controlo de qualidade de formas farmacêuticas estéreis_beatriz mourato_20071546.pdf

7/25/2019 Controlo de Qualidade de Formas Farmacuticas Estreis_Beatriz Mourato_20071546.pdf

1/69

BEATRIZ VAZ MORGADO ESTEVES MOURATO

CONTROLO DE QUALIDADEDE FORMAS FARMACUTICAS

ESTREIS

Universidade Lusfona de Humanidades e TecnologiasFaculdade de Cincias e Tecnologias da Sade

Orientadora: Prof.. Doutora Catarina Pinto Reis

Lisboa, 2013


2/69

ii

BEATRIZ VAZ MORGADO ESTEVES MOURATO

CONTROLO DE QUALIDADE

DE FORMAS FARMACUTICAS

ESTREIS

Universidade Lusfona de Humanidades e Tecnologias

Faculdade de Cincias e Tecnologias da Sade

Lisboa, 2013

Dissertao de Mestrado Integrado em CinciasFarmacuticas, apresentada na UniversidadeLusfona de Humanidades e Tecnologias paraobteno de grau Mestre.

Orientadora: Prof.. Doutora Catarina Pinto Reis


3/69

i

AGRADECIMENTOS

Prof.. Doutora Catarina Pinto Reis, minha orientadora, pela pacincia,

disponibilidade, orientao e um grande apoio em todo o desenvolvimento dadissertao.

Aos meus pais, pelo apoio incondicional, fora e motivao que me tm dadodesde sempre.

minha restante famlia, pelo apoio e compreenso em todos os momentos.

Aos meus amigos que, de uma forma ou de outra, me apoiaram e incentivarama lutar sempre.


4/69

ii

RESUMO

Com o avano da tecnologia cada vez mais acessvel, torna-se imprescindvel

acompanhar este mesmo desenvolvimento e adot-lo para a obteno de um melhorproduto.

Sendo as formas farmacuticas estreis alvo de uma rigorosa avaliao dos

seus requisitos, uma grande vantagem conhecer quais as orientaes atuais para o

fabrico destes produtos. Uma vez que estamos na era da aldeia global,

inquestionvel a necessidade de conhecer documentos de outros pases, isto porque

na indstria farmacutica, tal como em muitas outras, h o objetivo de expandir a

comercializao de produtos para outros pases, continentes, mas h que ter em

ateno que para esses pases os requisitos de qualidade desses produtos podem

no ser iguais aos do nosso pas. Ao conhecer e aplicar os principais e mais rgidos

controlos e normas, certo que todos os outros sero cumpridos. Como principais

documentos que regulam e orientam o processo de fabrico destes produtos existem as

Good Manufacturing Practices, as normas da Internactional Standardization

Organizatione as Farmacopeias de vrios pases.

Na indstria farmacutica, principalmente no fabrico das formas farmacuticas

estreis, h controlo no s do processo de fabrico e produto final, como tambm de

todo o ambiente e intervenientes que envolvem a produo.

Dentro das formas farmacuticas em estudo encontram-se as de uso oftlmico,

de aplicao nasal, de aplicao auricular e de uso parenteral. Todas estas tm o

principal requisito de ser estreis, variando nos outros parmetros, como tonicidade e

pH de acordo com a localizao da administrao. Os ensaios realizados tanto em In

Process Controlcomo no produto final, esto presentes nas Farmacopeias, que sero

discutidos e comparados entre si.


5/69

iii

ABSTRACT

With the advance of technology, and it is becoming more accessible, it is

essential to control this development and even adopt some strategies for getting abetter product.

Sterile dosage forms are subject of a rigorous assessment of their

requirements, it is a great advantage to know which are the current guidelines for the

manufacture of these products. Since we are in the era of the "global village", there is

an unquestionable need to know documents from other countries, because in the

pharmaceutical industry, as in many others, there is the goal of expanding the

marketing of products to other countries, even continents, but it must be have in mind

that for these countries the quality requirements of these products may not be the

same for other country. By knowing and implementing the main and more strict controls

and standards, it is certain that all others will be achieved. The main documents and

guidelines for the process of manufacturing these products are the Good

Manufacturing Practices, the guidelines of International Standardization Organization

and the Pharmacopoeias of several countries.

In the pharmaceutical industry, especially in the manufacture of sterile dosage

forms, it is not only the control of the manufacturing process and the final product that

is made, it is as well the entire environment and operators involved in the production.

Within the pharmaceutical forms under consideration are the ones in the use of

ophthalmic, nasal, auricular and parenteral administrations. All of these products must

be sterile, varying the other parameters, such as tonicity and pH according to the local

of administration. All tests performed, both in In Process Control and the final product,

are present in Pharmacopoeias, which will be herein discussed and compared.


6/69

iv

NDICE

1 INTRODUO.................................................................................................................... 1

1.1 Normas e Diretrizes.................................................................................................... 2

1.2

Formas Farmacuticas Estreis e No-Estreis................................................... 3

1.2.1 Estril versusEsterilizado................................................................................. 3

1.2.2 Esterilizao........................................................................................................ 4

2 TCNICA ASSPTICA...................................................................................................... 5

2.1 Controlo do nmero de partculas............................................................................ 7

2.2 Controlo microbiolgico........................................................................................... 10

2.3 Validao do Processo de Fabrico........................................................................ 10

2.4 Cmaras de Fluxo Laminar..................................................................................... 12

2.5 Preparao Assptica e Fabrico Industrial........................................................... 17

2.5.1 Tecnologia de Isoladores................................................................................ 18

2.5.2 Tecnologia de sopragem/enchimento/vedao ou Blow-fill-seal.............. 19

2.5.3 Produtos submetidos a esterilizao final.................................................... 20

2.6 Espao fsico............................................................................................................. 20

2.7 Pessoal....................................................................................................................... 22

2.8 Vesturio.................................................................................................................... 22

2.9 Mtodos de Controlo Ambiental............................................................................. 23

3 CONTROLO DE QUALIDADE E ESTUDO COMPARATIVO DOS SEUS ENSAIOS 25

3.1 Teste para deteo de Endotoxinas - Pirognios............................................... 25

3.1.1 Teste LAL........................................................................................................... 25

3.1.2 Teste de Determinao da Temperatura em Coelho.................................. 26

3.2 Contaminao de partculas: partculas no visveis.......................................... 27

3.2.1 Ensaio de Contagem de Partculas por Interceo da Luz........................ 28

3.2.2 Ensaio de Contagem de Partculas por Microscopia tica........................ 28

3.3 Contaminao de partculas: partculas visveis................................................. 29

3.4 Teste de Tonicidade................................................................................................. 30

3.5 Determinao de pH................................................................................................ 31

3.6 Volume Extravel....................................................................................................... 31

3.7 Teste de esterilidade................................................................................................ 32

3.7.1 Mtodo Standard.............................................................................................. 32

3.7.2 Mtodos Rpidos.............................................................................................. 34


7/69

v

4 AS FORMAS FARMACUTICAS ESTREIS............................................................. 36

4.1 Formas farmacuticas de uso oftlmico............................................................... 36

4.2 Forma farmacutica de aplicao nasal............................................................... 37

4.3 Forma farmacutica de aplicao auricular......................................................... 38

4.4 Formas farmacuticas de uso parenteral............................................................. 39

4.4.1 gua para Injetveis........................................................................................ 40

4.4.2 Preparaes para irrigao............................................................................. 41

5 PREPARAES CITOTXICAS E NUTRIES PARENTRICAS...................... 41

5.1 Preparaes Citotxicas.......................................................................................... 43

5.2 Nutrio Parentrica................................................................................................ 43

6 COMPARAO DOS ENSAIOS REQUERIDOS SEGUNDO A FP, USP E PH.

EUR............................................................................................................................................ 45

6.1.1 Formas Farmacuticas de uso oftlmico...................................................... 45

6.1.2 Formas farmacuticas de aplicao nasal................................................... 45

6.1.3 Formas farmacuticas de aplicao auricular............................................. 46

6.1.4 Formas farmacuticas de uso parenteral..................................................... 46

7 CONCLUSO................................................................................................................... 47

BIBLIOGRAFIA......................................................................................................................... 49

ANEXOS.................................................................................................................................... 54

Anexo A - Propriedades do vesturio nas Salas Limpas............................................... 54

Anexo B - Propriedades da gua para Injetveis, segundo a FarmacopeiaPortuguesa............................................................................................................................ 57

Anexo C - Preparao assptica nos Servios Farmacuticos Hospitalares............. 58


8/69

vi

NDICE DE FIGURAS E TABELAS

FIGURA 1 - DISPOSIO DAS VRIAS CLASSES DE SALAS LIMPAS....................................... 7

FIGURA 2 - CFL HORIZONTAL............................................................................................................ 13

FIGURA 3 - CFL VERTICAL. ................................................................................................................ 13

FIGURA 4 - CFL SB CLASSE I. ........................................................................................................... 14FIGURA 5 - CFL SB CLASSE II A1 E A2. .......................................................................................... 14

FIGURA 6 - CFL SB CLASSE II B1. .................................................................................................... 15

FIGURA 7 - CFL SB CLASSE II B2. .................................................................................................... 16

FIGURA 8 - CFL SB CLASSE III. ......................................................................................................... 16

FIGURA 9 - DIAGRAMA DE FLUXO DE MATERIAIS ATRAVS DO DEPARTAMENTO DEPRODUO ADAPTADO DE LACHMAN, L., H. LIEBERMAN, AND J. KANIG................. 18

FIGURA 10 - EXEMPLO DA ESTRUTURA DE UM ISOLADOR..................................................... 19

FIGURA 11 - ETAPAS NO BLOW-FILL-SEAL................................................................................... 19

FIGURA 12 - EQUIPAMENTO DE DETEO E CONTAGEM DE PARTCULAS, MFITMTECHNOLOGY............................................................................................................................... 28

FIGURA 13 - RETCULO CIRCULAR. ................................................................................................ 29FIGURA 14ESQUEMATIZAO DO APARELHO PARA DETERMINAO DE

PARTCULAS VISVEIS................................................................................................................ 29

FIGURA 15 - EXEMPLO DE APARELHO PARA DETERMINAO DE PARTCULASVISVEIS. ........................................................................................................................................ 30

FIGURA 16 - PROTEO DE CALADO.......................................................................................... 54

FIGURA 17 - LUVA DE NITRILO.......................................................................................................... 54

FIGURA 18 - ILUSTRAO DO MODELO DA BATA. ..................................................................... 54

FIGURA 19 - TOUCA.............................................................................................................................. 55

FIGURA 20 - TOUCA /CAPUZ DE PROTEO NAS REAS DE MAIOR RISCO...................... 55

FIGURA 21 - MSCARA FFP2............................................................................................................. 55

FIGURA 22 - MSCARA FFP3, COM VLVULA PARA CONFERIR MAIOR CONFORTO AOOPERADOR.................................................................................................................................... 55

FIGURA 23 - MSCARA COM VISEIRA INTEGRADA..................................................................... 56

FIGURA 24 -VISEIRA............................................................................................................................. 56

FIGURA 25 - PROTEO OCULAR.................................................................................................... 56

FIGURA 26 - "FATO-MACACO" ESTRIL.......................................................................................... 56

FIGURA 27 - COMPARAO DE RTULOS DE MEDICAMENTOS CITOTXICOS. ............. 59

FIGURA 28 - FILTRO RETENTOR DE AEROSSIS....................................................................... 60

TABELA 1 - CLASSIFICAES DAS SALAS LIMPAS...................................................................... 6TABELA 2 - EXEMPLOS DE OPERAES PARA PRODUTOS COM ESTERILIZAO

TERMINAL......................................................................................................................................... 6

TABELA 3 - EXEMPLOS DE OPERAES PARA PREPARAES ASSPTICAS.................... 6

TABELA 4 - REQUISITOS QUANTO AO NMERO DE PARTCULAS EM SUSPENSO NOAR, SEGUNDO A ISO 14644-1...................................................................................................... 8

TABELA 5 - REQUISITOS QUANTO AO NMERO DE PARTCULAS EM SUSPENSO NOAR, SEGUNDO AS WHO GMP, EM 2003.................................................................................... 8

TABELA 6 - REQUISITOS QUANTO AO NMERO DE PARTCULAS EM SUSPENSO NOAR, SEGUNDO A EU GMP, EM 2008........................................................................................... 8

TABELA 7 - FREQUNCIA DA REALIZAO DOS TESTES QUE DEMONSTREM ACONCORDNCIA COM AS CONCENTRAES LIMITES DE PARTCULAS..................... 9

TABELA 8 - LIMITES RECOMENDADOS DE CONTAMINAO MICROBIANA........................ 10


9/69

vii

TABELA 9 - REQUISITOS APLICVEIS CONFORME DIMENSO DE LOTE............................ 11

TABELA 10 - COMPARAO DOS VRIOS TIPOS DE CFL DE ACORDO COM AS NORMASDOS E.U.A. E EUROPEIA............................................................................................................ 13

TABELA 11 - CONDIES DE VESTURIO EXIGIDAS PARA CADA CLASSE DE SALALIMPA............................................................................................................................................... 23

TABELA 12 - TCNICAS UTILIZADAS NA AVALIAO MICROBIOLGICA............................. 24TABELA 13 - TCNICAS UTILIZADAS NA AVALIAO DE PARTCULAS. .............................. 24

TABELA 14 - REQUISITOS PARA A SATISFAO NO ENSAIO DE DETERMINAO DATEMPERATURA DOS COELHOS. ............................................................................................. 26

TABELA 15 - REQUISITOS PARA A SATISFAO DO ENSAIO DE CONTAGEM DEPARTCULAS POR INTERCEPO DA LUZ........................................................................... 28

TABELA 16 - REQUISITOS PARA A SATISFAO DO ENSAIO DE CONTAGEM DEPARTCULAS POR MICROSCOPIA TICA.............................................................................. 29

TABELA 17 - NMERO DE RECIPIENTES A UTILIZAR NO ENSAIO DE ACORDO COM OVOLUME DE SOLUO............................................................................................................... 31

TABELA 18 - NMERO MNIMO DE UNIDADES A UTILIZAR NO ENSAIO CONFORME

DIMENSO DO LOTE................................................................................................................... 33TABELA 19 - QUANTIDADE MNIMA A UTILIZAR NO ENSAIO CONFORME QUANTIDADE

DE PREPARAO......................................................................................................................... 33

TABELA 20 - REQUISITOS PARA O ENSAIO DE ESTERILIDADE.............................................. 34

TABELA 21 - TESTE PARA COLRIOS E SOLUES DE LAVAGEM......................................... 45

TABELA 22 - TESTES PARA PS....................................................................................................... 45

TABELA 23 - TESTES PARA FORMULAES SEMISSLIDAS.................................................. 45

TABELA 24 - TESTES PARA IMPLANTES OFTLMICOS.............................................................. 45

TABELA 25 - TESTES PARA GOTAS E SPRAY............................................................................... 45



TABELA 28 - TESTES PARA SOLUES DE LAVAGEM.............................................................. 45TABELA 29 - TESTES PARA GOTAS E SPRAY............................................................................... 46



TABELA 32 - TESTES PARA SOLUES DE LAVAGEM.............................................................. 46

TABELA 33 - TESTES PARA INJEES........................................................................................... 46

TABELA 34 - TESTES PARA PS PARA INJEES...................................................................... 46

TABELA 35 - TESTES PARA INFUSES........................................................................................... 46

TABELA 36 - TESTES PARA SOLUES DE IRRIGAO........................................................... 46


10/69

1

1 INTRODUO

Ao longo dos anos, o controlo de qualidade de um medicamento tem assumido

vises distintas no que respeita aos critrios de aceitao dos resultados obtidos. Maisrecentemente, na dcada de 60, o controlo da execuo do processo de fabrico era

realizado somente no produto final com pouco pessoal competente, com objetivo de

uma reduo de custos, e uma enorme tolerncia no que toca a existncia de

pequenos defeitos. Mas, foi na dcada de 90 que se comeou a valorizar mais a

interveno durante o processo de fabrico, o chamado IPC ou In Process Control, que

assegura um controlo de todo o processo, por parte de todos os que nele intervm,

com a finalidade de prevenir erros na execuo, zero defeitos no produto final e,

assim, a mxima qualidade do produto.[1]

O conceito de qualidade tem-se desenvolvido ao longo do tempo de modo a

satisfazer as necessidades requeridas com a evoluo da humanidade. No campo da

tecnologia farmacutica, o rigor tem sido o fator impulsionador da evoluo da

qualidade, como podemos ver com as tcnicas utilizadas no controlo das formas

farmacuticas usadas em uso teraputico e de diagnstico. a qualidade que vai

proporcionar um aumento da eficcia, diminuio da ocorrncia de efeitos secundrios

indesejveis e aumento da confiana do consumidor no produto.

No campo das formas farmacuticas estreis, o controlo de qualidade tem uma

importncia acrescida pois o estatuto de estril est relacionado com o facto de a

administrao do medicamento ser feita por uma via onde existem poucas ou

nenhumas defesas, como acontece com a administrao de preparaes IV. Com o

conhecimento atual, tenta-se cada vez mais impedir a entrada de microrganismos e

pirognios no corpo humano. Por isso, quando se pensa em preparaes

medicamentosas que tenham de passar por entradas nas quais no existem defesas,

como o pH do estmago por exemplo, existe uma preocupao acrescida pois h uma

exposio maior infeo. Quando o objetivo atingir de imediato a circulao

sangunea, a utilizao de uma preparao IV a escolha mas requer requisitos

especiais tais como esterilidade, isotonicidade em relao ao sangue, ajuste de pH,

entre outros parmetros, pois no h linhas de defesas at ao vaso sanguneo que

impea a entrada de bactrias ou vrus que venham a provocar alguma patologia ou

at mesmo a morte. Tambm a respeito de preparaes IV, no tolerada a presena

de partculas, pois estas podem causar inclusive provocar embolismos. Por estes e

outros motivos mencionados ao longo do trabalho, estas preparaes de uso


11/69

2

parenteral, de uso oftlmico, de aplicao nasal e auricular requerem o estatuto de

formas farmacuticas estreis.

1.1 Normas e Diretrizes

A Indstria Farmacutica uma indstria altamente regulamentada, em que

todas as atividades tm de obedecer a normas internacionalmente estabelecidas para

que os seus medicamentos possam ser comercializados.

Com o objetivo de regulamentar, informar e uniformizar todos os procedimentos

e tcnicas que intervenham no processo de produo de medicamentos, surgiram as

normas e diretrizes, em constante atualizao. Servem de guias para que se

adaptem procedimentos que conduzam obteno de um produto final seguro, eficaz

e de qualidade. So nestas normas e diretrizes que se encontram, por exemplo,

requisitos para a construo de infraestruturas adequadas realizao da Tcnica

Assptica, requisitos necessrios para o seu controlo ambiental, regras a cumprir por

parte das pessoas que contactam com os produtos no seu processo de fabrico, e

tambm menciona os mtodos de controlo e preveno de contaminantes que

suscetibilizem o produto de ficar com qualidade inferior.

Em Portugal, atravs do Infarmed, Autoridade Nacional do Medicamento e

Produtos de Sade I.P., tem-se como uma das principais referncias na produo de

produtos estreis a GMP Guidelines - EudraLex Volume 4 ou EU GMP. Este

documento contm as regras que regem os medicamentos estreis na Unio

Europeia, atravs de orientaes para a interpretao dos princpios e diretrizes das

Boas Prticas de Fabrico (BPF) de medicamentos para uso humano e veterinrio. As

Boas Prticas de Fabrico so um conjunto de diretrizes que servem de garantia de

qualidade do medicamento pois assim so fabricados em conformidade e controlados

em relao aos padres de qualidade solicitados pelo uso intencional do

medicamento.

Tambm em Portugal, atravs do Instituto Portugus da Qualidade,

importante seguir as International Organization for Standardization (ISO), normas

internacionais estabelecidas por um conjunto de pases, uma vez que tambm

Portugal contribuiu para a implementao dessas mesmas normas.

Ao todo so aplicveis os seguintes documentos na indstria farmacutica:

o Farmacopeia Portuguesa;

o Boas Prticas de Fabrico;


12/69

3

o ISO - International Organization for Standardization;

o Farmacopeia Americana (USP);

o Farmacopeia Europeia;

o Outra Farmacopeia de outro Estado Membro da UE, caso

necessrio.

Todos eles tm como principal finalidade a garantia de obteno de um produto

de qualidade, eficaz e seguro. No entanto, para alguns fatores podem mudar

ligeiramente os seus parmetros de aceitao, como o caso das WHO GMP, um

documento relativo s Boas Prticas de Fabrico escrito pela Organizao Mundial de

Sade, face s EU GMP.

No desenvolvimento desta monografia iro ser comparados alguns aspetos

presentes nestes documentos.

1.2 Formas Farmacuticas Estreis e No-Estreis

So formas farmacuticas estreis, preparaes isentas de microrganismos ou

pirognios. Estes produtos tm a particularidade de serem administrados por vias

atravs das quais h menos barreiras de defesas e, portanto, requerem iseno total

de presena de contaminantes viveis e no viveis.

1.2.1 Estril versusEsterilizado

A esterilidade a ausncia de microrganismos vivos. A realizao de ensaios

no suficiente para garantir a esterilidade de um produto e a garantia da esterilidade

passa igualmente pela aplicao de processos de produo convenientemente

validados. Um produto diz-se estar esterilizado quando passa por um processo de

esterilizao no qual se atingiram as condies necessrias para a sua finalidade e

reprodutibilidade, sendo os indicadores biolgicos uma garantia da obteno das

condies ideais do mtodo de esterilizao. Um produto diz-se ser estril quando a

preparao passa por todo o controlo de qualidade com resultados satisfatrios sua

finalidade e uso, preenchendo todos os requisitos. um termo relativo onde a

probabilidade de crescimento de formas viveis de 10-6. [1-3]. Quando este ltimo

facto alcanado, designa-se por Sterile Assurance Level.


13/69

4

1.2.2 Esterilizao

Na indstria farmacutica, nomeadamente, na rea de Investigao e

Desenvolvimento de novos frmacos, quando se chega fase de encontrar a melhor

forma farmacutica para um dado frmaco, caso seja necessrio mant-lo em meio

estril, a grande dvida recai sobre a escolha do melhor mtodo de esterilizao.

Dentro da vasta escolha de tipos de esterilizao, no so todos os frmacos que

conseguem manter a sua estabilidade aps serem submetidos a certas tcnicas de

esterilizao, sendo um exemplo, o caso das protenas e enzimas que no podem ser

sujeitos s temperaturas elevadas presentes em alguns tipos de esterilizao, pois

desnaturam limitando ou mesmo eliminando a sua atividade. No caso de uma

preparao lquida, no geral, esta pode ser submetida a processos em autoclave ou

filtrao em Tcnica Assptica, mas caso seja um produto biolgico, como porexemplo o Interfero, no pode ser submetido a uma esterilizao final sendo a nica

escolha a filtrao em Tcnica Assptica.[4-6]

De modo a garantir a ausncia de microrganismos, pirognios, partculas de

tamanho correto e adequar as caractersticas fsico-qumicas da forma farmacutica

estril, realiza-se o Controlo de Qualidade como explicado ao longo desta

monografia. No entanto, a melhor maneira de se obter um produto de excelncia est

na preveno da contaminao e no controlo rigoroso do processo de fabrico,

aplicando o melhor mtodo de esterilizao na altura do processo mais conveniente.Quando se escolhe o melhor mtodo de esterilizao tem-se como principal

preocupao garantir a segurana e efetividade posterior do produto. Apesar disto,

tm-se em conta os efeitos econmicos da utilizao desse mtodo.[2]

Como mtodos de esterilizao existem os de natureza qumica, como a

utilizao de gases ou lquidos como o formaldedo, xido de etileno ou ozono; e de

natureza fsica, como por exemplo, a utilizao de calor seco ou hmido, radiaes

ionizantes ou no e a filtrao por membrana porosa.


14/69

5

2 TCNICA ASSPTICA

Segundo a Farmacopeia Portuguesa VIII, a Preparao Assptica tem como

objetivo manter a esterilidade de um produto obtido a partir de componentes

previamente esterilizados. Baseia-se na realizao de processos em condies einstalaes concebidas para impedir a contaminao microbiana da prpria mistura

assptica dos componentes da frmula, seguida do enchimento e do

acondicionamento asspticos.

Assim, como j anteriormente referido, a produo de estreis deve obedecer

s Boas Prticas de Fabrico, tambm designadas por GMP, Good Manufacturing

Practice, a fim de garantir a obteno de um produto de qualidade, caso contrrio,

aparecero problemas que necessitam de inspeo para averiguar a causa do

problema, com perda de tempo e recursos evitveis. [7]

De modo a garantir que a tcnica se realiza em meio assptico, h vrios

fatores cruciais que necessitam de especial ateno, tais como:

Meio ambiente;

Pessoal interveniente;

reas crticas ou de trabalho e seu material;

Esterilizao dos recipientes/fechos e operaes de transferncia de produtos;

Durao mxima do armazenamento antes da embalagem final.

Dentro do processo de fabrico de produtos estreis existem dois caminhos

possveis conforme os requisitos da formulao: um, quando possvel submeter o

produto a uma esterilizao no final do processo; e outro, quando no h possibilidade

de uma esterilizao final, onde se exige que os processos de produo sejam

conduzidos assepticamente em algumas ou todas as etapas.[8]

Para se conseguir realizar tcnicas e processos num meio ambiente assptico

necessrio ter espaos onde a concentrao de partculas viveis e no-viveis seja

controlada, e que a sua organizao e estrutura permitam minimizar a introduo,

desenvolvimento e reteno destas mesmas partculas, que so as chamadas Salas

Limpas. Estes espaos tm a temperatura, humidade e presso controladas e,

juntamente com outros fatores descritos ao longo do trabalho, vo permitir a realizao

da Tcnica Assptica.[9]

De acordo com as tcnicas realizadas, assim se classificam as Salas Limpas

ou reas da produo, havendo classes de A a D, consoante os critrios e parmetros

exigidos em cada classe. Existem outras classificaes relacionadas entre si,conforme exemplificado na seguinte tabela.[9, 10]


15/69

6

Tabela 1 - Classificaes das Salas Limpas.

WHO/GMP E.U.A. ISO 14644

A 100 ISO 5

B 100 ISO 5

C 10 000 ISO 7

D 100 000 ISO 8

As tabelas seguintes apresentam exemplos de operaes a realizar nas

diversas classes, conforme o tipo de produto, onde as salas de classe A tm as

operaes de maior risco de contaminao e por isso tm maiores restries no seu

controlo.

Tabela 2 - Exemplos de operaes para produtos com esterilizao terminal.[8]

Classe Exemplos de operaes para produtos com esterilizao terminal.

A Enchimento de produtos (excecionalmente em risco)

C Preparao de solues (excecionalmente em risco) e enchimento de produtos

D Preparao de solues e de componentes para enchimento posterior

Tabela 3 - Exemplos de operaes para preparaes asspticas.[8]

Classe Exemplos de operaes para preparaes asspticas.

A Preparao e enchimento asspticos

C Preparao de solues para filtrao

D Manuseamento de componentes aps lavagem

Assim, como em cada classe temos processos em que h um maior ou menor

risco de contaminao, assim vo haver parmetros para avaliar se essas salas esto

de acordo com a classe/processo pretendido. Avaliam-se ento: nmero de partculas

em suspenso e qualidade microbiolgica.

So nas reas de Classe A que se realizam as operaes de maior risco para a

preparao e por esta razo que nestas salas existem as Cmaras de Fluxo

Laminar. Estas cmaras promovem um fluxo de ar unidirecional com velocidade

estipulada, que no deve ser inferior a 0,4m/s segundo a norma dos E.U.A. ou 0,7m/s

segundo a norma Europeia.[11]

Relativamente distribuio das salas no espao, as salas de Classe B so as

que circundam as de Classe A e, consequentemente, esto rodeadas por salas de


16/69

7

Classe C e D onde o risco diminui quanto mais afastadas das salas de classe A, como

possvel verificar no mapa mostrado na Figura 1.

Figura 1 - Disposio das vrias classes de Salas Limpas.[12]

2.1 Controlo do nmero de partculas

As partculas presentes no ar de entrada so retidos por filtros HEPA e

partculas nas Salas Limpas so removidos por fluxo de ar laminar. Os filtros HEPA

so capazes de reter, pelo menos, 99,97% de partculas com dimetro superior a 0,3

m. A integridade destes filtros HEPA tem de ser regularmente verificada.[13, 14]

Como foi referido anteriormente existem vrias classificaes de Salas Limpas,

que apesar de semelhantes nos seus objetivos mostram requisitos mnimos variveis.

Segundo a ISO 14644-1[9], permite os seguintes requisitos quanto ao nmero de

partculas em suspenso no ar:


17/69

8

Tabela 4 - Requisitos quanto ao nmero de partculas em suspenso no ar, segundo a ISO 14644-1.

Nmero declassificaoISO (N)

Limite de concentrao mxima (partculas/m de ar) para partculas de igual outamanho superior que o especificado.

0,1 m 0,2 m 0,3 m 0,5 m 1 m 5 m

ISO Classe 1 10 2ISO Classe 2 100 24 10 4ISO Classe 3 1 000 237 102 35 8ISO Classe 4 10 000 2 370 1 020 352 83ISO Classe 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29ISO Classe 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293ISO Classe 7 352 000 83 200 2 930ISO Classe 8 3 520 000 832 000 29 300ISO Classe 9 35 200 000 8 320 000 293 000

J segundo as EU GMP e WHO GMP, o nmero mximo de partculas em

suspenso, permitidas para cada classe de Sala Limpa, apresenta-se mais restritacom diminuio do nmero aceitvel de partculas, como demonstrado nas seguintes

tabelas.[8]

Tabela 5 - Requisitos quanto ao nmero de partculas em suspenso no ar, segundo as WHO GMP, em2003.

Em repouso Em operao

Classe

Nmero mximo permitido de partculas/m igual ou

superior a

0,5 m 5 m 0,5 m 5 m

A 3500 1 3500 1

B 3 500 1 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 no definido no definido

Tabela 6 - Requisitos quanto ao nmero de partculas em suspenso no ar, segundo a EU GMP, em2008.

Em repouso Em operao

Classe

Nmero mximo permitido de partculas/m igual ou

superior a

0,5 m 5 m 0,5 m 5 m

A 3500 20 3520 20

B 3 520 29 352 000 2 900

C 352 000 2 900 3 520 000 29 000

D 3 520 000 29 000 no definido no definido


18/69

9

Nestas ltimas tabelas, h a distino da quantidade de partculas em

repouso e em operao, sendo que o estado em repouso aquele em que a

instalao est aberta e em funcionamento, com equipamento produtivo completo,

mas sem pessoal operacional presente, e portanto tendencialmente com menor

nmero de partculas avaliado aps um curto perodo de limpeza de 15-20 minutos

num estado sem pessoal operacional, aps concluso das operaes. J o estado em

operao aquele em que a instalao est a funcionar no modo operacional

definido, com o nmero de pessoas especificado a trabalhar nesta rea, o que vai

proporcionar um possvel aumento de partculas em suspenso. No entanto, as

condies das partculas para a classe A em operao indicadas na tabela devem

ser mantidas na zona imediatamente circundante do produto, quando este ou o

recipiente aberto esto expostos ao ambiente, demonstrando ser um desafio devido

produo de partculas ou gotculas pelo prprio produto.[8]

Segundo as BPF, de modo a se atingir as condies desejadas para as classes

de ar B, C e D, os requisitos da qualidade do ar devem estar relacionadas com as

dimenses da sala e com o equipamento e pessoal presentes na mesma e o sistema

de ar deve dispor de filtros terminais apropriados, como HEPA, para as classes A, B e

C.[8]

De modo a monitorizar a eficcia da proteo contra o aparecimento de

partculas, existem sistemas de monitorizao que consistem em contadores de

partculas independentes. Estes so constitudos por uma rede de pontos de

amostragem sequencial acedidos pelo coletor ligado a um nico contador partcula ou

uma combinao de dois. O sistema escolhido deve ser apropriado para o tamanho de

partcula considerado. A seleo do sistema de monitorizao deve ter em conta o

risco apresentado pelos materiais utilizados na operao de produo, por exemplo,

os que envolvem organismos vivos ou radiofrmacos.[8]

A periodicidade da avaliao da contaminao de partculas [15] est

relacionada com o tipo de Sala Limpa, como est descrito na tabela seguinte.

Tabela 7 - Frequncia da realizao dos testes que demonstrem a concordncia com as concentraeslimites de partculas.[15]

Classificao Intervalo de tempo mximo Mtodo utilizado no teste

ISO Classe 5 6 meses Anexo B na ISO 14644-1:1999> ISO Classe 5 12 meses Anexo B na ISO 14644-1:1999Nota: O teste de contagem de partculas ser realizado normalmente no estado operacional, mas podertambm ser realizado no estado em repouso de acordo com a classificao ISO.


19/69

10

2.2 Controlo microbiolgico

No caso de operaes utilizando a Tcnica Assptica, a monitorizao deve

ser frequente, recorrendo a mtodos como placas de sedimentao, amostragem

volumtrica do ar e das superfcies, por exemplo, recorrendo a esfregaos e placas de

contacto. Os mtodos de amostragem utilizados na operao no devem interferir com

a proteo da zona. Os resultados da monitorizao devem ser considerados na

anlise da documentao dos lotes relativos ao Controlo de Qualidade, para libertao

do produto acabado nas condies desejadas. As superfcies e o pessoal devem ser

monitorizados aps operaes crticas.

igualmente necessria monitorizao microbiolgica adicional para alm das

operaes de produo, por exemplo, aps validao, limpeza e higienizao dos

sistemas.

Seguem-se os limites recomendados de contaminao microbiana, de acordo

com o processo utilizado na verificao, segundo a EU GMP e igualmente para as

WHO GMP.

Tabela 8 - Limites recomendados de contaminao microbiana.[8]

Classe

Tcnica Utilizada

Amostra de ar

(UFC/m3)

Placas de

sedimentao

=90mm

(UFC/4h)

Placa de

contacto

=55mm

(UFC/placa)

Impresso de

luva, 5 dedos

(UFC/luva)

A


20/69

11

processamento assptico deve incluir um teste de simulao utilizando um meio

nutritivo (media filling), onde a escolha recai com base na forma farmacutica do

produto e na transparncia, concentrao e adequao para esterilizao do meio

nutritivo. Este teste deve reproduzir, tanto quanto possvel, o processo de fabrico

assptico habitual e incluir todos os passos de fabrico crticos posteriores. Deve

igualmente considerar diversas intervenes que costumam ocorrer durante a

produo normal bem como situaes particulares e de grande severidade. Os testes

de simulao do processo devem ser efetuados como validao inicial, com trs testes

satisfatrios consecutivos por turno, e repetidos em intervalos definidos e aps

qualquer alterao significativa do sistema Aquecimento, Ventilao e Ar

Condicionado (AVAC), do equipamento, do processo e do nmero de turnos. De forma

geral, os testes de simulao devem ser repetidos duas vezes por ano por turno e

processo.[8]

O nmero de recipientes utilizado nas operaes de media filling deve ser

suficiente para permitir uma avaliao vlida e, em lotes reduzidos, deve ser pelo

menos igual ao tamanho do lote do produto. O objetivo deve ser um crescimento zero,

sendo aplicveis os seguintes requisitos conforme a dimenso do lote.

Tabela 9 - Requisitos aplicveis conforme dimenso de lote.[8]

Enchimento inferior a

5 000 unidades No devem ser detetadas quaisquer unidades contaminadas.

Enchimento de 5 000 a

10 000 unidades

a) Uma unidade contaminada d origem a uma investigao e eventual

repetio do processo;

b) Duas unidades contaminadas so consideradas motivo de revalidao,

aps a investigao.

Enchimento superior a

10 000 unidades

a) Uma unidade contaminada d origem a uma investigao;

b) Duas unidades contaminadas so consideradas motivo de revalidao,

aps a investigao.

Alm disso, os produtos esterilizados por filtrao ou preparados em condies

asspticas so submetidos ao ensaio de esterilidade atravs de uma amostra de

dimenso apropriada antes da libertao do lote.

No fabrico de formulaes estreis h especial ateno ao meio envolvente da

produo em si, com requisitos especiais sendo o principal objetivo minimizar o risco

de contaminao por partculas viveis e no-viveis. Para isto necessria a

formao do pessoal interveniente de modo a ser possvel seguir as tcnicas e


21/69

12

processos de preparao/produo estabelecidos, incluindo no s a prpria produo

como tambm a limpeza, manuteno e armazenamento dos produtos envolvidos.

2.4 Cmaras de Fluxo Laminar

Sendo as Cmaras de Fluxo Laminar, CFL, um dos equipamentos mais

importantes na manipulao de produtos estreis farmacuticos, considerado um

dos principais meios preventivos de contaminao no s do produto mas tambm do

operador e meio ambiente. Nestas cmaras so manipulados produtos citotxicos,

preparaes de nutrio parentricas, colrios ou preparaes intraoculares por

exemplo, que requerem ausncia total de partculas e existncia de esterilidade, e

para tal, a cmara proporciona o melhor meio para a sua manipulao.

Existem vrias classificaes para as CFL, existindo uma segundo a normativa

Europeia EN 12469 e uma americana relativa s cmaras de segurana biolgica,

NSF standard 49. A normativa dos E.U.A. tambm tem importncia em Portugal pelo

facto de muitas cmaras utilizadas no nosso pas terem origem norte-americana.

Ambas as normativas especificam trs classes de cmaras de segurana biolgica I, II

e III com definies muito semelhantes, sendo a maior diferena na classe II em que a

normativa americana subdivide a classe em vrios tipos.

Assim, as CFL classificam-se em:

CFL Horizontal

CFL Vertical

CFL de Segurana Biolgica (CFL SB)

Norma E.U.A.NSF standard 49

Classe I

Classe II (Tipo A1, A2, B1, B2 e B3)Classe III

Norma EuropeiaEN 12469

Classe I

Classe II

Classe III


22/69

13

Tabela 10 - Comparao dos vrios tipos de CFL de acordo com as normas dos E.U.A. e Europeia. [11]

Tipo CFL

Classe de

risco

biolgico

Tipo de Proteo

Recirculao

Exausto

Operador Produto Ambiente Sala Exterior

Horizontais - No Sim No No XVerticais - No Sim No No X

SB classe I 1-3 Sim No Sim No Ambas possveis

SB Classe II

A1 1-3 Sim Sim Sim 70% X

A2 1-3 Sim Sim Sim 70% X

B1 1-3 Sim Sim Sim 30% X

B2 1-3 Sim Sim Sim No X

B3 1-3 Sim Sim Sim 70% X

SB classe III 4 Sim Sim Sim No X

As CFL horizontais e verticais no so Cmaras de Segurana Biolgica e

caracterizam-se pela projeo de fluxo de ar filtrado por filtros HEPA. A sua utilizao

direcionada ao meio hospitalar, mais propriamente, aos Servios Farmacuticos,

para a manipulao de produtos estreis no-txicos e sem propriedades antignicas,

como por exemplo, o caso da nutrio parentrica.

Figura 2 - CFL Horizontal.[11] Figura 3 - CFL Vertical. [11]


23/69

14

As CFL de Segurana Biolgica Classe I

proporcionam proteo do operador e do ambiente e no do

produto em manipulao, e por isso so preferidas as CFL

SB de classe II que protegem tambm o produto. Estas

cmaras conferem uma proteo do operador atravs de

uma corrente de ar que atravessa a abertura de

manipulao, do exterior para o interior da cmara, como

demonstra a Figura 4, a uma velocidade mnima de 0,4m/s

(norma E.U.A.) ou 0,7-1 m/s (norma Europeia), sendo o ar

expelido da cmara atravs de um filtro HEPA, obtendo-se

consequentemente a proteo do ambiente. [11]

Relativamente s CFL SB classe II, como

j foi referido anteriormente, segundo a norma

americana existem quatro tipos: A1, A2, B1, B2 e

B3.

No tipo CFL SB classe II A1 e A2 existe um

ventilador interno que aspira o ar ambiente que

passa pela grelha anterior, de modo a manter um

fluxo de ar com velocidade mnima de 0,38 m/s

para as A1 e 0,5 m/s para as A2, na abertura de

trabalho da cmara. Esse ar, antes de chegar

rea de trabalho passa por um filtro HEPA e dirigido de cima para baixo em direo

rea de trabalho, resultando num fluxo compreendido entre 0,25-0,5 m/s, isento de

partculas minimizando assim a contaminao cruzada. No entanto, uns centmetrosacima da rea de trabalho, o fluxo de ar divide-se, sendo uma parte aspirada pela

grelha anterior e outra pela grelha posterior, como demonstrado na Figura 5. O ar

ento conduzido atravs do pleno posterior para o espao situado entre os filtros

HEPA de sada e de alimentao, de modo a que 30% seja expelido e 70%

recirculado. Este mecanismo possvel devido diferena de tamanho de filtros e

pelo efeito de um registo modulador. Nestas cmaras como difcil conduzir a

exausto para o exterior, uma vez que compromete a dinmica interna da cmara,

prefervel selecionar uma cmara classe II B sempre que haja necessidade deexausto exterior.[11]

Figura 4 - CFL SB Classe I. [11]

Figura 5 - CFL SB classe II A1 e A2.[11]


24/69

15

Uma outra diferena entre as CFL SB classe II A1 e A2 relativa

possibilidade de manipulao de qumicos txicos volteis e radionucldeos, onde s

possvel nas A2 aquando da presena de nveis reduzidos ou vestgios. As CFL SB

classe II A2 e as B3so muito semelhantes, havendo at fabricantes que produzem

cmaras que podem funcionar como tipo A2 ou B3, sendo designadas de A/B3. Como

pode ser visto na Tabela 10, as B3 diferem por serem construdas de modo a poderem

evacuar o ar de extrao para o exterior, sem prejuzo da dinmica interna da cmara,

isto porque tm uma velocidade superior de entrada do ar na abertura de trabalho (0,5

em vez de 0,4 m/s) e por terem os plenos que reduzem o ar contaminado, rodeados

por outros plenos com presso negativa. Com este mecanismo, qualquer fuga de ar

contaminado ir ser feita para o interior da cmara e no para o exterior. [11]

Nas CFL SB classe II B1, os ventiladores de admisso aspiram ar ambiente e

30% do ar recirculado do interior da cmara, atravs de um filtro HEPA situado logo

abaixo da bancada de trabalho, a uma velocidade mnima de 0,5 m/s. Aps filtrado, o

ar enviado para a parte superior da cmara,

efetuando depois um trajeto descendente at

rea de trabalho, onde poder constar um filtro

HEPA para remoo de eventuais partculas

geradas pelo ventilador. Os restantes 70% de ar

recirculado so aspirados pela grelha posterior e

enviados para o exterior atravs de um filtro HEPA

de sada, percorrendo um circuito independente.

Estas CFL esto ligadas ao exterior atravs de uma

conduta de exausto que tem o ventilador de sada

na extremidade terminal, levando a uma presso negativa. recomendado que o

ventilador seja alimentado por um circuito de emergncia, para evitar que pare de

funcionar.[11]

As CFL SB classe B2 permitem a manipulao tanto de substncias slidas e

aerossis como tambm de produtos que emitam gases e vapores. So cmaras de

exausto total. Por isso, estas cmaras tm uma manuteno mais cara pois podem

consumir mais de 30 m3de ar condicionado por minuto. Tm a particularidade de no

permitir a recirculao de ar interno. Contm um ventilador de admisso que aspira o

ar ambiente na parte superior da cmara e atravs de um filtro HEPA que esse ar

entra sob a forma laminar no interior da cmara, rea de trabalho. De seguida, o

Figura 6 - CFL SB classe II B1. [11]


25/69

16

sistema de extrao aspira esse ar pelas grelhas

anterior e posterior, inclusive a quantidade de ar

ambiente da grelha anterior para criar um movimento

de ar do exterior para o interior, com velocidade

mnima de 0,5 m/s. No entanto, todo o ar admitido

passa por um filtro HEPA e/ou outros filtros como os

de carvo ativado, por exemplo. O ar de extrao

deve ser evacuado por uma conduta construda para

esse efeito, com ventilador de extrao na

extremidade externa, isto porque em caso de falha

deste ventilador, este ir provocar uma presso

positiva no interior da cmara, levando assim sada de ar contaminado da cmara

para a sala. Para evitar a ocorrncia desta falha, pretende-se que este tipo de CFL

tenha um Sistema de Monitorizao da Presso na Conduta de Sada, que possa

desligar o ventilador de admisso sempre que essa presso ultrapassar um valor pr-

definido, de modo a compensar o efeito.[11]

Por fim, as CFL SB classe III constituem

a mxima proteo do operador e ambiente.

So concebidas para a manipulao de

microrganismos classificados no nvel de risco

biolgico 4, ou seja, microrganismos que

causam doenas graves no ser humano, sendo

suscetvel de apresentar um elevado nvel de

propagao e para o qual no existem, em

regra, meios eficazes de profilaxia ou de

tratamento.[16] Estas cmaras tambm secaracterizam por serem estanques aos gases, com uma janela fixa onde a introduo

e extrao dos produtos se faz por uma cmara com dupla porta, em que cada porta

s pode ser aberta se a outra estiver fechada. Relativamente ventilao da cmara,

esta faz-se por circuito exterior cmara, sendo o ar que entra filtrado por um filtro

HEPA e o ar evacuado filtrado por dois filtros HEPA montados em srie. Como o

operador no tem acesso direto ao interior da cmara, a manipulao faz-se atravs

de luvas de borracha fixas frente da cmara, sendo estanques aos gases. Uma outra

grande diferena desta cmara em relao s restantes o facto de poder ser feita

Figura 7 - CFL SB classe II B2.[11]

Figura 8 - CFL SB classe III. [11]


26/69

17

medida e pode incorporar no seu interior prateleiras, frigorficos ou centrfugas, por

exemplo.[11]

2.5 Preparao Assptica e Fabrico Industrial

Tal como acontece para as restantes formas farmacuticas, os produtos

farmacuticos estreis tm um processo rigorosamente controlado, que vai desde a

combinao dos compostos da frmula pretendida at colocao do produto em

embalagem e rotulagem. No entanto, o que as distingue dos outros produtos que os

estreis tm um controlo mais exigente e restrito no que toca ao ambiente envolvente

produo, levando a um controlo no s do ambiente fsico mas tambm do pessoal

interveniente. Por muito que um processo esteja perfeitamente elaborado, se no tiver

pessoal qualificado ou um meio envolvente de acordo com os requisitos e

equipamentos adequados, no se poder obter um produto de qualidade. por isso

essencial documentar todos os passos do processo de produo e as condies

necessrias.[17]

Em lotes de grande dimenso, deve-se prestar ateno obteno e

manuteno da homogeneidade das formas farmacuticas produzidas, e por isso

importante ter um bom planeamento de todos os passos do processo para que se

possam manter os valores de qualidade pretendidos. Por exemplo, a ordem de mistura

dos compostos quando se fazem lotes grandes, pode levar logo obteno de um

produto de risco e m qualidade, devido a problemas fsicos em distribuir um

composto para ajuste de pH num grande tanque de soluo.[17]

No incio do processo de produo, tal como se pode observar pela Figura 9,

os compostos, componentes dos recipientes e equipamento de fabrico so levados do

armazm at rea de produo. O equipamento necessita de esterilizao e

despirogenizao antes de ser montado no local, mas numa produo industrial esteequipamento sofre este processo na origem, e submetido a verificaes peridicas

uma vez que no o mudam de lugar.[17]

Aps a lavagem, os componentes devem ser manipulados num ambiente de,

pelo menos, classe D, e no caso das matrias-primas e componentes esterilizados,

deve ocorrer num ambiente de classe A com uma envolvente de classe B, salvo se

forem posteriormente sujeitos a esterilizao ou filtrao.[8]Exemplos de esterilizao

de componentes so os recipientes de vidro esterilizados por calor seco e as tampas

de borracha por calor hmido.[10, 17]


27/69

18

A preparao de solues que iro ser filtradas durante o processo deve

ocorrer num ambiente de classe C; a preparao de materiais e produtos no filtrados

deve ocorrer num ambiente de classe A com uma envolvente de classe B.[8]

Figura 9 - Diagrama de fluxo de materiais atravs do departamento de produo adaptado de Lachman,L., H. Lieberman, and J. Kanig.[17]

O manuseamento e enchimento de produtos preparados assepticamente

devem ocorrer num ambiente de classe A, Sala Limpa ou rea assptica, com uma

zona envolvente de classe B. Aqui, todos os equipamentos e materiais utilizados

devem ser estreis, mantendo assim os requisitos de esterilidade da rea envolvente

ao produto.[8, 17]

Antes da concluso da rolhagem, a transferncia de recipientes parcialmente

fechados, usados na liofilizao, deve ocorrer num ambiente de classe A, com uma

envolvente de classe B, ou em tabuleiros de transferncia hermticos, num ambiente

de classe B. Segue-se a selagem, tambm em classe A, mas quando for colocado na

embalagem j numa rea limpa que no necessita de responder aos requisitos da

rea de classe A. Os produtos embalados so guardados no armazm de quarentena

at que todos os registos dos controlos de qualidade em processo e produto tenham

sido avaliados e correspondam aos parmetros exigidos, sendo o produto

posteriormente libertado para distribuio.[17]

2.5.1 Tecnologia de Isoladores

Os Isoladores tm como objetivo minimizar a principal causa de contaminao

do produto, a interveno humana, em reas de processamento, o que pode resultar

numa diminuio significativa do risco de contaminao microbiolgica dos produtos

fabricados assepticamente a partir do ambiente que rodeia o processo de produo. O

ambiente que rodeia um isolador ter de ser de classe D ou superior.[8]


28/69

19

O Isolador e o ambiente devem estar preparados para promover uma qualidade

do ar necessria para o funcionamento daquela zona, sendo o ambiente interior

estril, esterilizado com vapor de perxido de hidrognio, por exemplo, e o fluxo de ar

unidirecional. Os Isoladores so construdos de materiais diferentes, de fcil limpeza e

manuteno. Os dispositivos de transportes podem variar entre ter uma ou duas

portas, destinadas a selar o sistema que incorpora mtodos de esterilizao.[18]

O transporte de materiais para o interior e exterior do Isolador constitui um risco

de contaminao, uma vez que no seu interior se realiza manipulao de alto risco. [8]

Figura 10 - Exemplo da estrutura de um Isolador.[19]

2.5.2 Tecnologia de sopragem/enchimento/vedao ou Blow-fill-seal

Esta tecnologia consiste em mquinas

especficas, nas quais, numa operao

contnua h formao dos contentores a partir

de granulado termoplstico, enchimento e

fecho. O equipamento utilizado na produo

assptica composto por um chuveiro de ar de

classe A e est integrado num ambiente classe

C ou superior, desde que seja usado vesturio

das categorias A/B.[8,20]

Devido a esta tecnologia especial, deve-

-se prestar especial ateno conceo e

qualificao do equipamento, validao e

reprodutibilidade da limpeza e da esterilizao

in loco, ao ambiente circundante da Sala Limpa Figura 11 - Etapas no Blow-fill-seal.[17]


29/69

20

em que se encontra o equipamento, formao e ao vesturio do operador, s

intervenes na zona crtica do equipamento, incluindo qualquer montagem assptica

antes de se dar incio ao enchimento.[8]

2.5.3 Produtos submetidos a esterilizao final

Quando o produto em questo submetido a esterilizao final, a sua

preparao deve processar-se, no mnimo, num ambiente de classe D, de modo a

originar baixo risco de contaminao microbiana e por partculas, apropriado para

filtrao e esterilizao.[8]

Caso o produto apresente um risco elevado ou invulgar de contaminao

microbiana, por exemplo quando o produto favorece o crescimento de flora microbiana

ou tem de aguardar um perodo prolongado antes da esterilizao ou no

processado maioritariamente em recipientes fechados, a preparao deve ocorrer num

ambiente de classe C. O enchimento destes produtos deve ocorrer, no mnimo, num

ambiente de classe C.[8]

J se o caso for de risco de contaminao ambiental, o enchimento deve

ocorrer numa zona de classe A com um ambiente circundante de, pelo menos, classe

C.[8]A preparao e enchimento de pomadas, cremes, suspenses e emulses

deve ocorrer geralmente num ambiente de classe C, antes da esterilizao terminar.

No entanto, caso o produto seja exposto e no for posteriormente filtrado, a

preparao e enchimento devem ocorrer num ambiente de classe A, com uma

envolvente de classe B.[8]

2.6 Espao fsico

Nas reas limpas, todas as superfcies expostas devem ser lisas,

impermeveis e intactas, no devem existir recantos inacessveis limpeza e os

rebordos salientes. Prateleiras, armrios e equipamento auxiliar devem ser reduzidos

ao mnimo de modo a diminuir a contaminao ou acumulao de partculas ou de

microrganismos e permitir a aplicao repetida de agentes de limpeza e de

desinfetantes, se for caso disso. Em relao s portas, so preferveis as portas de

correr, evitando assim recantos inacessveis.


30/69

21

A limpeza dever ser feita por pessoal que tenha tido formao para esta

tarefa, tendo um horrio especfico. Os procedimentos de limpeza e tcnicas especiais

sero definidos para minimizar o risco de acidentes inevitveis ou falhas de sistemas

que criam contaminao, que coloquem as Salas Limpas, produtos, processos ou

pessoas em risco.[8,21]

Os tetos falsos devem ser vedados para impedir a contaminao do espao

superior. Os tubos e condutas e outros sistemas de abastecimento devem ser

instalados de forma a no criar recantos, aberturas e superfcies permeveis difceis

de limpar.[8]

A zona de eliminao de substncias deve ser proibida nas reas de classes

A/B utilizadas no fabrico assptico. Noutras reas, devem ser colocados interruptores

de ar entre a mquina ou drenos. Por exemplo, os drenos no pavimento das Salas

Limpas de classes inferiores devem ser equipados com redes protetoras ou vlvulas

hidrulicas para impedir o refluxo.[8]

Os vestirios devem ser concebidos com entradas pressurizadas e utilizados

como barreira fsica das diversas fases de mudana de vesturio, minimizando, deste

modo, a contaminao microbiana e por partculas do vesturio protetor. Devem ser

eficazmente limpos com ar filtrado. No estado em repouso, a etapa final do vestirio

deve ser da mesma classe da rea a que d acesso. Por vezes, desejvel a

utilizao de vestirios separados para a entrada e sada das reas limpas. Regra

geral, s deve haver instalaes para lavar as mos na primeira etapa dos

vestirios.[8]

As duas portas pressurizadas no devem abrir simultaneamente. Deve ser

acionado um sistema de bloqueio ou um sistema de aviso visual e/ou sonoro a fim de

impedir a abertura de mais do que uma porta de cada vez. [8]

O abastecimento do ar filtrado deve manter uma presso positiva e um fluxo de

ar em relao s reas circundantes de classe inferior em todas as condies

operacionais e limpar eficazmente a rea. As salas adjacentes de classe diferentedevem ter uma presso diferencial de 10 - 15 pascais (valor de referncia). Deve

prestar-se particular ateno proteo da zona de risco mais elevado, ou seja, o

ambiente imediato a que esto expostos o produto e os componentes limpos que

entram em contacto com o produto. Em certas operaes, poder ser necessrio

proceder descontaminao das instalaes e ao tratamento do ar expelido da rea

limpa. Deve tambm existir um sistema de alerta para indicar falhas no abastecimento

de ar. Devem existir manmetros entre as reas em que estas diferenas so

significativas. As diferenas de presso devem ser registadas regularmente oudocumentadas.[8]


31/69

22

2.7 Pessoal

Apesar de o processo industrial de medicamentos estar muito automatizado, o

papel do pessoal que intervm no processo de extrema importncia. Todo o pessoal

deve receber formao relativa no s das suas tarefas em particular como tambmacerca do ambiente do seu local de trabalho. necessrio formar sobre a Tcnica

Assptica, como manter a higiene e limpeza necessrias para cada rea de trabalho,

elementos bsicos de microbiologia, saber comunicar quaisquer condies que

possam provocar a propagao de um nmero ou tipos anormais de contaminantes,

conhecer o procedimento sobre troca de roupa e lavagem de modo a minimizar a

contaminao do vesturio da rea limpa ou o transporte de contaminantes para as

reas limpas e como atuar em caso de emergncia. Tambm importante que os

funcionrios estejam de boa sade, realizem exames mdicos peridicos e relatem

qualquer desenvolvimento de sintoma que seja sinal de infeo.[8]

Em todas as reas de produo nas reas limpas, deve estar presente apenas

o nmero mnimo de pessoas necessrias. [22]

2.8 Vesturio

O vesturio e respetiva qualidade devem ser apropriados para o processo e a

classe da rea de trabalho. Deve ser limpo, resistente ao atrito e dispersar o mnimo

de partculas, como o caso do algodo.[5,21]Este facto de extrema importncia

pois a primeira linha de controlo de libertao de contaminantes, partculas viveis e

no-viveis do exterior.

No equipamento do pessoal deve constar, principalmente, uma bata, calas,

touca, botas, luvas e culos, sendo de evitar a presena de botes e pregas, pois

podem alojar partculas constituindo uma fonte de contaminao.[5]

Quando o vesturio se destina a ser novamente usado, este dever sersubmetido a 3 processos diferentes de limpeza: desinfeo, ciclos de gua quente e

esterilizao, para que se possa garantir o estado pretendido quando for novamente

utilizado numa Sala Limpa. Nestes processos tambm so efetuados testes de

esterilidade para comprovar que a limpeza foi realizada com sucesso e no h perigo

de contaminao por parte do vesturio.[21]

Descreve-se seguidamente o vesturio exigido para cada classe de Sala

Limpa.


32/69

23

Tabela 11 - Condies de vesturio exigidas para cada classe de Sala Limpa.[8]

Classe D O cabelo e, se for caso disso, a barba devem ser cobertos. Deve-se usar um

fato protetor e sapatos ou protetores de sapatos adequados. Devem tomar-

-se medidas adequadas para evitar qualquer contaminao proveniente do

exterior da rea limpa.

Classe C O cabelo e, se for caso disso, a barba e o bigode devem ser cobertos. Deve

usar-se um fato completo ou de duas peas com calas, apertado nos pulsos

e com gola alta e sapatos ou protetores de sapatos adequados. Estes fatos

no devem disseminar praticamente quaisquer fibras ou partculas.

Classe A/B O cabelo deve ser totalmente encerrado numa touca e, se for caso disso, a

barba e o bigode; a touca deve ser introduzida dentro da gola do fato; deve

usar-se mscara facial para impedir o derrame de gotculas. Devem-se usar

luvas de borracha ou plstico, esterilizadas e sem p, e calado esterilizadoou desinfetado. As calas devem ser introduzidas dentro do calado e as

mangas do vesturio dentro das luvas. O vesturio protetor no deve

disseminar praticamente quaisquer fibras ou partculas e reter as partculas

lanadas pelo corpo.

O vesturio exterior no deve entrar nos vestirios de acesso s salas da

classe B e C. Deve ser fornecido a cada operador das reas da classe A/B, vesturio

protetor limpo e estril (esterilizado ou adequadamente higienizado) para cada sesso

de trabalho. Durante as operaes, as luvas devem ser regularmente desinfetadas e

juntamente com as mscaras, estas devem ser mudadas, pelo menos, em cada nova

sesso de trabalho.[8]

desejvel a existncia de lavandarias separadas para este tipo de vesturio,

de modo a garantir o tratamento adequado do vesturio no danificando as fibras e

diminuindo assim o risco de emisso de partculas.

Os elementos mais importantes no vesturio esto descritos no Anexo A.

2.9 Mtodos de Controlo Ambiental

Com a finalidade de controlar e verificar o cumprimento das exigncias, realiza-

-se o Controlo Ambiental, o qual depende da rea envolvida e do tipo de produto a

preparar. Como anteriormente j foi referido, existem vrios tipos de salas, ou reas,

cada um com os seus requisitos no que respeita ao nmero de partculas econtaminao microbiolgica. Com esse objetivo realizam-se os seguintes testes:


33/69

24

Tabela 12 - Tcnicas utilizadas na avaliaomicrobiolgica.[17]

Tabela 13 - Tcnicas utilizadas na avaliao departculas. [17]

Apesar da realizao destes testes, existe tambm o Controlo do Trfego de

Pessoal, o principal agente de contaminao, e Controlo do Ar.

Relativamente ao Controlo de Trfego, este comea logo na organizao dos

espaos na indstria. H uma disposio das salas de modo a que, por exemplo, as

Salas Limpas, ou de Classe A, tenham acesso atravs de uma antecmara, sendo que

para se poder entrar nestas salas, tem que estar autorizado para tal e seguir

procedimentos rgidos em relao ao vesturio e higiene, e no permitida a sada e

reentrada sem que se realizem novamente os procedimentos de vesturio e higiene.

[17]

No Controlo do Ar, h a preocupao de que este tanto se adeqe no s aos

processos que estejam a ser realizados no local como tambm ao pessoal

interveniente. Em qualquer rea ocupada por pessoal, o ar deve ser renovado em

intervalos frequentes, sendo que o ar exterior fresco ou reciclado deve ser primeiro

filtrado para remover partculas grosseiras e podem existir filtros em srie constando

filtros HEPA no final da srie. No caso das reas limpas, o ar limpo e assptico flui

com maior volume e velocidade de fluxo, produzindo assim uma presso positiva

nestas reas, evitando a entrada de ar sujo atravs das aberturas ou portastemporariamente abertas.[17]

Avaliao Biolgica

Exposio de Placas de Petri

Colheita atravs de fenda

Colheita atravs de centrifugao

Colheita atravs de uma srie detamizes

Colheita por impacto num lquido

Filtrao atravs de membrana

Avaliao de Partculas

Filtrao atravs de membrana

Contador de partculas por difraco daluz em ngulo recto

Contador de partculas por difraco daluz


34/69

25

3 CONTROLO DE QUALIDADE E ESTUDO COMPARATIVO DOS SEUSENSAIOS

Uma vez finalizado o processo de produo e ao longo de produo, realiza-se

a comprovao da qualidade do produto. Estes ensaios so de extrema importncia

pois pertencem ao passo importante antes da libertao dos lotes produzidos para

futura comercializao.

3.1 Teste para deteo de Endotoxinas - Pirognios

As bactrias Gram-negativas so as responsveis pela libertao deendotoxinas, sendo algumas delas de atividade pirognica mais elevada, e portanto

pretende-se que o medicamento seja isento destes contaminantes, uma vez que

prejudicam a sade do indivduo.[3]De natureza lipopolissacridica, estas endotoxinas

so potentes iniciadores de resposta inflamatria que atravs de recetores toll-like4 e

CD4, levam libertao de citocinas responsveis pelo aumento da temperatura

corporal.[23, 24]

Para deteo destas endotoxinas existe o mtodo in vivo, onde se mede a

variao da temperatura ou variao leucocitria nos coelhos e/ou ces apsadministrao IV da soluo amostra, uma vez que a sua sensibilidade semelhante

dos humanos [25, 26]; e, finalmente, os mtodos in vitro,onde se utilizam um lisado de

amebcitos de lmulo, ou mtodo LAL, para a determinao por Gelificao,

Turbidimetria e Colorimetria.[27]

3.1.1 Teste LAL

Quando na Farmacopeia no est mencionado qual o ensaio de endotoxinas

especfico, o Ensaio de Gelificao o mtodo de referncia. o mais simples e que

despende de menor tempo dos 3 mtodos que utilizam LAL, dado o facto de

apresentar um resultado positivo ou negativo caso ocorra gelificao ou no, visvel a

olho nu. J o mtodo de Turbidimetria e Colorimetria so mtodos quantitativos,

obtendo-se assim uma concentrao de endotoxinas/pirognios. No entanto, apesar

de estes dois ltimos mtodos necessitarem de mais materiais e instrumentos so

fceis de automatizar para o controlo de rotina de um grande nmero de amostras. [3]


35/69

26

O limite de sensibilidade para o teste de endotoxinas a ser utilizado calculado

atravs da expresso K/M, onde M a dose mxima administrada a um adulto, com

peso mdio de 70Kg, por Kg por hora. O valor de K o valor mximo permitido de

endotoxinas numa preparao farmacutica, sendo 5,0 EU/kg para as preparaes de

uso parenteral e 0,2 EU/kg para as preparaes para administrao intra-

raquideana.[3]

3.1.2 Teste de Determinao da Temperatura em Coelho

Como mtodo in vivo h a Determinao da Temperatura em Coelhos, cujo

ensaio muito semelhante na Farmacopeia Portuguesa (FP), Americana (USP),

Britnica (BP), Europeia (EP) e Japonesa (JP).[3,28-31]Neste ensaio, escolhem-se coelhos adultos saudveis com um peso de 1,5 Kg,

que no tenham sido submetidos a uma pesquisa negativa de pirognios durante os 3

dias precedentes, ou que no tenham sido utilizados nas 3 semanas precedentes

numa pesquisa positiva de pirognios. H medio da temperatura antes, durante 30

min, e aps a administrao da soluo amostra pela veia marginal da orelha, durante

90 min.[3]A soluo-amostra satisfaz o ensaio de acordo com a tabela seguinte.

Tabela 14 - Requisitos para a satisfao no Ensaio de Determinao da temperatura dos coelhos.[3,28-31]

FarmacopeiaN. de coelhos no

grupo

Satisfaz teste se adiferena de

temperatura menorque (C)

No-satisfaz teste sea diferena de

temperatura maiorque (C)

FP, BP, Ph. Eur.

36912

1,152,804,456.60

2,654,305,956,60

USP

38

----3,30

O aumento detemperatura de cada

coelho no deve sersuperior a 0,6C

JP369

1,303,005,00

2,504,205,00

No caso de ocorrer infeo bacteriana, h libertao de pirognios que ativam

mecanismos de defesa que se traduzem pelo aumento rpido do nmero de leuccitos

em circulao, nomeadamente os neutrfilos, com o intuito de combater a infeo de

forma o mais rapidamente possvel. A atuao dos leuccitos traduz-se pela produo

de pirognios endgenos, denominados de citocinas, que tal como os pirognios


36/69

27

exgenos podem desencadear a febre, sendo este um mecanismo de proteo do

organismo.[32, 33]

3.2 Contaminao de partculas: partculas no visveis

Uma das fases mais importantes no Ciclo de vida do medicamento a

formulao do prprio medicamento mas tambm a escolha do recipiente ou

embalagem primria. O fabrico dos materiais dos recipientes tem vindo a sofrer

alteraes ao longo dos tempos, sempre com novidades que permitem uma maior

estabilidade do produto armazenado.

No controlo da contaminao por partculas no visveis, o constituinte mais

predominantemente encontrado o Silicone, com origem nas ampolas de vidro por

exemplo. Tal como a composio qumica das partculas, a dimenso tambm de

grande importncia pois num estudo foram encontradas partculas de tamanho

compreendido entre 5-50 m, tamanho superior ao dimetro dos capilares, ou seja 8-

12 m, que levam sua obstruo.[34, 35]

Para a determinao da contaminao por partculas existem 2 mtodos: o

Ensaio de Contagem de Partculas por Interceo da Luz (mtodo 1) e o Ensaio de

Contagem de Partculas por Microscopia tica (mtodo 2). Tanto um mtodo comooutro apresentam procedimentos iguais nas FP, USP, BP, Ph. Eur. e JP.[36-38]

Para a determinao de partculas no visveis nas preparaes injetveis e

nas preparaes para perfuso utiliza-se de preferncia o Ensaio de Contagem de

Partculas por Interceo da Luz. Em determinadas preparaes, pode ser necessrio

realizar Ensaios de Contagem de Partculas por Interceo da Luz em primeiro lugar e

s depois por Microscopia tica para se poder concluir quanto conformidade dos

resultados obtidos.[3]Mas quando o mtodo 1 no aplicvel, por exemplo no caso

das preparaes pouco lmpidas ou muito viscosas, como o caso das emulses, dassolues coloidais e das preparaes de lipossomas, o ensaio realiza-se com recurso

ao mtodo 2. Do mesmo modo, um ensaio de Contagem de Partculas por Microscopia

tica pode igualmente ser exigido no caso de produtos que formem bolhas de ar ou de

gs quando passam atravs do detetor. Se a viscosidade da preparao tal que o

exame por um ou outro dos mtodos impossvel, pode-se efetuar uma diluio

quantitativa com um diluente apropriado de modo a reduzir a viscosidade para o grau

julgado necessrio para permitir o ensaio.[3] Em ambos os ensaios, o procedimento

efetua-se em condies que limitem a contaminao por partculas, de preferncianuma CFL.[3]


37/69

28

3.2.1 Ensaio de Contagem de Partculas por Interceo da Luz

Neste ensaio utilizado um aparelho baseado no princpio da interceo de um

raio luminoso que vai permitir a determinao automtica do tamanho das partculas e

a distribuio de tamanhos. Para isso, o aparelho calibrado com substncias de

referncia que consistem em disperses de partculas esfricas, de tamanho

conhecido e compreendido entre 10 e 25 m, em gua isenta de partculas. A

realizao deste ensaio exige condies que limitem a contaminao por partculas,

por isso aconselhvel ser feito numa CFL. [3]

Figura 12 - Equipamento de deteo e contagem de partculas, MFITMTechnology.[39]

A amostra satisfaz o ensaio quando cumpre os seguintes requisitos, que so

iguais para FP, USP, BP, Ph. Eur. e JP:

Tabela 15 - Requisitos para a satisfao do Ensaio de Contagem de Partculas por Intercepo da Luz. [3,28-31]

Volume da soluo Tamanho de partcula 10

m

Tamanho de partcula 25

m

Pequeno volume (100 mL) 3000 por recipiente 300 por recipiente

Grande volume (>100 mL) 12 por mL 2 por mL

3.2.2 Ensaio de Contagem de Partculas por Microscopia tica

Para este ensaio utilizado um microscpio binocular, um dispositivo de

filtrao e uma membrana capaz de reter possveis contaminaes por partculas. O

microscpio constitudo por um micrmetro ocular calibrado, que consiste num

retculo circular que compreende um grande crculo, ou campo de viso do retculo,

dividido em quartos por linhas cruzadas, crculos de referncia negros e transparentes

de dimetro de 10 e de 25 m com um aumento de 100 e uma escala linear graduada


38/69

29

de 10 em 10 m e calibrado com um

micrmetro de objetiva. So necessrios

tambm dois iluminadores, um iluminador

episcpico para fundo claro, interno do

microscpio, e um iluminador auxiliar externo

regulvel, ajustvel para permitir uma

iluminao oblqua refletida segundo um

ngulo de 10-20. O dispositivo de filtrao

est destinado a reter a contaminao por

partculas, constitudo por um suporte de filtro

de vidro ou de outro material conveniente, uma fonte de vcuo e uma membrana

adequada. A membrana filtrante, de dimenses apropriadas, de cor negra ou

cinzenta escura e coberta ou no com uma grelha, sendo o tamanho dos poros

inferior ou igual a 1,0 m. [3]Tal como o ensaio anterior, a realizao deste ensaio

exige condies que limitem a contaminao por partculas, por isso aconselhvel

ser feito numa CFL. [3]

A amostra satisfaz quando cumpre os seguintes requisitos que so iguais para

FP, USP, BP, Ph. Eur. e JP:

Tabela 16 - Requisitos para a satisfao do Ensaio de Contagem de Partculas por Microscopia tica.[3,28-31]

Volume da soluo Tamanho de partcula 10 m Tamanho de partcula 25 m

Pequeno volume (100 mL) 6000 por recipiente 600 por recipiente

Grande volume (>100 mL) 25 por mL 3 por mL

3.3 Contaminao de partculas: partculas visveis

Neste ensaio analisa-se a contaminao

por partculas nas preparaes Injetveis

constituda por partculas estranhas, no

dissolvidas e mveis, alm das bolhas de gs, e

que se encontram involuntariamente dentro destas

solues.

Para este ensaio utiliza-se um aparelho,

como demonstrado na Figura 14 e 15,

Figura 14Esquematizao do aparelhopara determinao de partculas

visveis.[2]

Figura 13 - Retculo circular. [2]


39/69

30

constitudo por um painel preto bao, um painel branco antirreflexo e uma rampa com

fonte de iluminao ajustvel.

Para a deteo de partculas, retiram-se os rtulos dos recipientes, lavam-se e

seca-se o exterior do recipiente. Agita-se suavemente e inverte-se cada recipiente com

precauo, evitando a formao de bolhas de ar e observa-se o interior do recipiente

durante cerca de 5 segundos contra o painel branco. Repete-se de seguida o mesmo

procedimento contra o painel preto. Caso haja a presena de qualquer partcula,

regista-se.[2]

Figura 15 - Exemplo de aparelho para determinao de partculas visveis.[40]

3.4 Teste de Tonicidade

A determinao da tonicidade utiliza a medio do abaixamento crioscpio,

presso de vapor e presso osmtica. O abaixamento crioscpio e a presso de vapor

so mtodos rpidos e que necessitam de pouca quantidade de amostra, mas tm a

desvantagem de serem mtodos indiretos dependentes de fatores termodinmicos e

solubilidade. A presso osmtica sobre os glbulos vermelhos no muito aceite uma

vez que o comportamento dos glbulos vermelhos pode variar consoante a sua

resistncia. No entanto para todos os mtodos, a temperatura ambiente vai influenciar

nos resultados obtidos. Tambm existem mtodos diretos, como a osmometria de

membrana desenvolvida em laboratrio, semipermevel, onde se mede a presso do

lquido aps se atingir o equilbrio do fluxo atravs da membrana, mas tem a limitao

de requerer grandes quantidades de amostra.[5,41-43]


40/69

31

3.5 Determinao de pH

O pH um parmetro essencial no s no controlo do produto, na previso da

estabilidade ao longo do tempo, mas tambm um indicador do processo de fabrico,

indiretamente, que demonstra uniformidade do produto.[44, 45]

Este ensaio pode ser realizado com papis indicadores, pouco rigorosos,

colorimetria ou atravs de tcnicas potenciomtricas, mtodo mais rigoroso.[3, 5,31]

3.6 Volume Extravel

O ensaio do Volume Extravel destinado s preparaes injetveis unidose

como ampolas, cartuchos ou seringas pr-cheias. Estes medicamentos esto

acondicionados em recipientes que contm uma quantidade de preparao suficiente

para permitir a administrao da dose nominal indicada no rtulo, sendo o volume final

ligeiramente superior ao volume nominal. O excedente depende das caractersticas do

produto e no uma quantidade capaz de apresentar risco se o contedo for

administrado na sua totalidade.[3]

No caso das suspenses e as emulses so agitadas antes da retirada do

contedo para a determinao da massa volmica. As preparaes oleosas ou

viscosas podem ser aquecidas, se necessrio, segundo as indicaes indicadas no

rtulo e vigorosamente agitadas imediatamente antes da retirada do contedo;

posteriormente, este arrefecido a 25C antes da determinao do volume.[3]

Para a realizao do ensaio, utiliza-se o nmero de amostras conforme o seu

volume, como est descrito na Tabela 17. Retira-se, ento, todo o volume contido no

recipiente para uma proveta, e no caso de volumes mais pequenos faz-se com auxlio

de seringa. A amostra satisfaz o ensaio caso o volume obtido no seja inferior ao

volume nominal. O procedimento e critrios de satisfao do ensaio so iguais para asFarmacopeias Americana, Britnica, Japonesa e Europeia.[3,28-31, 36-38]

Tabela 17 - Nmero de recipientes a utilizar no ensaio de acordo com o volume de soluo.[3,28-31]

Volume de soluo N. de recipientes usados para o teste

10 mL 1

310 mL 3

< 3 mL 5


41/69

32

3.7 Teste de esterilidade

Todos os produtos designados estreis tero essencialmente de satisfazer este

ensaio, cuja principal finalidade deste garantir que se est presente de um produto

isento de microrganismos viveis, cuja probabilidade de sobrevivncia seja de 10-6.

So submetidos a este teste os produtos e materiais sujeitos a um processo de

esterilizao previamente validado, tal como o processo de fabrico.[17,46]

3.7.1 Mtodo Standard

O mtodo standard o que est presente nas Farmacopeias, com

procedimento igual para vrios pases, e realiza-se num ambiente onde o risco de

contaminao seja o mnimo possvel, ou seja, nas CFL presentes em Salas Limpas.

Desta forma no s possvel tanto o despiste de uma contaminao por parte da

matria-prima, recipientes, equipamentos, instrumentos, como tambm do processo

de produo e o ambiente envolvente. Neste procedimento existem 2 mtodos

distintos: tcnica de filtrao atravs de membrana ou sementeira direta do meio

nutritivo com a amostra.[3,28-31, 36]

A tcnica da filtrao atravs de membrana utilizada sempre que a natureza

do produto o permita, ou seja, quando so preparaes aquosas filtrveis, alcolicas

ou oleosas, preparaes solveis em solventes aquosos ou oleosos ou miscveis com

esses solvente

controlo de qualidade de formas farmacêuticas estéreis_beatriz mourato_20071546.pdf

Documents