; Características do Bulk.
2-Estudos de funcionalidade;3-Qualificação de fornecedores;4-Desenvolvimento propriamente
dito (lote piloto 2999/06) e validação. 10% do lote original !!! Peticionamento eletrônico? Item 1.4 ??
Desenvolvimento de formulações
Desenvolvimento de formulações
Cada Tipo de Formulação possui
sua peculiaridade:Líquidos orais ;
Líquidos estéreis;Sólidos orais;Semi-sólidos.
• Soluções orais;• Uso externo;• Injetáveis;• Dispersões;• Emulsões.
Desafios /problemas mais usuais: Solubilidade/Estabilidade; Contaminação microbiológica; Produtividade.
Tecnologia de formulaçõesDesenvolvimento: Escolha da matéria-prima;Propriedades organolépticas;Manutenção da Solubilidade;Garantia da Estabilidade;Produtividade- espuma -envase
Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar o insucesso do produto:
Vitamina C;Norfloxacina e dexametasona fosfato;Metabissulfito;Clorexidina;Hidróxido de magnésio;PEG na paracetamol gotas.
Tecnologia de formulaçõesPrincipais veículos –
importância da escolha:Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina 64-70% - edulitos;Xarope simples;Xarope + sorbitol edulcorado;Açúcar líquido;Glicerina e propilenoglicol;PEGs;Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido – preparação de pasta);Açúcar líquido 62% (certificação BPF).
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No caso de problemas: de precipitação: Avaliar o uso de tensoativos e co-
solventes. Propilenoglicol e glicerina. Tween 20 em nimesulida (emulsão x
suspensão); Propilenoglicol (15%) ou uso de 2-
soluphor em injetáveis; PEG a 40% Propileno e glicerina 10% em
acetaminofem; Uso de plasdone. Útil ? Já é muito viscoso.
Efeito da matéria-prima na solubilidade- oxitetraciclina di-hidrato e cloridrato; vitamina C grau infusão, nipagim e metabissulfito de sódio.
Cuidado; estabilidade acelerada pode
gerarresultado falso;
Cloranfenicol .......................................... 0,55 Kg Ácido Bórico............................................ 1,50 KgBorato de sódio.......................................0,400 KgPropilenoglicol..........................................20,00 LCloreto de benzalcônio.............................0,02KgWFI....qsp.....................................................100 L
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Excipientes mais comuns:Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato de potássio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, EDTA, citratos, fumaratos, suspensores, tensoativos, co-solventes , álcool benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre outros.
Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina
Tecnologia de formulações Oxidação do ativo:
Shampoo de Cetoconazol:Cetoconazol.............................................. 2,0 gBHT....................................................... 0,05 gEtanol.................................................... 5,00 gTexapon.................................................... 25 gComperlan KD ....................................... 3,0 gCloreto de sódio....................................... 0,8 gNipagim................................................ 0,12 gÁgua purificada..................................... 100 gSolúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase
sólida.Problemas usuais de estabilidade:
Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ; Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ; Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise
ácida; sensível à metais; Dipirona; amoxicilina; Vitamina C e paracetamol; Sulfato ferroso e Vitamina C . Água oxigenada e peróxido de carbaminda
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Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e Contaminação – separação (hidróxido de magnésio puro – diâmetro médio muito
reduzido)Gel de hidróxido de alumínio a 4.8%. d = 1.065 g/mL..................4.1875 KgMagma de Magnésia.......................71.325KgBenzoato de sódio.............................22.50KgÁcido benzóico....................................2.50KgGlicerina USP................................156.15KgSacarina sódica..................................0.50KgEssência de hortelã..........................0.180KgOxitezaina base micronizada..........10.00KgEtanol...............................................5.00KgSorbitol a 70%................................64.50KgNH4OH / NaOCl.............................40 ppm Monocloramina = 40 ppm de cloro
Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito
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Formulações sólidas oraisUm dos primeiros passos a ser seguido
quandodo desenvolvimento de uma formulação
sólidaoral consiste na avaliação das características
doativo, consideradas detalhadamente nos seusestudos de pré formulação. Preparação do
DMF
Perguntas a responder: Impacto na dissolução;Compactabilidade e fluxo;Biodisponibilidade.Alterações pós registro
Solubilidade ; digoxina e aciclovir;Processo; paracetamol Compactabilidade; vitamina C;Biodisponibilidade – Nimesulida/cetoconazol
(classe II).
Como as propriedades dos ativos respondem estas perguntas???
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Caracterização da matéria-prima;
Cristalinidade e polimorfismo; Higroscopia; Densidade real e aparente; Fluxo e características dos pós
(geometria/diâmetro); Solubilidade e dissolução; Estabilidade.
Resultado: Drug Master File !Robustez x Validação
Formulação Robusta: Insensível a variações:
Processo; Equipamentos; Matérias-primas; Operadores.Maior robustez, mais evidente a
validação da formulação.
Tecnologia de formulaçõesUso de pré-mix de vitamina C
(celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem) e Acetaminofem (10% PVP ) x
preparação interna
Polimorfismo: Propriedade de substâncias orgânicas
de cristalizar em diferentes formas; influencia na
dissolução, compressão e fluxo de um pó.
Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho:
Material Cristalino; Material amorfo; Material anidro; Material hidratado. Determinar caso a
caso !!!!
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Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra.
60% dissolvida –tri-hidrato; Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra.1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato. Novobiocina: Amorfo x Cristalina.
Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade.
Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado,
triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao
cristal, não ao seu Habito.Polimorfos da clorpropamida:A – 14 moles em 20 min;B- 10 moles em 20 min;C- 6 moles em 20 min;
Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em fármacos classe II
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O maior problema que se pode associar a este
fenômeno se relaciona a fármacos pouco solúveis.
Deve se considerar a classificação biofarmacêutica
proposta no anexo da RDC 135 de maio de 2003
Classe I: Alta solubilidade (AS) e Altapermeabilidade (AP);Classe II: Baixa solubilidade (BS) e altapermeabilidade (AP):Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixapermeabilidade (BP);Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixapermeabilidade (BP).
Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em
250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0.Alta permeabilidade: Biodisponibilidade
absolutamaior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido cítrico e Carbonato
de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com
dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH;
efeito da base ou ácido.
Tecnologia de formulaçõesOutro aparato descrito na
USP
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excipientes e dissolução Desintegrantes: Sódio amido glicolato; Kolidon CL;
AcDiSol. Eficácia, dureza, segregação.Aglutinantes: Lactose - fornecedor. Derivados de açúcares –
higroscopia e dureza. Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 %Aumento ou diminuição de dureza
com o tempo- 24-48 h. Lubrificantes;
Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia.
Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio
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O que se visualiza é o Habito passível de ser modulado
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Habitat cristalino de Lamivudina(polimorfismo)
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Outro fator relevante e que influencia significativamente
a formulação preparada seria a distribuição de
tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os
fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação;
influencia ainda na uniformidade do processo de
Enchimento Volumétrico (Sólidos orais).
Métodos de avaliação: Counter: aglomeração em suspensão; Nanosizer: laser – medida indireta e
caro (suspensões); Peneiras classificadoras (sólidos
orais).
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Tipos de celulose e derivados:
FMC corporation: Avicel: PH101- 50 micra/60 -200 meshPH102- 100 micra/60-200 meshPH105- 20 micra/400 meshPH112- 50 micra/60-200 meshPH200 – 180 micra/60-100 meshVivapur;Microcel – Blanver :Cellactose- Meegle
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Densidade aparente: Se relaciona ao ar
interpolado no granulado (bulK). Enquanto no
caso da densidade real se avalia a partícula em
Menor escala, na aparente se avalia grânulos
Ou aglomerados formados.
Tecnologia de formulaçõesAinda se avalia:
Higroscopia; Dissolução; Estabilidade; Compressibilidade. Materiais pré
granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso.
Teor de umidade: 0.55% a 3,0%Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de
8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo
0,3% de umidade.
incrementa o processo de consolidação. Não gera
resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos
problemáticos: Atenolol – matéria-prima com no máximo
0,1 a 0,3 % de umidade; Extratos secos vegetais; Ácido ascórbico; Ranitidina;
Tecnologia de formulações Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg
FlowLac 100........................................10.00mg VivaPur................................................10.00mg Kolidon Cl..............................................0.90mg Aerosil....................................................0.15m
g Estearato de magnésio...........................0.30mg Polissorbato 20......................................0.15mg
Diclofenaco de sódio............................50,00mg Lactose supertab.................................
56,60mg Avicel ph 102.......................................58.00mg AcDiSol.................................................5,00mg Aerosil...................................................1,70mg Estearato de magnésio..........................2.47mg
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Paracetamol ....................................500,0 mg
FlowLac 100..................................100.00mg
Avicel ph 101...................................150,0mg
Aerosil................................................3,75mg
Estearato de magnésio.......................7,50mg
Explosol............................................22,0mg
Alternativas: Granular com PVP K30 a 5,0 % p/v ou utilizar o paracetamol granulado com PVP 10%.
Vitamina C:Qualidade da matéria-prima Dureza x
coloração.Exigência de utilizar excipientes de qualidade
muitoelevada. Reduzir a velocidade da mesa para
500RPM. Granulação em leito ou secagem em
leito. Prémix com celulose e estearato de magnésio.
Rollercompactation.
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Problemas de oxidação: Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30e manitol na fase interna. Adicionar
metabissulfitoe EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido deGranulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a
metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.
Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.
Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.
Cafeina e paracetamol; granular em separado.
Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece.
Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio
Tecnologia de formulaçõesKraft > poliéster > Alumíno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-AluPET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl).................................33,5
Kg Celulose microcristalina......................14,0
Kg Lactose...............................................10,
0 Kg PVP K30.............................................2,0
Kg Aerosil.................................................0,4
Kg Estearato de magnésio.......................0,3
Kg Explosol..............................................2,0
KgSecagem em leito 40o C – granular com
isopropanolou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000
comp.Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000
0,04 Kgem isopropanol Alternativas ? amarela;
degrada e amolece.
Tecnologia de formulações
Betametasona micronizada..........................0,33 Kg
Dexclorfeniramida........................................2,40 Kg
Amido de milho.............................................12,0 Kg
Lactose.....................................................102,00 Kg
Corante vermelho.........................................0,09 Kg
Gelatina...................................................... 2,88 Kg
PW.............................................................. 11,40 L
Estearato de magnésio................................. 0,60 Kg
Maleato de dexclorfeniramina em amido; Preparar solução corante gelatina ou PVP a
55o C; Adcionar a betametasona dispersa na gelatina
aos pós; Misturar por 15 min; Secar em leito a 40o C por 20 min.. Misturar com a lactose (advantose) ou fase
externa Interação dexclorfeniramina com lactose.
Reação de Maillard, estearato e insolubilidade da betametasona. Uso de PVP a 5,0%. Tanto para cápsula quanto para o comprimido. Segue mesma proposta.
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Glibenclamida.............................................5,0 mgManitol ...................................................25,0 mgLauril sulfato de sódio...............................0,6 mgLactose super tab.....................................74,0 mgAerosil........................................................0,6 mgEstearato de magnésio...............................1,2 mgAcDiSol.................................................... 3,6 mgPEG 8000.............................................. 10,0 mg
Pantoprazol sódico..................................22,6 mgAvicel ph 101........................................131,0 mgAerosil.......................................................1,0 mgMaltose...................................................30,0 mgPVP K30................................................10,0 mgKolidon CL...............................................3,0 mgEstearato de magnésio............................. 2,0 mg
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Exemplo 2: microgrânulos :1- granular com dynasan 114 e
diclofenaco 100 mg e100 mg com CMC Na 0,2%;2- secar em leito fluidizado a 55o C;;3- separar o pó maior que 200 micra;4- levar à turbina;5- água por 20 minutos;6- aplicar o pó de 3;6- secar na turbina;7- revestir com eudragite RL e RS 30D;8- completar com neutros para
completar a cápsula.
Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela
cinética de dissolução. Matriz de óleo de mamona
hidrogendao; HPMC ; Revestimento contendo fenilefrina e
matriz comloratidina
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Diclofenaco dietil amônio........................................1,16%
Propilenoglicol.........................................................5,00%
Chemiynol................................................................0,50%
(Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e buti-parabeno)
EDTA 2. Na............................................................0,10%
Óleo mineral.............................................................1,50%
Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral).............1,5%
(Viscosidade e absorção de água)Sepigel
305.................................................................5,5%(Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7)PW.........................................................................84
,74%Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de
prata;polietileno ou revestimento interno siliconado.
Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!