Comparação de ampicilina mais gentamicina vs penicilina mais

gentamicina no tratamento empírico no risco de sepse precoce

neonatal

Apresentação:Marcela Agostinho, Paulo CoelhoThiago L Pimenta

Coordenação: Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.brBrasília, 11 de abril de 2010

Acta Pædiatrica 2010; 99: 665–672

Ddos Paulo Coelho, Marcela e Thiago

Introdução

• Sinais de sepse precoce neonatal são inespecíficos e iniciar prontamente antibióticos (ATBS) reduz a mortalidade de uma enorme população de recém-nascidos (RN);

• Faltam estudos recentes que abordem o uso de ATBs em caso de sepse neonatal;

• A predominância de Gram negativos na etiologia de sepse neonatal precoce (SNP) entre RN pré-termos, visto na Europa, EUA, Israel, sugere crescente eficácia da ampicilina (AMP) no mínimo nestas populações.

Introdução

• Ao mesmo tempo, profilaxia intraparto com AMP contra Estreptococo do Grupo B (EGB) pode realçar a grande seleção dos gram neg resistentes a droga, especialmente a E.coli;

• Uso de AMP leva a um grande impacto na microbiota intestinal, levando ao desenvolvimento de bactérias resistentes,ao contrario da penicilina (PEN) que tem menos impacto.

Metodologia• Estudo randomizado conduzido em 2 Unidades de

Cuidados Intensivos Neonatais (UCIN) na Estônia;• Período:2 Agosto de 2006 a 30 de Novembro de

2007;• Inclusão: todos neonatos com 72h de vida,

necessitando ATB precoce para tratar SNP, ou com fatores de risco para infecção de acordo com os critérios do CDC (corioamnionite, e/ou pré-termo<35 semanas) e não removidos com 24h de observação;

• SNP: sepse até 72h de vida; Sepse neonatal tardia (SNT): após este tempo.

Metodologia• Exclusão: início de ATB diferente por mais de 24h ou

suspeita/comprovação de meningite, enterocolite necrosante, peritonite, sepse severa com disfunção de pelo menos um órgão, choque séptico, ou qualquer outra situação que necessite diferente antimicrobiano.

• Sepse neonatal: pelo menos 2 critérios clínicos:– Hiper/hipotermia;– Apnéia;– Intolerância à alimentação;– Necessidade cada vez maior de oxigênio;– Distensão abdominal;– Letargia ou hipotonia;– Lesões de pele como petéquias, abscessos;

• Alem de 2 critérios laboratoriais:– Leuc< 5000 ou >20.000; Relação I/T >0,2;– Plaquetas < 100.000– PCR >10 mg/L

Análise estatística• Intervalo de confiança de 95%;• O sucesso do tratamento (taxa de falha) foi avaliado pela Curva

de Kaplan-Meier• Significância: p< ou = 0,05;• As crianças foram seguidas até saírem da UCIN ou até 60 dias de

vida;• Pontos de avaliação primários: falência de tratamento expressa

pela necessidade de mudança do esquema inicial com 72 h (aceito intervalo entre SNP e SNT) e/ou alguma morte em 7 dias;

• Pontos de avaliação secundários: 28 dias e mortalidade na UCIN; Estadia na UCIN e no Hospital, duração do tratamento empírico, duração do suporte ventilatório e uso de droga vasoativa, presença de enterocolite necrosante, presença de ducto arterial patente requerendo cirurgia, taxa de SNT e uso de terapia antimicrobiana adicional.

Resultados

GEN:gentamicina

Características dos pacientes

Um total de 465 recém-nascidos (RN) foram internados nas unidades selecionadas no período do estudo

Estes RN foram distribuídos nos grupos A e B

29 RN receberam antibiótico alheio ao do estudo - 18 necessários no pré-operatório profilaxia

antimicrobiana com cefazolina- 4 tinham suspeita de enterocolite necrosante e / ou

peritonite e receberam metronidazol, ampicilina sulbactam e / ou piperacilina tazobactam;

- 3 receberam cefotaxima por suspeita de meningite- 1 para insuficiência renal grave,- 1 RN recebeu fluconazol para tratamento de candidíase- 2 RN receberam acidentalmente penicilina G durante o

tratamento com AMP

Houve exclusão de número semelhante de RN nos grupos A (43%) e B (34%)

A necessidade do uso empírico de antibiótico foi mais comum no grupo A do que no grupo B [Odds ratio: 3,78; IC95% 2,18-6,53] (diferença provável na população admitida)

O suporte ventilatório, que foi mais comumente utilizado em grupo PEN (Tabela 1)

Um total de 283 (60,9%) neonatos, 142 e 141 nos grupos A e B (AMP e PEN) compreenderam a população inclusa no estudo (Fig. 1).

O desfecho primário As taxas de falha terapêutica (14,2% em PEN vs 14,1% no grupo AMP), bem como as proporções individuais componentes do desfecho primário foram semelhantes, com IC 95% e variância dentro da margem pré-especificada de ± 10% (Tabela 2)

A análise de Kaplan-Meier revelou que a taxa de

sucesso terapêutico foi idêntica para ambos os regimes de tratamento: 12% no grupo A e 15,6% no grupo B , assim como períodos de tratamento (13,5% no primeiro e 14,1% no segundo) (p = 0,92).

Sepse precoce

- A incidência de SNP comprovada em ambos os grupos foi semelhante (6 / 142 no grupo AMP vs 8 / 141 no grupo PEN (Tabela 2)

- entre crianças de muito baixo peso a ocorrência de SNP foi significantemente maior no grupo PEN que no grupo AMP (5 / 39 x 0 / 36, respectivamente).

Houve alteração do esquema empírico de antibióticos APÓS 72 HORAS:

- 6 RN no grupo AMP-18 no grupo PEN (OR 0,30; IC 95%: 0,12-0,78):favorável a AMP- A presença de SNT e / ou enterocolite necrosante

representou a maior parte da diferença entre os grupos quanto a troca de antibióticos: 4 X 14 (AMP X PEN)

(OR 0,26;IC 95%: 0,084-0,82):favorável a AMP

Foram isoladas 14 cepas de microrganismos isolados em pacientes com SNP- 3 casos de sepse por Staphylococcus epidermidis foram diagnosticadas em

RN prematuros com idade gestacional menor ou igual a 28 semanas (2 hemoculturas)

- O único caso de SNP de S. haemolyticus foi diagnosticado em RN a termo com diagnóstico clínico e sinais laboratoriais de sepse (I / T 0,65),

- No grupo AMP, TODOS OS 6 ISOLADOS foram susceptíveis a pelo menos um componente da antibioticoterapia empírica, comparado com o grupo PEN (apenas 3 das 8 ocorrências apresentaram susceptibilidade ao esquema:4 S. epidermidis e 1 Candida albicans)

(OR: 0,080; 95% IC: 0,0095-0,67): favorável a AMP- O Enterobacter cloacae a E. coli no grupo AMP foram resistentes a AMP,

mas todos os gram-negativos foram susceptíveis à gentamicina.

Os objetivos secundários

Em análise univariada, houve- tendência menor incidência de SNT no grupo AMP

(1000 pacientes-dia) comprovadamente causada por bactérias Gram-positivas [AMP 9,0 vs 15,2; risco relativo (RR: 0,60; 95% IC: 0,33-1,10]

- Significante diferença entre taxa de sepse por S. epidermidis [2,7 x 7,6 AMP X PEN, (RR: 0,32; IC 95%: 0,19- 0,55)] (Tabela 3): favorável a AMP

-Houve semelhança nos padrões de colonização intestinal por bactérias gram-negativas, assim como na proporção de cepas resistentes a K. pneumoniae entre os dois regimes de tratamento. Houve tendência a maior proporção de cepas E. cloacae com o uso de ampicilina

-Houve maior risco de colonização por S. haemolyticus com o uso da AMP: 43 ⁄ 142 vs. 25 ⁄ 141; OR 2.22; 95% IC: 1.20–4.12 e S. hominis :22 ⁄ 142 vs. 4 ⁄ 141; OR: 6.46; 95% IC: 2.12–19.67

- No entanto, menor risco para colonização por enterococci: 36 ⁄ 142 vs. 55 ⁄ 141; OR 0.5; 95%; IC: 0.3–0.83; S. aureus: 6 ⁄ 142 vs. 16 ⁄ 141; OR 0.34; 95% IC: 0.13–0.91 e Acinetobacter spp: 0 ⁄ 142 vs. 8 ⁄ 141; p = 0.008

- A taxa de mortalidade por SNP foi semelhante em ambos os grupos (Tabela 2)

- No entanto, houve tendência maior à mortalidade no grupo PEN e para RN com menos de 26 semanas houve maior mortalidade estatisticamente significativa (Figura 2)

*observou-se menor taxa de mortalidade por doença da membrana hialina no grupo AMP em relação ao grupo PEN (3/72 VS 12/63: OR:0.2; 95% IC: 0,05-0,70)

FOREST PLOTQuando a linha horizontal tocar a linha horizontal,

não há significância

Discussão

DISCUSSÃO• A necessidade de mudança de esquema de antibiótico

e mortalidade nas primeiras 72 horas aos primeiros sete dias, os achados foram semelhantes

• Nenhum regime associou-se com colonização intestinal por E.clocae resistente a ampicilina e Candida spp.

• Os outros estudos prévios semelhantes muitas vezes não possuem validade externa ou interna (uso de antibióticos não comumentemente usados, como ticarcilina; desenho observacional ou retrospectivo)

• O desenho escolhido foi um estudo prospectivo.

• Possibilitou avaliar a eficácia clínica dos antibióticos em estudo e a repercussão sobre a microbiota humana.

• Não foi selecionado o desenho de randomização individual pela inviabilidade de realizar o estudo sobre a flora intestinal

• Houve menor diferença na incidência de S. epidermidis causando SNT menor necessidade de ATB no grupo AMP.

• A AMP não constituiu fator de risco significante para sepse tardia por S. epidermidis após regressão logística com controle de fatores peri e neonatais para SNT.

• O grupo com penicilina foi mais associado a mortalidade em RN com menos de 26 semanas. Estes, todavia, eram neonatos que dependiam mais de suporte respiratório invasivo.

• A penicilina e a ampicilina podem ser usadas igualmente, e têm semelhante influência na microflora intestinal.

• Qual destes dois regimes deveria ser usado, vai depender da sensibilidade do microorganismo causador da sepse precoce

• Necessita-se de estudos maiores para comprovar a eficácia em locais com alto índice de resistência a betalactâmicos.

OBRIGADO!

Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Paulo Coelho, Marcela e Thiago