curso de diabetes ado-10-2009- carla h

Curso de Diabetes

Cristina Xavier

Carla Henriques

Fernanda MorenoServiço de Medicina Interna

CHTV 2009

DIABETES TIPO 2 (DMT2)

- DEFINIÇÃO* -

Doença metabólica caracterizada

por hiperglicemia e resultante de

uma resistência periférica

aumentada à acção da insulina,

combinada com uma resposta

inadequada da sua secreção* American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S43–S48.

Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

Diabetes tipo 2 - Fisiopatologia

Hiperglicemia

Fígado

Deficiência de Insulina

Excessiva Produção de glicose

Resistência à Insulina (redução da utilização da

glicose)

Pâncreas

Músculos e adipócitos

Excessoglucagon

Ilhéus

Diminuiçãoinsulina

Dimininuição de insulina

Células Alfa↑↑ glucagon

Células Beta↓↓insulina

TERAPÊUTICA DA DIABETES

Regime alimentar

EDUCAÇÃOE x e r c í c i o Med

icam

ento

s

a. Antidiabéticos orais e/ou

Insulina

b. Medicação das patologias

concomitantes

TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA

Ojectivos

• “Normalizar” a secreção da insulina

• “Normalizar a insulinorresistencia”

• Controlar glicemia em jj e pp

• Normalizar Hb A1c

• Tratar comorbilidades

- controle do peso

- HTA

- Dislipidemias associadas

Obejtivos

Tratamento inicialA ter em conta:

- objectivos no tratamento da DM2

- Caracteristicas dos dtes e dos fármacos

- Mecanismos de acção

- Eficacia das opções terapêuticas

- Evolução da doença

ADA=American Diabetes Association; ACE=American College of Endocrinology; IDF=International Diabetes FederationAdaptado de American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S4–S42. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology. Endocr Pract. 2002; 8(suppl 1): 5–11.

ADA ACE IDF

HbA1c

<6.0% (objectivo individual)

<7.0% (objectivo geral)

≤6.5% <6.5%

GC pré-prandial90–130 mg/dL

(5.0–7.2 mmol/L)

<110 mg/dL

(<6.0 mmol/L)

<110 mg/dL

(<6.0 mmol/L)

Pico da GC pós- prandial

<180 mg/dL

(<10.0 mmol/L)

<140 mg/dL

(<7.7 mmol/L)

<145 mg/dL

(<8.0 mmol/L)

Objectivos do controle da Glicemia

Adaptado de Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005; 34: 77–98.

Terapêutica sequencial da

Diabetes Tipo 2

Mudança no estilo de vida

Dieta, Exercício, EDUCAÇÃO

Terapêutical oral (ADOs) ++

ADOs + Insulina ++ ++

Insulina

• DIABETES TIPO 2, exceptuando:

• Gravidez

• Hiperglicemias agudas

• Intercorrências médicas ou cirúrgicas graves

• Doença hepática / renal / DPOC (biguanidas)

• Intolerância e/ou hipersensibilidade a algum dos fármacos

INDICAÇÕES DA TERAPÊUTICA ORAL

• Sensibilizadores da acção da insulina

• Biguanidas

• Glitazonas

• Estimuladores da secreção da Insulina

• Sulfonilureias

• Glinidas

• IDPP-4

• Inibidores das -glucosidases

• Acarbose

ANTIDIABÉTICOS ORAIS (ADOs)

Principais locais de acção de Classes de Fármacos Orais

Absorção da glicose

Produção excessiva de glicose hepática

Redução da secreção de insulina

Resistência à insulina

Pâncreas

↓Nível de glicose

Músculo e Tecido Adiposo

Fígado

Biguanidas

Glitazonas Biguanidas

Sulfonilureias

Nateglinide

Glitazonas

Inibidores daα-Glucosidase

Intesti-nos

Inibidores da DPP-4

Inibidores da DPP-4

Biguanidas

DPP-4=dipeptidil peptidase 4; TZDs=tiazolidinedionas.

Buse JB e col. In: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008:1329–1389; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D e col. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.

Biguanidas

Mecanismo de acção:

• Redução da produção hepática de glicose

• Inibe a gliconeogénese

• Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase →glicogénio sparing

• Diminui a insulino-resistência hepática e periférica

• Mediado pela activação da “5’AMP-activated protein kinase” (AMPK) nos hepatócitos e músculo

• Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento

da síntese de GLP.

Biguanidas

• Não produzem hipoglicemia

• Efeitos secundários benéficos no perfil lipidico

• ↓Triglicerideos

• ↓Colesterol total

• ↓LDL

• ↑HDL

• ↓Hiperinsulinismo e insulino-resistência

• Perda de peso, ↓da obesidade visceral

• Ligeira ↓TA

• ↓Estado pró-coagulante

• ↓Aterosclerose

• Prevenção da DM 2 em indivíduos de alto risco

• Tratamento do SOP: insulino-resistência e hiperandrogenismo ovárico

Biguanidas

Efeitos adversos:• Gastrointestinais

náuseas

vómitos

diarreia

Anorexia

Descoforto abdominal

• Acidose lactica (1/100000 doentes ano)

BiguanidasContraindicações:

• Disfunção renal (creatinina sérica Cr > 1,4 mg/dL em mulheres e 1,5 mg/dL para os homens)

• Doença hepática grave (aguda ou crónica)

• Uso de meios de contraste iv

• Intervenções cirúrgicas major

• Doença aguda grave

• Insuficiência cardíaca congestiva

• Enfarte agudo do miocárdio

• História de acidose láctica

• História de abuso de álcool

• Gravidez

• Amamentação

METFORMINA:

• cloridrato - Glucophage - comp. 500mg• cloridrato - Risidon 850 - comp. 850 mg• cloridrato - Risidon 1000 - comp. 1000 mg• embonato - Stagid - comp. 700mg

(500 – 3000 mg/dia)

BIGUANIDAS

Glitazonas

Actuam nos adipocitos- receptores PPAR-γ

Aumentam a captação dos ác. Gordos livres - diminuição da insulinorresistencia

Consumo da glicose pelo músculo

Diminuição da produção de glic pelo figado

Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Efeitos adversos:

• Aumento de peso

• Hepatotoxidade (aumento das transaminases > 3xs o N; raro)

• Edema (3 a 5%, por aumento do volume plasmático)

• Anemia dilucional (2,5%)

• Aumento das fracturas ósseas distais (precaução nos doentes em risco de osteoporose)

• Aumento de risco de eventos cardiovasculares?

Glitazonas

Contraindicações:• Insuficiência renal grave ou em HD

• Disfunção hepática moderada a grave (Child-Pugh B/C, score>6)

• Menores de 18 anos

• Isuficiência cardíca congestiva

• Edemas

• Gravidez e amamentação

• Combinação com insulina

• Edema macular/retinopatia diabética*

Rosiglitazona:

Avandia – comp. 4 e 8 mg

(2 – 8 mg/dia)

Pioglitazona:

Actos – comp. 15, 30 e 45 mg

(15 – 45 mg/dia)

GLITAZONAS

Inibidores das α-glucosidases

Actuam ao nível do intestino delgado• Diminuição da absorção dos HC

Menor subida da glicemia pp


Efeitos adversos:Meteorismo

Flatulencia

Diarreia

Espasmos e deconforto abdominal

Obstipação

Náuseas e vómitos


Contraindicações:• Gravidez

• Lactação

• Insuficiência renal

• Diverticulite

• Hérnias grandes

• Doenças gastrointestinais agudas

• Colite

• Doenças obstrutivas do intestino


Acarbose:

Glucobay – comp. 50 e 100 mg

(150 – 300 mg/dia)

Sulfunilureias

• Promovem a secreção de insulina de forma independente do valor da glicemia

• Necessitam de célula β funcionante

Sulfunilureias

Efeitos adversos:

• Hipoglicemias graves

• A frequência e intensidade das hipoglicemias graves está relacionada com a duração da SU

• Metabolização em metabolitos inactivos ou apenas metabolização parcial

• Ganho de peso

• Hiponatremia (raro)

• Eritema, reacções cutâneas alérgicas, fotosensibilidade

• Discrasias sanguíneas (agranulocitose)

• Disfunção hepática (hepatite colestática)

Sulfonilureias

Contraindicações:• Diabetes mellitus tipo 1

• Diabetes secundária à destruição ou remoção do pâncreas

• Gravidez e lactação

• Cirurgias

• Infecções graves

• Stress grave ou traumatismos

• Insuficiência hepática ou renal

• Cetoacidose ou hiperosmolaridade necessitando de insulina

• Acidente cardiovascular agudo

• Alergia às sulfonamidas*

• Nestes casos administrar insulina

JMBP-2007

GLIBENCLAMIDA - Potente; controla a glicemia de jejum

GLICLAZIDA - Acção antiagregante? Menor risco de hipoglicemia: idoso

GLIMEPIRIDA - Dissocia-se do receptor de forma mais rápida

- Menor risco de hipoglicemia

- Menor hiperinsulinismo

- Acção periférica

- Toma única

Sulfonilureias

2ª Geração

GLIBENCLAMIDA - Daonil , Semi-D: 5 / 2,5mg

GLIPIZIDA - Minidiab: 5mg

GLICLAZIDA - Gliclazida MG 80

Diamicron LM: 30mg

Nova geração

GLIMEPIRIDA - Glimial: 2 e 4 mg

- Diapiride: 2 e 4 mg

-Gludon: 1, 2, 3 4 mg

SULFONILUREIAS

Glinidas (Metiglinides)

Ligação as células β

Estimulam a produção e libertação de insulina

Período de acção mais curto

Glinidas (Metiglinides)

Precauções:

• Evitar na doença hepática grave

Outras características

• Risco de hipoglicemia, raras reacções de hiperssensibilidade

• Aumento ponderal

Nateglinida:

Starlix – comp. 60 e 120 mg

(60 – 360 mg/dia)

GLINIDAS

INCRETINAS

JMBP-2008

Cél. L(ileum)

Proglucagon

GLP-1 [7–37]

GLP-1 [7–36 NH2]

Cél. K(jejuno)

ProGIP

GIP [1–42]

GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.

GLP-1 e GIP são sintetizadas e segregadas pelo intestino em resposta a uma refeição

GLP-1

• É libertado pelas células L no íleo e no cólon

• Estimula a secreção de insulina pelas células β de forma glicose-dependente

• Inibe/atrasa o esvaziamento gástrico

• Reduz o apetite, a ingestão de alimentos e o peso corporal

• Inibe a secreção de glucagon pelas células αde forma glicose-dependente

GIP

• É libertado pelas células K no duodeno

• Estimula a secreção de insulina pelas células βde forma glicose-dependente

• Exerce efeitos mínimos no esvaziamento gástrico

• Não exerce efeitos significativos na saciedade ou no peso corporal

• Não parece inibir a secreção de glucagon pelas células α

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

Insulina

Glucagon

Melhoria docontrole glicémico

Actividade incretínica prolongada

Melhoria funcional dos ilhéus

Inibidor DPP-4

Insulina

Glucagon

HiperglicemiaRedução

da resposta às incretinas

Função alterada das células B

DMT2

O bloqueio da DPP-4 vai prolongar a actividade das Incretinas e corrigir a relação Insulina:Glucagon na DMT2

Inibidores da DPP-4

• Ausência de hipoglicemia

Outras reacções adversas:• Dor abdominal (2,3%)• Náuseas (1,4%)• Diarreia (3,0%)• Vómitos (0,8%)

Experiência Pós-comercialização:• Reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia,

angioedema, exantema cutâneo e urticária• Infecção respiratória superior• Nasofaringite

(relacção causal não estabelecida)

INIBIDORES DA DDP-4

• Sitagliptina:

Januvia/Xelevia – comp. 100 mg

• Vildagliptina:

Galvus – comp. 50 mg

Modo de acção dos antidiabéticos orais habitualmente utilizados

Inibidortes das -glucosidasesAtrasam a absorção intestinal dos hidratos de carbono

TiazolidinedionasAumentam a captação da glucose no músculo esquelético e reduzem a lipólise no tecidoadiposo

SulfonilureiasAumento da secreção de insulina endógena

Análogo do GLP-1 (exenatide)Melhora indirectamente a insulino-secreção, suprime parcialmente a do glucagon e retarda o esvaziamento gástrico

Biguanidas (metformina)Reduzem a produção hepática de glucose e aumentam a sua captação periférica

DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; Adaptado de Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.

GlinidasAumento da secreção de insulina endógena

Inibidores da DPP-4Prolongam a acção das incretinas (GLP-1/ GPI) com estimulação da secreção de insulina e supressão do glucagon

AssociaçõesMetformina/ Glibenclamida

Glucovance ®

Metformina/ Pioglitazona

Competact ®

Metformina/Rosiglitazona

Avandamet®

Metformina/Sitagliptina

Janumet®

Velmetia®

Metformina/Vildagliptina

Eucreas®

JMBP-2008

Algoritmo para o tratamento da Diabetes tipo 2

Diagnóstico

Intervenção comportamental + metformina

HbA1c 7Não Sim*

Juntar Sulfonilureia“menos dispendiosa”

Juntar Insulina Basal “mais efectiva”

Juntar Glitazona “sem risco de hipo”

Intensificar Insulina Juntar Insulina BasalJuntar Glitazona Juntar Sulfonilureia

HA1c 7Não Não SimNãoSimSim HA1c 7 HA1c 7

Juntar Insulina Basal ou intensiva

HA1c 7 HA1c 7Não Sim Não Sim

Insulina intensiva + metformina +/- glitazona

ADA -Diabetes Care, 30, sup. 1, 2006

HA1c desejávelSim Não

TERAPÊUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO

Intervenção comportamental (HbA1c 8)

Metformina(excepto IRC /DPOC)

Acarbose Pioglitazona(excepto ICC)

ou ou

GI - (flatuência, diarreia, obstipação)

Aumento de peso, edemas, ICC, fracturas

ósseas, RCV (rosiglitazona)

GI - (náuseas, diarreia, acidose

láctica (rara))

Efeitos adversos






ou ou


Associação de 2 ou 3 destes princípios activos: ex. Metformina+pioglitazona

(Competact 850+15 mg)






ou ou


Juntar um IDPP-4 ou Nateglinida


TERAPÊUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO -2


Juntar um insulina “basal”

Juntar uma sulfonilureia

Estimulação mantida da célula ß

Hipoglicemias

Necessidade de injecção (ões)Maiores riscos de ganho ponderal e hipoglicemia


TERAPÊUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO -2


Juntar uma sulfonilureia

Estimulação mantida da célula ß

Hipoglicemias

?

• Há um benefício significativo do tratamento

intensivo, sobretudo nas complicações

microvasculares

• Nos diabéticos tipo 2 com excesso ponderal a

metformina é a terapêutica de escolha

• Nenhuma das alternativas terapêuticas teve um

efeito adverso na doença cardiovascular

(UKPDS)

Conclusões-1

O Tratamento deve ser intensivo (se possível) e

as terapêuticas combinadas administradas

mais cedo.

UKPDS 49. JAMA 1999; 281: 2005-12.

Conclusões-2

*O limite continua sempre a ser a hipoglicémia...

1. Diabético jovem com esperança de vida prolongada:

• *Controlo glicémico apertado: A1c < 6,5%

• prevenção da doença microvascular

• atraso da evolução da macrovascular

2. Diabético idoso e/ou com diabetes de evolução longa:

• Controlo glicémico menos exigente: A1c < 8%

• Controlo eficaz da pressão arterial

Conclusões-3

Tratamento da DM2 nas Crianças

• Alteração dos estilos de vida• Exercicio físico

• Alimentação

• Medicamentos• Metformina

Bibliografia

curso de diabetes ado-10-2009- carla h

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