penicilina e cefalosporina. penicilina instabilidade da penicilina (i) o sistema biciclico é...
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Penicilina e Cefalosporina
Penicilina
N
S
OCO2H
CH3
CH3
HHROCHN
-LactamaAnel de tiazolidine
R = Benzyl penicilina
R = Fenoximetilpenicilina
CH2
O CH2
Instabilidade da Penicilina (I)
O sistema biciclico é composto por 2 anéis um de 4 e outro de 5
membros, pelo que têm uma tensão angular e torsional elevada.
O grupo carbonilo é susceptível ao ataque dos nucleófilos, não se
comportando como uma amida terciária que é normalmente
resistente ao ataque nucleofílico.
N
S
OCO2H
CH3
CH3
HHROCHN H+ S
HNCO2H
HO2C
ROCHN
N
S Me
Me
CO2HO
N
S Me
Me
CO2HO
Impossível
R
O
NR2 RC N
O
R
R
Instabilidade da Penicilina (II)
O grupo acil participa na abertura do anel de -lactama.
A penicilina tem assim um mecanismo autodestruidor na sua estrutura.
N
S
OCO2H
CH3
CH3
HHHNC
O
R
-H+
N
S
O CO2H
CH3
CH3
HHN
CRO
H+
HN
S
O CO2H
CH3
CH3
HHN
CRO
NN
S
CO2H
Me
Me
R
HO2C
Ácido Penicilico
+
O
HC
OR
NH
CHCO2H
CHS Me
Me
Ácido Penicilénico
Problemas com as 1as penicilinas
São sensíveis ao ácido Não são activas em bactérias gram negativas As bactérias resistentes têm -lactamases
N
S
OCO2H
CH3
CH3
HHROCHN -lactamase
S
HNCO2H
HO2C
ROCHN
Desenvolvimento de uma penicilina mais estável
Foi colocado um grupo volumoso na cadeia lateral, para
desactivar a acção da -lactamase; surge a metacilina e
cloxacilina
N
S
OCO2H
CH3
CH3
HHHNC
OOMe
OMe
Metacilina
N
S
OCO2H
CH3
CH3
HHHNC
ON
O
CH3
Cl
Cloxacilina
Relação estrutura - actividade
N
S
OCO2H
CH3
CH3
HHROCHN
cis é essencial
grupoamida é essencial
anel -lactama ácido livreé essencial
Cefalosporinas
NO
HHHNC
OH2C
S
OAc
CO2H
H2C
H2CCH
HO2C
H2N
Anel dihidrotiazina
cadeia7-aminoadipico
734
Relação estrutura-actividade
O anel -lactama é essencial O ácido caboxilico é necessário na posição 4 O sistema biciclico é essencial A estereoquímica dos grupos laterais e dos
anéis é importantes
Sitios da molécula onde é possível alterar
Cadeia lateral 7-acilamino Cadeia lateral 3-acetoximetil Substituição na posição 7
NO
HHHNC
OH2C
S
OAc
CO2H
H2C
H2CCH
HO2C
H2N
734
Aumento da actividade da Penicilina e cefalosporina
Uso do ácido clavulânico: bloqueia a acção das-lactamases.
N
O OH
CO2H
H
O
enoléter
N
O OH
CO2H
H
O
CH2 OH
H+ N
O OH
CO2H
CH2 O
HO
carbonos electrão deficientes
Reage com a enzima irreversívelmente
(inibidor suicida)
Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (I)
Inibem a síntese da parede celular das bactérias, ao inibir a transpeptidase. Essa inibição faz-se ao ligar-se irreversivelmente ao resíduo de serina daquela enzima;
O peptidoglicano, por vezes denominado mureína, é um heteropolissacarídeo ligado a péptidos presente na parede celular de procariontes.
É formado por dois tipos de açúcares (o ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina) e alguns aminoácidos. O peptidoglicano é a estrutura que confere rigidez à parede celular de bactérias, determina a forma da bactéria e a protege da lise osmótica, quando em meio hipotônico.
Estrutura O ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina estão ligados entre si por uma ligação glicosídica. Por sua vez,
oligopéptidos ligam moléculas de ácido N- acetilmurâmico entre si. Estes oligopéptidos possuem tanto L- como D-aminoácidos, uma situação invulgarmente encontrada na Natureza. Em consequência das ligações que ocorrem entre as cadeias de glicano e de aminoácidos, a molécula do peptidoglicano possui a forma de uma rede.
Nas bactérias Gram-negativas e cianobactérias, o peptidoglicano possui as extremidades livres do ácido N-acetilmurâmico ligadas a oligopeptídeos, em que o peptídeo terminal é a D-alanina, embora possam estar presentes outros aminoácidos como isómeros "D". As bactérias Gram-positivas possuem também um pentapéptido de glicina, inexistente nas Gram-negativas.
O posicionamento da camada de peptidoglicano varia com o tipo de procarionte: em bactérias Gram-negativas, o peptidoglicano situa-se entre a membrana interior e a membrana exterior da bactéria; em bactérias Gram-positivas, não existe membrana exterior, cumprindo o peptidoglicano esta função e tendo em geral uma
espessura superior à encontrada em bactérias Gram-negativas
Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (II)
NAM NAG NAM NAG Estrutura do açúcar
L-Ala
D-Glu
Lys-L
D-Ala
D-Ala
Gly Gly Gly
L-Ala
D-Glu
Lys-L
D-Ala
D-Ala
Gly Gly GlyGly Gly
TranspeptidaseD-alanina
NAM NAG NAM NAG Estrutura do açúcar
L-Ala
D-Glu
Lys-L
D-Ala
D-Ala
Gly Gly Gly
L-Ala
D-Glu
Lys-L
D-Ala
Gly Gly GlyGly Gly Gly Gly
Ligação cruzada
Agentes antimicrobianos que bloqueiam a síntese proteica
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Eritromicina
Tetraciclinas
Clorotetraciclina (aureomicina): inibe a
síntese proteica ao ligar-se à subunidade
30S do ribossoma, evitando a ligação do
aminoacil - RNAtOH
Cl
O OH O O
NH2
OH
OH
HNMe2MeHO
Cloranfenicol
Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e actua inibindo o
movimento do ribossoma ao longo do RNAm.
Activo contra a tifóide mas é relativamente tóxico.
O2N CH
OH
C
CH2OH
H
NHCOHCl2
Eritromicina
É um macrolido. Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e
previne a translocação dos grupos peptidil
O
OO
HONMe2
CH3
OO
OMeOH
H3C
HOCH3
CH3
H3C
CH3
CH3
H3C
CH3
O
O
H3C
Ester
Agentes antibacterianos que actuam na transcrição e replicação do ácido nucleico
Quinolonas e fluoroquinolonas Aminoacridines
Quinolonas e fluoroquinolonas
Liga-se à DNA girase e evita o enrolamento do DNA evitando a
formação da estrutura terciária.
Têm um espectro de actividade e são úteis contra os organismos
resistentes
N
O
CH2OH
CH2CH3
H3C
Ácido nalidixico
N
O
CH2OH
CH2CH3
N
F
HN
Enoxacilin
N
O
CH2OH
N
F
HN
Ciproflaxacin
Aminoacridines
Tem vindo a ser substituído devido à sua
toxicidade
N NH2H2N
Proflavina
Agentes antimicobacterial
Compostos usados contra o agente causador da tuberculose o
Mycobacterium. Estes microorganismos tem uma parede
complexa, e estes antibióticos são usados para bloquear a sua
biossíntese.
Os medicamentos usados são:
1. Pirazinamida
2. Isoniazida
3. Etambutol
N
CONHNH2
N
N
O
NH2
Pirazinamida Isoniazida
CH3
NH
HN
CH3
HO
HO
Etambutol
FIM