RESGECLIMS:Reuniões semanais da ginecologia

endócrina, climatério e medicina sexualGINECOLOGIA FMABC

Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC – Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo

FernandesOrientador: Dr Rodolfo Strufaldi

R1 Greice C. TarabayR2 Heloa Maida

R3 Gabriele Petroni

17/06/2013

MECANISMOS DO SANGRAMENTO ENDOMETRIAL

NORMAL E ANORMALCharles J. Lockwood, MD

Revista Menopause, abril de 2011

HIPOTÁLAMO↓GnRH

HIPÓFISE↓FSH/LH

OVÁRIOS↓E2/P

ÚTERO/VAGINA↓

MENSTRUAÇÃO

Eixo H-H-O

1ª fase: estrogênica/folicular. Proliferação endometrial

E2/hipóxia→aumenta angiogênese (estimula fator de crescimento endotelial – VEGF e angiopoetina 2)

2ª fase: progestativa/lútea. Secretora.

Ciclo menstrual normal

Estimula produção de agentes angiostáticos e angiopoetina 1 que estabiliza e bloqueia a angiogênese

Induz liberação de fator de crescimento tecidual (TF) e impede descamação endometrial na fase lútea e período gestacional

Fator de crescimento tecidual: glicoproteína ligada à membrana celular, que possui uma porção hidrofílica extracelular, que atua como receptor do fator de coagulação VII e sua forma ativa VIIa

Krikun G, Schatz F, Lockwood CJ. 2004; 1034:27–35.

Lockwood CJ,ET AL. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:231–236.

Progesterona

Ligação TF + fator VII/VIIa promove ativação da cascata de coagulação que leva à hemostasia formando uma rede de fibrina e tampão de plaquetas

P induz uma segunda proteína hemostática,inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), em células endometriais via mecanismos moleculares semelhantes

PAI-1 restringe invasão trofoblástica mediado pela urocinase ativadora de plasminogênio

Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:297–301.

Krikun G, et al. Mol Endocrinol. 2000; 14:393–400.

A alta concentração de progesterona no meio da fase lútea está relacionada à máxima ação homeostática, antifibrinolítica e antiproteolítica reduzindo a ameaça de hemorragia durante a implantação ovular e de invasão desenfreada do trofoblasto, associada ao acretismo placentário

Já quando não há concepção ou quando há queda de seus níveis, ocorre diminuição da expressão de PAI-1e do TF

Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2164–2170.

A não-concepção e a queda de progesterona criam um estado pró-hemorrágico ao redor dos vasos endometriais promovendo o sangramento menstrual

A fase lútea/endométrio gestacional está associada com redução da atividade da metaloproteinase (MMP) estabilizando a matriz extracelular e vascular do estroma adjacente para impedir descamação do endométrio durante a gravidez

Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2164–2170.

Por outro lado, a queda da progesterona na fase peri-menstrual nos ciclos não-férteis está ligada ao aumento na expressão de MMP no tecido endometrial além do aumento das quimiocinas que promovem a infiltração de leucócitos, promovendo sangramento menstrual e descamação endometrial

Lockwood CJ. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184:798–804.

O sangramento menstrual anormal sugere um desbalanço no mecanismo fisiológico da menstruação, existindo basicamente duas causas para o mesmo: hemostasia prejudicada e danos estruturais aos vasos endometriais devido à angiogênese aberrante desenfreada

Sangramento Endometrial Anormal

Representada pela menorragia (fluxo menstrual aumentado) que se inicia logo na menarca, e atinge 10.7% das pacientes com discrasias sanguíneas

A doença de Von Willebrand é a patologia mais comumente associada à menorragia, tendo prevalência de 5-20% segundo alguns estudos publicados

O screening inclui TTPa e co-fator de ristocetina Tratamento: uso de ACO combinado (aumenta

níveis de TF e PAI-1)Dilley A, et al. Obstet Gynecol. 2001; 97:630–636.

Discrasias Sanguíneas

O uso de progestágenos de forma isolada como método anticoncepcional é seguro e eficaz. Ex: DIU de Mirena (levonorgestrel); Implanon (implante com etonogestrel); Depoprovera (acetato de medroxi-progesterona injetável trimestral)

São seguros para uso durante lactação e para pacientes com contra-indicação aos estrogênios

Rogers PA. Hum Reprod. 1996; 11 Suppl 2:45–50.

Krikun G, et al. Am J Pathol. 2002; 161:979–986.

Sangramento uterino anormal em usuárias de progestágenos isolado

Infelizmente, o sangramento endometrial anormal ocorre mais freqüentemente nas pacientes que fazem uso exclusivo de progestágenos, e é a principal causa de sua descontinuação

Sangramento associado ao uso de progestágeno isolado ocorre de forma irregular e esporádica, por aumento da fragilidade de capilares e vênulas

Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.

Biópsias de endométrio feitas por HSC nas usuárias de progestágeno isolado revelam a presença de vasos sanguíneos de paredes finas, apesar do aumento na expressão do TF

Assim como o aumento em número e densidade de vasos imaturos. Estes tem a expressão de agentes angiostáticos e PAI-1 diminuídas

Fraser IS, et al. Fertil Steril. 2007; 87:466–476.

A hipóxia estimula a angiogênese; mede-se o fluxo de sangue endometrial após a administração do progestágeno utilizando a dopplerfluxometria para se observar o fluxo nos leitos microvasculares

Essa diminuição de perfusão endometrial leva ao aumento da peroxidação lipídica e aumento do número de ROS

O estresse oxidativo induz a síntese de fatores angiogênicos como o VEGF e angiopoetina-2, e supressão de angiopoetina-1

Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.

Os níveis fisiológicos de VEGF promovem a angiogênese, porém, níveis muito aumentados de VEGF acabam por levar à descamação e sangramento endometrial

Terapia progestagênica isolada leva à diminuição do fluxo sanguíneo endometrial, causando hipóxia e produção de ROS que promovem angiogênese aberrante, favorecendo o sangramento endometrial

Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.

Sangramento endometrial anormal associado à mioma e pólipo endometrial

O sangramento anormal por miomatose é a principal causa de HTA, sendo a menorragia a principal queixa (1/3 dos casos)

Lesão vascular associada: ectasia das vênulas

Fatores angiogênicos associados: VEGF, fator de crescimento de fibroblasto, fator de crescimento epidérmico, prolactina

Erdemoglu E, et al. Maturitas. 2008; 59:268–274.

Com relação ao pólipo endometrial, a queixa mais comum é a metrorragia

A densidade microvascular está aumentada, assim como a produção da ciclo-oxigenase

A angiogênese aberrante parece ter um papel na etiologia do sangramento endometrial anormal

A causa do sangramento uterino anormal em pacientes com miomas e pólipos ainda não foi totalmente esclarecida. Pesquisa nesta área são necessárias

Stewart EA, et al. Hum Reprod Update. 1996; 2:295–306.

Conclusão Ciclo menstrual: hemostasia, estabilidade

vascular no meio da fase lútea, hemorragia controlada, descamação endometrial nos ciclos não-férteis

Processo regulado pelo estímulo progestagênico do TF e PAI-1, e regulação da angiogênese

O sangramento nos ciclos anovulatórios está associado a ausência de TF e PAI-1 e aumento da angiogênese

Sangramento associado ao uso de progestágeno isolado reflete níveis elevados de TF com danos vasculares e fluxo endometrial debilitado devido à hipóxia

Defeitos semelhantes parecem participar da gênese do sangramento endometrial na doença miomatosa e nos pólipos endometriais

Alterações macrovasculares levam à menorragia, enquanto que alterações microvasculares levam à metrorragia

OBRIGADA!!