combater a obesidade com novas terapias de incretina: da ciência

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Combater a obesidade com novas terapias de incretina: da ciência à prática clínicaEsta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela Novo Nordisk Global.

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Combater a obesidade com novas terapias de incretina: da ciência à prática clínica


Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA, especifica-mente diabetologistas e endocrinologistas, médicos de família e cardiologistas envolvidos no tratamento de pacientes com excesso de peso e obesidade.

O objetivo desta atividade é melhorar a compreensão do excesso de peso e obesidade como doença crônica séria e um vetor para o desenvolvimento de muitas outras doenças, bem como oferecer informações sobre as mais recentes evidências clínicas a respeito de novas terapias de perda de peso.

Após a conclusão desta atividade, os participantes estarão aptos a:

• Reconhecer os mecanismos neuroendócrinos fisiológicos que regulam o controle do apetite, o equilíbrio energético e o controle do peso

• Avaliar os benefícios da perda de peso moderada, mas sustentada, e por que é tão difícil manter a perda de peso

• Determinar a fundamentação, o modo de ação e as evidências clínicas de novas terapias de perda de peso com potencial para prevenir morbidades relacionadas à obesidade

• Diferenciar os critérios que determinam a seleção do esquema terapêutico ideal para o paciente com excesso de peso/obesidade

Informações sobre o corpo docente e declarações

A WebMD Global exige que todo o indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses.

Arne Astrup, MD Chefe de Departamento; Professor de Nutrição, Exercício e Esportes da Faculdade de Ciências da Universidade de Copenhaga, Copenhaga, Dinamarca

Declaração: Arne Astrup, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

• Atuou como conselheiro ou consultor para: Arena Pharmaceuticals, Inc.; Basic Research; BioCare Copenhagen; Gelesis; Novo Nordisk; Omega Pharma; Orexigen Therapeutics, Inc.; Pathway Genomics Corporation; S-Biotek Holding ApS

• Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Gelesis; Novo Nordisk

• Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk

Cintia Cercato, MD, PhD Professora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

Declaração: Cintia Cercato, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

• Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; Eurofarma; Novo Nordisk

• Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Novo Nordisk

• Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AbbVie Inc.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk

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Luc F. Van Gaal, MD, PhD Professor de Medicina, Departamento de Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo do Hospital Universitário de Antuérpia, Antuérpia, Bélgica

Declaração: Luc F. Van Gaal, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

• Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi

• Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi

• Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: UE (consórcio Hepadip + Resolve)

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A ciência da homeostase do peso/perda de peso

Epidemia de obesidade

O excesso de peso e a obesidade continuam a aumentar, com mais de um terço da população mundial tendo agora excesso de peso.[1,2] A medição do índice de massa corporal (IMC) é frequentemente usada para determinar o excesso de peso e a obesidade.[1,2,3] Uma pessoa da raça branca cujo IMC é superior a 25,0 kg/m2 é considerada como tendo excesso de peso e esta pessoa será considerada obesa se o IMC for superior a 30,0 kg/m2.[1,2,4] Mas o IMC não diferencia entre gordura corporal e massa corporal magra e deve ser complementado por medições da circunferência abdominal.[3] As pessoas com excesso de tecido adiposo intra-abdominal têm um risco de saúde muito maior e a circunferência abdominal ou a relação cintura/quadril com frequência é um melhor indicador de risco do que o IMC.[5] Algumas pessoas têm um IMC normal, mas têm altas concentrações de gordura corporal (“obesidade sarcopênica”) e uma parte desta gordura pode estar depositada dentro e ao redor de órgãos como o tecido muscular esquelético, coração, pâncreas e fígado (“gordura interna”, ou seja, a obesidade se baseia na distribuição da gordura corporal).[5,6,7]

Refeições com porções grandes que incluem alimentos com alto teor calórico/glicêmico (como, por exemplo, carboidratos processados), combinadas com um estilo de vida sedentário, hábitos de sono ruins, estresse e outros fatores levam a um consumo energético excessivo em comparação com o gasto.[3,8,9] As calorias excedentes são sobretudo armazenadas na forma de gordura corporal. O comportamento sociocultural (p. ex., comer e beber [bebidas com alto teor de açúcar, tanto alcoólicas como não alcoólicas]) e fatores ambientais (p. ex., tempo livre, dinheiro, natureza do trabalho, localização, televisão e consoles de videogames) contribuem com uma situação em que o aumento da gordura corporal (ou seja, a obesidade) se torna o “novo estado homeostático normal”.[10-12]

A manutenção do peso corporal envolve um complexo sistema homeostático

O consumo de alimentos e o gasto energético evolvem um complexo sistema homeostático.[9] Sem dúvida, os fatores genéticos desempenham uma função e foram associados a variações no apetite e no peso corporal.[9,13] O sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso periférico (SNP) e o trato gastrointestinal (GI) (o chamado “eixo cérebro-intestinal”), bem como os adipócitos (incluindo o tecido adiposo marrom [TAM]) e diversos hormônios (p. ex., leptina, grelina, peptídeo semelhante ao glucagon 1 [GLP-1], insulina) interagem no sentido de estimularem o apetite (atividade orexígena) ou causar a perda do apetite (atividade anorexígena) e para aumentar ou diminuir o gasto energético.[9,14-15,16-18] (Figura 1)

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Cérebro

Medula espinal

Estômago

Intes7no delgado cólon

Pâncreas

Fígado

Tecido adiposo branco

Sistema nervoso autônomo Simpá&co

Sistema nervoso periférico

Circulação sistêmica

Circulação portal

Ácidos biliares

Insulina, Glucagon, Amilina, PP

GLP-‐1, PYY3-‐35,

OXM, CCK, 5HT, FGF, AB

Grelina Lep7na

Lep7na, Adiponec7na,

IL-‐6, TNF

Nervo vago

Sistema nervoso entérico

Fig. 1

Figura 1. Mecanismos de controle do consumo de alimentos.

Fonte: Acosta A, et al.[15]

Resumo da figura (descrição breve): Órgãos, hormônios e sinalização envolvidos no consumo e no gasto energético

O eixo cérebro-intestinal envolve a secreção de hormônios do trato GI, a ativação de fibras aferentes vagais para o rombencéfalo e a distensão gástrica.[9,14] O apetite (fome) é estimulado pela liberação da grelina das células endócrinas no estômago durante o estado de jejum. Através da ação de fibras aferentes vagais, a grelina estimula neurônios no núcleo arqueado do hipotálamo e ativa a via do neuropeptídeo Y (um efeito orexígeno; uma via similar à do peptídeo YY [PYY]).[19] O consumo de alimentos causa a distensão gástrica, que estimula a sinalização pelo nervo vago e anorexígena ao tronco cerebral e hipotálamo.[15] A ativação do nervo vago também é inibida/estimulada indiretamente pelos hormônios liberados no trato GI na presença de alimento e componentes digestivos. Nos indivíduos com peso normal, a grelina inibe as fibras aferentes e causa um efeito orexígeno, enquanto que o hormônio leptina estimula as fibras vagais e causa um efeito anorexígeno.[15] Outros hormônios anorexígenos são secretados em outras partes do trato GI (p. ex., a colecistocinina [CCK], o GLP-1, o PYY), que também estimulam o nervo vago.[15]

Uma pessoa não deve sentir fome depois de uma refeição (ou seja, deve sentir-se saciada), oferecendo assim um período de tempo para que a digestão possa ocorrer antes da próxima refeição.[14] Em uma pessoa com obesidade, o estado homeostático está alterado, sendo que o “novo estado normal” exibe um excesso de gordura corporal. Em pessoas com excesso de peso/obesidade, há uma redução no intervalo entre a ingestão de alimentos (ou seja, menos saciedade), o tamanho das porções na refeição aumenta e os circuitos do SNC que defendem a condição da obesidade são ativados.[11] Ocorre uma redução na secreção e na eficácia dos hormônios anorexígenos. Ademais, em pacientes que estão tentando perder peso com base em uma dieta pobre em calorias, ocorre uma alteração na expressão dos hormônios gastrointestinais a favor da estimulação do apetite e a recuperação do peso perdido.[9]

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O tecido muscular esquelético e o tecido adiposo também liberam hormônios que afetam o controle do apetite e o gasto energético.[7,17] O tecido adiposo secreta aproximadamente 600 tipos de adipocinas que, por sua vez, regulam a função dos adipócitos, bem como uma gama de processos biológicos no cérebro, fígado, tecido muscular esquelético, vasos sanguíneos, coração e pâncreas.[17] Os adipócitos formam o maior órgão endócrino no organismo e o seu padrão de secreção é importante para determinar o risco individual de apresentar obesidade e comorbidades associadas.[6-7,17] Por exemplo, os adipócitos secretam a leptina em proporção à massa adiposa, sinalizando ao SNC sobre a situação dos depósitos energéticos de longo prazo. A resistência à leptina pode contribuir para o desenvolvimento da obesidade.[14] O desenvolvimento de processos inflamatórios crônicos no tecido adiposo pode alterar a secreção de adipocinas em direção a um padrão diabetogênico, pró-inflamatório e aterogênico, contribuindo para o desenvolvimento de patologias em órgãos alvo associadas com o excesso de peso/obesidade.[5]

O TAM tem sido estudado há décadas, mas sua relevância funcional para o equilíbrio energético foi apenas confirmado nos últimos anos.[16,20] A ativação do TAM pelo sistema nervoso simpático por meio de um receptor β-3 atípico resulta na conversão de energia química em calor.[21] O TAM tem um alto teor de proteína desacopladora tipo 1 (UCP1) de expressão mitocondrial.[16] Fisiologicamente, o TAM se torna mais prevalente e ativo no frio. A atividade do TAM é menor em alguns pacientes com obesidade grave; a sua função importante na sensibilidade à insulina significa que a prevalência do TAM é inversamente associada com o diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Entretanto, a via causal nesta associação observada ainda não foi determinada.[16,22]

Os sinais do sistema nervoso periférico são coordenados no tronco encefálico e no hipotálamo para controlarem o equilíbrio energético.[15] A área postrema e o núcleo do trato solitário no tronco encefálico enviam sinais periféricos aos neurônios de primeira ordem no núcleo arqueado (que contém tanto neurônios orexígenos como anorexígenos).[14-15] Os neurônios de primeira ordem interagem com neurônios de segunda ordem para ativar áreas cerebrais superiores, particularmente circuitos corticolímbicos, para dar origem a sinais que recompensam o consumo de alimentos e motivacionais (respostas hedonistas) envolvendo as regiões do cérebro associadas com a recompensa, a cognição e a emoção.[14] Estas propriedades recompensadoras podem ser muito fortes e viciantes, resultando no consumo excessivo de alimentos.[14-15] Os neurônios de segunda ordem podem também mediar os efeitos anorexígenos através da ativação do hipotálamo e do tronco encefálico. Ao estimular as fibras eferentes vagais gástricas, os neurônios de segunda ordem retardam o esvaziamento gástrico e aumentam o gasto energético ao induzir a hipertermia.[15]

Principais alvos moleculares para o controle do consumo energético/gasto energético

Considerando o grande número de hormônios e neurotransmissores envolvidos no controle do consumo e do gasto energético, muitos alvos moleculares podem potencialmente ser eficazmente ativados no tratamento da obesidade. Alguns dos mais estudados incluem:

Leptina. Doenças genéticas raras que afetam a via leptina-melanocortina existem de fato e podem causar a obesidade.[13,23] Os pacientes com estas doenças apresentam um impulso intenso para comer, juntamente com um comprometimento na saciedade. Injeções de leptina recombinante humana controlam o problema de saúde, com imensos benefícios para os pacientes.[23]

Mas a principal função da leptina é de sinalizar depósitos de energia inadequados, e a deficiência de leptina não é considerada o problema em pacientes com obesidade.[24,25] Se os níveis de leptina caírem abaixo de certo limiar (p. ex., como resultado de uma dieta de restrição calórica) esta redução sinaliza ao cérebro que há uma deficiência no depósito de energia. As dietas de restrição calórica com frequência dão origem a contrarrespostas homeostáticas como, por exemplo, um aumento no apetite e uma redução no gasto energético, o que resulta no ganho de peso em longo prazo. Níveis de leptina abaixo do limiar (e observe que o limiar da leptina é maior em pacientes com obesidade) resultam em fome, conservação de energia e recuperação do peso perdido.[24] Os agonistas da leptina poderiam ser eficazes como terapia de manutenção do peso em algumas pessoas que perderam peso, revertendo assim algumas das adaptações metabólicas, autonômicas, neuroendócrinas e comportamentais que favorecem a recuperação do peso perdido.[24]

Neuropeptídeo Y. O NPY é um forte neuropeptídeo orexígeno. Ele tem uma função importante no eixo hipotálamo-tecido adiposo e é um dos principais mediadores da promoção de armazenamento de energia.[26] A síntese e a secreção do NPY no núcleo arqueado ocorrem em resposta a uma deficiência energética e ao aumento na demanda metabólica. Os neurônios do NPY estão envolvidos na adiposidade e termogênese do TAM através do controle do efluxo simpático.[26] Antagonistas seletivos do receptor de NPY estão em fase de desenvolvimento para o tratamento da obesidade.[26-27]

Grelina. A grelina é um peptídeo produzido principalmente pelas células neuroendócrinas do fundo gástrico e em menor quantidade no trato GI.[28] Os efeitos da grelina são contrários aos da insulina e da leptina. Por meio de uma ação central, ou por meio do nervo vago, a grelina ativa os neurônios hipotalâmicos do núcleo arqueado e dá início à sinalização orexígena (fome). Sua concentração aumenta no estado de jejum e cai depois do consumo de alimentos. A grelina também reforça os efeitos recompensadores de

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alimentos ricos em gordura ou em açúcar; a promoção da alimentação motivada pelo prazer (hedonista) pode resultar no consumo excessivo de alimentos.[14,28] Antagonistas do receptor de grelina para o tratamento da obesidade ainda se encontram na fase de pesquisa.[28]

Receptores da serotonina. A serotonina do SNC [5-hidroxitriptamina (5-HT)] tem muitos efeitos, incluindo a regulação do humor, dos ritmos circadianos e o consumo de alimentos (neurotransmissor anorexígeno).[29-30] A serotonina tem 14 receptores de expressão ampla conhecidos, que permitem o desenvolvimento de fármacos seletivos que são direcionados a receptores específicos. O receptor 5-HT2c é particularmente importante para o controle do consumo de alimentos.[30] A lorcaserina, um agonista altamente seletivo de 5-HT2c, tem uma baixa incidência de efeitos colaterais enquanto também causa a redução do apetite. Ela recebeu autorização para o tratamento de pacientes com obesidade.[30] Uma análise post-hoc de três ensaios clínicos de fase III demonstrou que uma perda de peso de ≥5% até à Semana 12 prevê uma resposta forte à lorcaserina no final de um ano.[31] Mais informações sobre a lorcaserina podem ser encontradas na seção sobre novos medicamentos para perda de peso nesta antologia clínica.

Cirurgia bariátrica. A cirurgia bariátrica é talvez o tratamento para obesidade mais eficaz e é muito mais eficaz que dietas com controle de calorias para a perda de peso de longo prazo. Não se considera que seus efeitos sobre a redução do apetite e no desejo por alimentos sejam explicados apenas por uma redução no tamanho do reservatório de alimentos e a redução na absorção de nutrientes.[11,15,18] A eficácia em longo prazo da cirurgia bariátrica tem como enfoque os hormônios gastrointestinais (p. ex., GLP-1 e PYY) e seus efeitos sobre o controle do apetite pelo SNC.[18]

Peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). O GLP-1 é secretado pelas células L (secreção conjunta com PYY) no trato GI depois de uma refeição. A ligação do peptídeo ao receptor de GLP-1 aumenta a secreção de insulina e suprime a secreção do glucagon de maneira glicose-dependente.[32-33] Os ligantes naturais para estimulação e secreção de GLP-1 são refeições ricas em proteínas e monoglicerídeos derivados da digestão de triglicerídeos.[34] O GLP-1 também estimula os receptores de GLP-1 localizados no nervo vago, resultando em uma ativação dos neurônios de GLP-1 no núcleo do trato solitário.[14] A descoberta de que o GLP-1 age como hormônio de saciedade em humanos deu origem a uma série de estudos que ofereceram algumas perspectivas sobre sua fisiologia.[35-36] A saciedade associada ao GLP-1 em indivíduos obesos exige maiores níveis circulantes de hormônio que os necessários para indivíduos com peso normal. Os níveis de GLP-1 indutores da saciedade também são superiores àqueles exigidos para seu efeito incretina (ou seja, a estimulação da insulina).[35-37] A estimulação dos receptores de GLP-1 nas áreas do cérebro reduz o valor recompensador do alimento e aumenta a saciedade, em parte por antagonizar a grelina. As ações do GLP-1 no SNC, em vez de seus efeitos periféricos sobre o esvaziamento gástrico, secreção de insulina e supressão de glucagon, são responsáveis por seus efeitos sobre a saciedade.[14,32]

O GLP-1, cuja meia-vida é de menos de cinco minutos, sofre decomposição pela enzima dipeptidil peptidase-4. É provável que as ações centrais do GLP-1 ocorram devido à estimulação das fibras aferentes vagais.[31-32] No entanto, os receptores de GLP-1 estão presentes no quarto ventrículo, uma área em que a barreira hematoencefálica não bloqueia completamente o acesso, e análogos estáveis de GLP-1 também podem vir a ativar esses receptores. Agonistas do receptor de GLP-1 de ação prolongada têm sido usados para o tratamento da DM2 há mais de uma década.[32,38-40] A liraglutida, um análogo de GLP-1 de ação prolongada, recentemente recebeu autorização para o tratamento da obesidade.[3] Mais informações sobre a liraglutida podem ser encontradas na seção sobre novos medicamentos para perda de peso nesta antologia clínica.

Resumo

A homeostase do peso envolve diversos hormônios e neuropeptídeos interagindo com órgãos periféricos e o SNC para controlar e equilibrar o consumo de alimentos e o gasto energético. Centros cerebrais superiores envolvidos na recompensa e no prazer podem resultar em um desequilíbrio em favor do consumo excessivo de alimentos e um desejo por alimentos e bebidas com alto teor de açúcar e calorias. Isto faz com que as pessoas desenvolvam excesso de peso e obesidade e causa uma reconfiguração com aumento dos valores que formam a homeostase do peso normal. As dietas com controle de calorias em pessoas com excesso de peso podem resultar em uma perda de peso de curto prazo, mas a resposta homeostática do organismo é aumentar o consumo de alimentos e diminuir o gasto energético, o que frequentemente resulta no ganho de peso em longo prazo. Até agora, a história do tratamento farmacológico da obesidade tem sido caracterizada por medicamentos que recebem autorizações para comercialização esperançosas seguidas por remoções exíguas decorrentes do surgimento de eventos adversos sérios. Novos agentes que recentemente receberam autorização ou estão em desenvolvimento podem ajudar a reverter essa tendência lamentável.[41]

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A obesidade/excesso de peso como fator de risco e os benefícios médicos e desafios da perda de peso

Uma pessoa com excesso de peso ou obesidade precisa querer fazer mudanças no estilo de vida se quiser que a perda de peso venha de fato a ocorrer e seja mantida. Além da redução na ingestão de calorias, também é necessário iniciar modificações na dieta e nos níveis de exercício.[3,42-44] Pessoas com um IMC entre 20 a 24,9 kg/m2 (peso normal) têm o menor risco de mortalidade e morbidade.[44-46] As taxas de risco calculadas usando o peso normal como ponto de referência sugerem que existe uma relação “em forma de J”, em que os pacientes abaixo do peso (IMC <18,5 kg/m2)e com graus 2 e 3 de obesidade (IMC ≥35 kg/m2) têm um risco de mortalidade significativamente maior.[45,46]

Obesidade/excesso de peso: multiplicador do risco para uma gama de doenças cardiometabólicas

Diversos estudos demonstraram que a obesidade não é um problema de saúde homogêneo e que a distribuição regional de tecido adiposo é importante para compreender a relação entre a obesidade e os transtornos metabólicos.[47,48] Uma maior adiposidade abdominal é fortemente associada à resistência à insulina, dislipidemia e inflamação sistêmica, que são fundamentais na patogênese das doenças cardiovasculares (DCV).[49]

Os adipócitos e o tecido adiposo são os principais componentes na patogênese da resistência à insulina associada à obesidade. O tecido adiposo visceral secreta diversos tipos de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α e IL-6, e está associado à redução da adiponectina, uma citocina com propriedades anti-inflamatórias. Quando considerados em conjunto, estes padrões de secreção de citocinas promovem um estado de inflamação crônica.[50] Evidências recentes sugerem que, uma vez que os adipócitos viscerais têm uma capacidade limitada de armazenar gordura, a redução do depósito de lipídios em tecido adiposo obeso contribui para o acúmulo ectópico de lipídios em tecidos não adiposos como o fígado, tecido muscular esquelético e o pâncreas, em que a lipotoxicidade compromete a atividade da insulina.[51]

Uma consequência da obesidade visceral e da resistência à insulina é a síndrome metabólica, um problema de saúde caracterizado por uma constelação especial de fatores de risco para o surgimento de doença cardiovascular e diabetes tipo 2. Os principais componentes diagnósticos são níveis baixos de colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e níveis elevados de triglicerídeos, pressão arterial e glicose plasmática em jejum associados com obesidade abdominal (Tabela 1).[52]

Tabela 1. Principais componentes diagnósticos da síndrome metabólica

Medida Pontos de corte categóricos

Circunferência abdominal Definições/determinações específicas à população e ao país

Triglicerídeosa ≥ 150 mg/dl

HDL-Ca Homens <40 mg/dl; Mulheres <50 mg/dl

Pressão arteriala ≥ 130/≥ 85

Glicose em jejuma ≥ 100 mg/dl HDL-C = colesterol lipoproteína de alta densidade.

aTratamento farmacológico para níveis elevados de triglicerídeos, baixos níveis de HDL-C, hipertensão arterial e níveis elevados de glicose são indicadores alternativos.

Fonte: Lam D, et al.[52]

Resumo da tabela Critérios usados para diagnosticar síndrome metabólica

Em uma meta-análise, a síndrome metabólica foi associada a um aumento do risco de apresentar doença cardiovascular (DCV) (risco relativo [RR]: 2,35; intervalo de confiança [IC] de 95%: 2,02 a 2,73), mortalidade por DCV (RR: 2,40; IC de 95%: 1,87 a 3,08), mortalidade por todas as causas (RR: 1,58; IC de 95%: 1,39 a 1,78), infarto do miocárdio (RR: 1,99; IC de 95%: 1,61 a 2,46) e acidente vascular cerebral (RR: 2,27; IC de 95%: 1,80 a 2,85).[53]

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Foi demonstrado que a obesidade causa comprometimento à reatividade vascular e está associada com aterosclerose.[54] A disfunção endotelial está correlacionada ao aumento do IMC e pode ser detectada a partir da obesidade de grau 1 (IMC 30 a 35 kg/m2).[54] Em pacientes com DM2 que nunca foram tratados com insulina, os fatores de risco cardiovascular pioram conforme o IMC aumenta. O aumento da pressão arterial sistólica e diastólica e dos níveis de triglicerídeos está diretamente correlacionado com o aumento do IMC em pacientes com DM2; os níveis de HDL-C estão inversamente correlacionados ao IMC.[55] Assim, o tratamento ideal do DM2 deve lidar com o peso e o nível de preparo físico dos pacientes, bem como oferecer medicação para reduzir a glicemia, a pressão arterial e os níveis de lipídeos.[56]

Obesidade/excesso de peso: fator de risco para câncer, osteoartrite, apneia do sono e comprometimento cognitivo

Câncer. Meta-análises demonstraram diversos níveis de evidência, desde “convincente” até “provável” e/ou “sugestivo”, para uma associação entre o IMC e diversos tipos de câncer (Tabela 2).[57-59]

Tabela 2. Níveis de evidência na associação entre o excesso de peso e a obesidade e o risco de desenvolver câncer

Convincente Provável Sugestivo

Esôfago Fígado Estômago (proximal)

Cólon e reto Vesícula biliar Tireoide

Pâncreas Ovário

Rim Próstata (avançado)

Mama (na pós-menopausa) Linfoma de Hodgkin

Endométrio Linfoma não Hodgkin

Leucemia

Mieloma múltiplo

Fonte: Latino-Martel, et al. [58]

Resumo da tabela Ligação comprobatória entre o excesso de peso/obesidade e o risco de desenvolver diversos tipos de câncer

A estimativa é que a obesidade causa até 14% das mortes por câncer em homens e 20% das mortes por câncer em mulheres (Figura 1).[60] Um estudo demonstrou que aproximadamente 3,6% de todos os novos casos de câncer em 2012 eram atribuíveis a um IMC excessivo, sendo que 0,5% (homens) e 1,3% (mulheres) de todos os tipos de câncer diagnosticados possivelmente poderiam ter sido prevenidos com a perda de peso ou controle do peso.[59]

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0

10

20

30

40

50

60

Rim Pâncreas Reto Cólon ACE

Homens

0

20

40

60

80

100

120

Rim Ovário Corpo uterino

Mama Pâncreas Vesícula biliar

Reto Cólon ACE

Mulheres

Fig. 2

Figura 2. Número estimado de casos de câncer (na casa dos milhares) atribuíveis ao excesso de massa corporal.

ACE = adenocarcinoma esofágico

Fonte: Arnold M, et al.[59]

Resumo da figura (descrição breve): Tipos e números de câncer associados à obesidade em homens e mulheres

A perda de peso pode resultar na proteção contra o câncer através de diversos mecanismos, incluindo a interrupção das vias que associam a obesidade com a geração e crescimento de tumores (p. ex., redução dos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1, citocinas pró-inflamatórias oriundas de tecidos adiposos e redução da resistência à insulina).[57,61] Em mulheres na pós-menopausa, uma perda de peso de 10% foi associada com um impacto significativamente positivo sobre os níveis de biomarcadores associados ao câncer de mama.[60] Além de promover uma perda de peso sustentada e uma redução significativa na mortalidade e morbidade em pacientes com obesidade grave, a cirurgia bariátrica também está associada a uma redução significativa na incidência de câncer, particularmente em mulheres.[57]

Osteoartrose. A osteoartrose é um problema de saúde crônico que resulta da interação de diversos fatores (p. ex., fatores genéticos, metabólicos, bioquímicos e biomecânicos).[62] A osteoartrose do joelho é um problema particularmente associado ao excesso de peso e à obesidade. A obesidade é, singularmente, o fator de risco modificável mais importante para a osteoartrose do joelho, sendo que uma redução de apenas 5% no peso corporal já demonstra ser benéfica. Foi relatado que uma redução de 10% no peso, combinada com exercícios, causa uma melhora de 50% nos sintomas da osteoartrose do joelho e também causa uma redução significativa nos níveis de citocina inflamatória IL-6.[62,63]

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Apneia do sono. A obesidade é o fator que melhor prevê a ocorrência da apneia obstrutiva do sono, em que um impedimento ao fluxo de oxigênio, ligado a uma obstrução física das vias aéreas, faz com que o paciente ronque, sofra lapsos na respiração e acorde diversas vezes durante um ciclo de sono.[56,64-65] A apneia do sono é, por si própria, um fator de risco para uma gama de doenças e eventos cardiovasculares, incluindo hipertensão, síndrome coronária aguda e acidente vascular cerebral.[66-68] A perda de peso deve ser recomendada para pacientes com apneia obstrutiva do sono.[69] Em pacientes com obesidade e DM2, a perda de peso e exercícios demonstraram uma melhora significativa na apneia do sono, sendo que a perda de peso foi o fator que mais contribuiu para a melhora dos sintomas.[69-70]

Deficiências cognitivas. O excesso de peso e a obesidade são fatores de risco para a redução na função cognitiva.[71] Pacientes com obesidade estão expostos a um risco 35% maior de desenvolver doença de Alzheimer em comparação a pessoas com peso normal.[72] A resistência à insulina, uma deficiência correlacionada com a obesidade/excesso de peso, é considerada um fator que contribui para a progressão da demência e outros transtornos neurológicos.[73] Um estudo em mulheres obesas que tinham cirurgia bariátrica marcada mostrou que houve um aumento da atividade metabólica cerebral antes da intervenção cirúrgica, particularmente no giro do cíngulo posterior. Depois da cirurgia, houve uma redução do metabolismo cerebral, acompanhada por uma melhora na função executiva e alterações benéficas nos parâmetros inflamatórios.[71] Uma melhora nas deficiências cognitivas tem sido associada à dieta e à perda de peso. Em pacientes idosos obesos com disfunção cognitiva leve, a perda de peso de aproximadamente 5% obtida através da restrição calórica por 12 meses resultou em melhora na memoria verbal, fluência verbal, função executiva e cognição global.[74]

Os desafios da perda de peso: é difícil perder peso e ainda mais difícil manter o peso baixo

Toda a dieta que resulta em uma redução na ingestão de calorias, especialmente quando combinada com um aumento no gasto energético (ou seja, mais exercício), permitirá que um paciente perca peso. Entretanto, mais contenciosa é a questão de saber se uma dieta pobre em calorias (p. ex., 1000 kcal/dia) deve tentar ou não reduzir certos tipos de calorias como, por exemplo, gorduras ou carboidratos.[2,75-76] Uma dieta pobre em carboidratos é algumas vezes recomendada para pacientes com DM2, uma vez que a redução das calorias oriundas de carboidratos como parte de uma dieta pobre em calorias não apenas resultará na perda de peso como também terá um efeito benéfico nos níveis de glicemia.[75] A perda de peso pode envolver uma mudança no metabolismo que favorece a oxidação dos lipídios em vez de carboidratos. Quando o peso perdido é recuperado, ocorre uma reversão desta mudança. Portanto, uma dieta pobre em carboidratos pode prevenir a reversão metabólica e ajudar a evitar que o peso perdido seja recuperado.

Fazer dieta é difícil. Os pacientes precisam estar motivados e incentivados a perder peso. Esta motivação pode incluir não apenas programas de perda de peso estruturados como também medicamentos para perda de peso. A redução no peso é frequentemente bem sucedida em curto prazo, mas muitas pessoas que fazem dieta acabam recuperando o peso perdido em longo prazo.[76-79] Há muitos motivos que causam a recuperação do peso perdido. A perda de peso dá origem a um aumento na fome e no apetite e a uma redução da sensação de saciedade. Estas alterações metabólicas podem, por sua vez, aumentar o comportamento de busca e consumo de alimentos, resultando na recuperação do peso perdido.[24-25,80]

A perda de peso pode estimular respostas adaptativas profundas, envolvendo os adipócitos, o eixo cérebro-intestinal, hormônios orexígenos e anorexígenos e o tecido adiposo branco. Os adipócitos, que são o componente celular primário do tecido adiposo, sofrem uma redução de tamanho durante a perda de peso. Esta redução altera suas características metabólicas e inflamatórias de uma maneira que facilita o armazenamento da energia ingerida.[80] Uma redução na sinalização da insulina relacionada à adiposidade ocorre, por exemplo, em estados de perda de peso/redução de gordura, resultando em uma sinalização para o aumento do apetite e a redução na saciedade.[77] Alterações nas respostas neuronais foram observadas em indivíduos obesos que tiveram redução do peso, incluindo um aumento da atividade nas regiões do cérebro associadas com a percepção dos sabores e naquelas associadas com antecipação e recompensa. Estudos de ressonância magnética funcional (RMf ) demonstraram que indivíduos obesos que tiveram redução do peso não sentem os estados de equilíbrio energético positivo da mesma maneira que os indivíduos magros. Naqueles indivíduos, ocorre uma ativação persistente das regiões do cérebro associadas com a busca por alimentos e recompensa.[77] O conceito de “termogênese adaptativa”, que inclui respostas e interações metabólicas, comportamentais, neuroendócrinas e autonômicas coordenadas, foi proposto para descrever a oposição fisiológica a uma perda de peso sustentada. Esta defesa dos depósitos de energia, particularmente de gordura, é mediada pela sinalização da leptina relacionada aos adipócitos.[78] Durante a perda de peso, os níveis circulantes de leptina estão inversamente correlacionados com a sensação de fome. Assim, uma redução nos níveis de leptina devido a uma redução na massa de gordura (devido à dieta) estimula o consumo de alimentos e contribui para a subversão da manutenção do peso perdido.[78]

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Uma perda de peso modesta tem benefícios médicos importantes

O ensaio clínico Look AHEAD investigou os efeitos de uma intervenção intensiva de estilo de vida (dieta e exercício) comparado com o apoio e educação habituais para diabetes em pacientes com DM2. Depois de um ano, os pacientes no grupo de intervenção intensiva de estilo de vida haviam perdido 8,6% do peso corporal em comparação com uma perda de 0,7% no grupo de apoio e educação. Depois de quatro anos, a porcentagem de perda de peso corporal foi de 6,15% no grupo de estilo de vida intensivo em comparação com 0,88% no grupo de apoio e educação.[81] Embora uma atenuação da manutenção do peso perdido tenha sido observada depois de oito anos, o peso médio perdido pelo grupo de intervenção intensiva de estilo de vida (4,7% ± 0,2%) permaneceu significativamente maior que o peso médio perdido (2,1 ± 0,2%) pelo grupo de apoio e educação (P <0,001).[82]

Quais foram os benefícios deste programa de perda de peso? Depois de um ano, a magnitude da perda de peso se correlacionou com uma melhora mais acentuada no controle glicêmico, na pressão arterial diastólica e sistólica e em um aumento nos níveis de HDL-C. As melhoras mais significativas ocorreram naqueles indivíduos que perderam mais peso (10 a 15% de seu peso corporal).[83] No final do estudo, embora a perda de peso em comparação com o nível basal tenha sido mais modesta, o grupo de intervenção intensiva de estilo de vida havia tido melhoras no controle dos níveis glicêmicos, de lipídeos e da pressão arterial em comparação ao grupo de apoio e educação. Além disso, os pacientes no grupo de intervenção intensiva de estilo de vida tiveram melhoras no sono, incontinência urinária, depressão, nefropatia, retinopatia, mobilidade, artrite, função sexual e, não surpreendentemente, na qualidade de vida global. O uso de medicações e o custo global com saúde foram mais baixos no grupo de intervenção intensiva de estilo de vida. O número de eventos cardiovasculares foi baixo em ambos os grupos (intervenção intensiva de estilo de vida: 0,07% vs. 3,13% no grupo de apoio e educação) com nenhuma diferença significativa entre os grupos.[84]

Os resultados do estudo Look AHEAD sugerem que mesmo uma perda de peso modesta pode dar origem a benefícios de saúde substanciais. No entanto, em muitos casos, mesmo uma perda de peso modesta pode ser difícil de ser alcançada apenas com dieta e exercício. Com frequência pode ser necessário combinar dieta e exercício com medicação para perda de peso, para poder ajudar os pacientes a perder peso e evitar/retardar o desenvolvimento ou exacerbação de comorbidades associadas à obesidade.[44,56,84-85] Os medicamentos para perda de peso serão discutidos no próximo artigo nesta série de antologia clínica.

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Novos medicamentos para perda de peso: mecanismos de ação e resultados de estudos clínicos

Apresentação

O acréscimo de medicamentos antiobesidade a um programa de dieta e exercícios pode ajudar em muito o paciente a alcançar uma redução sustentável do peso corporal. Os candidatos a receberem medicamentos antiobesidade devem ter um índice de massa corporal (IMC) de ≥30 kg/m2 ou ≥27 kg/m2 com uma ou mais comorbidades (p. ex., diabetes mellitus tipo 2 [DM2], dislipidemia ou hipertensão arterial).[86] Os pacientes que começarem a tomar medicamentos antiobesidade devem ser avaliados depois de um período de 12 a 16 semanas; caso o paciente não tenha alcançado uma redução de ≥5% no peso corporal até aquele ponto, isso indica que o medicamento provavelmente não terá eficácia em longo prazo.[44,87-89]

Até recentemente, o único medicamento com receita aprovado para a gestão crônica do peso era o orlistate, um inibidor da lipase pancreática, que dá origem a uma perda de peso moderada e sustentada de aproximadamente 3% do peso corporal total.[87,90-92] Nos ensaios clínicos, o orlistate resultou em uma perda de ≥5% do peso corporal em um número significativamente maior de pacientes em comparação com placebo.[89,92] Com frequência, o orlistate pode causar efeitos colaterais gastrointestinais, particularmente em pacientes que consomem alimentos com alto teor de gordura; estes efeitos colaterais foram associados com problemas de tolerabilidade consideráveis.[3,87,90-92]

Recentemente, o arsenal antiobesidade foi ampliado com a introdução de diversos novos medicamentos, dois dos quais, a combinação de naltrexona de liberação prolongada (LP)/bupropiona LP[88] e a liraglutida 3 mg uma vez ao dia,[89] estão atualmente disponíveis na Europa e nos EUA.[91-92]

Lorcaserina. A lorcaserina é um agonista altamente seletivo de receptor 5-HT2C, cuja ativação está associada com o aumento da saciedade; a lorcaserina pode também ter efeitos benéficos sobre o controle da tolerância à glicose e da sensibilidade hepática à insulina.[91,93-95]

Em pacientes não diabéticos com excesso de peso e obesidade e que participam de um programa de modificação da dieta e exercícios, a lorcaserina (10 mg duas vezes por dia) foi associada com uma perda de ≥10% no peso corporal em um número significativamente maior de pacientes do que no grupo recebendo placebo depois de 52 semanas de tratamento (P <0,001).[94] Entre os pacientes que haviam alcançado uma perda de peso de ≥5% no final do primeiro ano, essa perda foi mantida por um número maior de pacientes que continuaram a receber lorcaserina durante o segundo ano (67,9%) que nos pacientes que receberam placebo durante o segundo ano (50,3%, P <0,001).[94] A lorcaserina foi associada com reduções significativas na circunferência abdominal e no IMC durante o primeiro ano em comparação com placebo. Houve uma redução significativamente maior na glicose em jejum, nos níveis de insulina e de hemoglobina glicada e na resistência à insulina durante o primeiro ano no grupo recebendo lorcaserina em comparação ao grupo recebendo placebo.[94]

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≥10% perda de peso

Paci

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)

Lorcaserina (N=1538)

Placebo (N=1499)

P<0,001

Fig. 3

Figura 3. Porcentagem de participantes do estudo com uma perda de ≥10% no peso corporal depois de um ano: lorcaserina em comparação com placebo.

Fonte: Smith SR, et al.[94]

Resumo da figura (descrição breve): Um número significativamente maior de pacientes teve uma perda de ≥10% no peso corporal com lorcaserina em comparação com placebo

Em pacientes com excesso de peso e obesidade e DM2 concomitante (hemoglobina glicada [HbA1c] entre 53 e 86 mmol/mol [7% e 10%]) tratados com metformina e/ou uma sulfoniluréia, a lorcaserina (10 mg uma ou duas vezes ao dia por um ano) foi associada com uma perda de ≥5% no peso corporal em 37,5% e 44,7% dos pacientes, respectivamente, em comparação com 16,1% no grupo recebendo placebo.[95] A lorcaserina causou uma melhora na HbA1c (redução de aproximadamente 11 mmol/mol [1,0%]) e na glicose em jejum, mas não houve alterações significativas nos níveis de colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), HDL-C, triglicerídeos ou pressão arterial.[95] A hipoglicemia ocorreu com mais frequência nos grupos de tratamento com lorcaserina (uma e duas vezes ao dia: 10,5% e 7,4%, respectivamente) em comparação com 6,3% no grupo recebendo placebo.[95] O efeito da lorcaserina sobre a HbA1c foi maior do que seria de se esperar da redução comensurada do peso corporal, sugerindo a existência de um mecanismo de melhora dos níveis de glicose além de apenas a perda de peso.[92]

A lorcaserina tem uma baixa incidência de eventos adversos (os mais frequentes sendo: infeções das vias áreas superiores, cefaleia e vertigem), mas não deve ser usada com medicamentos que interagem com o sistema de controle da serotonina (p. ex., inibidores da monoamina oxidase; inibidores da recaptação da serotonina).[92-93] Embora esteja disponível para o tratamento de pacientes com obesidade nos EUA, o pedido de introdução no mercado para a lorcaserina foi retirado na Europa devido a preocupações levantadas pelo Comitê de Medicamentos para Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).[96] O CHMP citou o possível risco de desenvolver câncer com o uso prolongado da lorcaserina (tomando por base os resultados de exames de laboratório),

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bem como preocupações relacionadas a depressão e valvulopatia. A avaliação do CHMP foi que os benefícios não se sobrepunham claramente aos riscos.[92-93,96]

Combinação de fentermina/topiramato por liberação controlada. A fentermina causa a liberação da norepinefrina e, menos intensamente, da dopamina no hipotálamo. O topiramato é usado no tratamento da epilepsia e enxaqueca e foi associado com a perda de peso corporal.[97] O topiramato tem diversos mecanismos de ação farmacológicos, sendo que os efeitos sobre o peso são considerados decorrentes da redução do consumo de calorias, juntamente com um aumento do gasto energético e uma redução na eficiência energética.[91-92,97-99] O uso de uma formulação de liberação prolongada dos dois componentes farmacológicos (fentermina com liberação imediata e topiramato com liberação controlada) permite o uso de doses mais baixas de cada agente para dar origem a uma perda de peso significativa enquanto reduz a incidência dos efeitos colaterais.[92,99] Em um estudo clínico de fase III de 56 semanas, 66,7% dos pacientes com obesidade (IMC ≥35 kg/m2) recebendo a dose mais elevada de fentermina/topiramato LC (15/92 mg) perderam ≥5% de peso corporal, bem como 44,9% dos pacientes recebendo fentermina/topiramato LC (3,75/23 mg) em comparação com 17,3% dos pacientes recebendo placebo.[98] Houve também melhoras significativas na circunferência abdominal, na pressão arterial sistólica e diastólica e nos níveis de glicose em jejum e de lipídeos.[98] Estes resultados sugerem uma perda de peso significativa dependente da dose com fentermina/topiramato LC.

Os eventos adversos comumente associados com fentermina/topiramato LC incluem prisão de ventre, parestesia e boca seca.[91] O topiramato foi associado com fenda palatina fetal e miopia aguda com glaucoma.[92] A fentermina sabidamente causa o aumento da frequência cardíaca, mas ainda não foi determinado com qual efeito de longo prazo. Outras preocupações sobre os efeitos colaterais cardiovasculares, psiquiátricos e cognitivos desta combinação resultaram no indeferimento do pedido de introdução no mercado para a fentermina/topiramato LC na Europa.[100]

Combinação de naltrexona LP/bupropiona LP. Tanto a naltrexona como a bupropiona têm sido utilizadas clinicamente há muitos anos.[101] A naltrexona é um antagonista do receptor opioide, indicada para o tratamento de dependência de álcool e opioides; mas um outro dos seus efeitos é reduzir o desejo por alimentos e fazer com que o consumo de alimentos seja menos prazeroso.[102-103] A bupropiona é um inibidor da recaptação da dopamina e da norepinefrina, usada como antidepressivo, com uma indicação adicional para ajudar com a cessação do tabagismo. Os pacientes que usam bupropiona também relataram uma redução modesta do peso corporal.[91,101-103] O mecanismo exato da perda de peso induzida pela combinação de naltrexona/bupropiona é desconhecido, mas ele pode envolver uma estimulação complementar das vias da melanocortina central e antagonismo dos circuitos de retorno inibitórios que reforçam os efeitos anoréticos da bupropiona e aumentam o gasto energético.[87,92,101] A combinação de naltrexona LP/bupropiona LP demonstrou uma perda de peso mais acentuada que aquela observada com apenas um dos dois agentes.[103]

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-‐12,0

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Placebo + MODC NB32 + MODC

-‐5,1%

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Semanas

ITT-‐LOCF-‐Modificada Indivíduos que concluíram

56

-‐7,3%

-‐11,5%

Fig. 4

Figura 4. Porcentagem de perda de peso a partir do nível basal na população ITT-LOCF modificada e na população que concluiu: naltrexona + bupropiona em comparação com placebo.

ITT = intenção de tratamento; LOCF = last observation carried forward [última observação avançada].

Fonte: Wadden TA, et al.[101]

Resumo da figura (descrição breve): A perda de peso durante o estudo clínico favoreceu o grupo recebendo naltrexona + bupropiona/modificação do comportamento em comparação com placebo + modificação do comportamento

Em pacientes com excesso de peso/obesidade participando de um programa intensivo de dieta, exercício e terapia comportamental, o tratamento com naltrexona LP/bupropiona LP durante 56 semanas resultou em uma perda de peso de 9,3% do peso inicial em comparação com 5,1% dos pacientes recebendo placebo, sendo que 66,4% dos pacientes no grupo de tratamento perdeu ≥5% de seu peso corporal.[101] Os pacientes recebendo naltrexona LP/bupropiona LP também apresentaram uma melhora significativa nos marcadores de risco de doença cardiometabólica.[101]

Os pacientes com DM2 recebendo naltrexona LP/bupropiona LP também perderam mais peso que os pacientes recebendo placebo (-5,0% vs. -1,8% do peso corporal total, respectivamente). Houve uma melhora nos níveis de HbA1c de aproximadamente 7 mmol/mol (-0,6%) no grupo de tratamento em comparação com 1 mmol/mol (-0,1%) no grupo recebendo placebo.[91,102]

O principal evento adverso associado com o uso da naltrexona LP/bupropiona LP foi náusea, que pode vir a ter um efeito importante sobre a tolerabilidade. Para poder mitigar os eventos adversos, a dose deve ser aumentada por meio de titulação semanal durante um período de quatro semanas, até chegar à dose recomendada de 32 mg de cloridrato de naltrexona e 360 mg de bupropiona.[88] Pode ocorrer também um aumento na pressão arterial com esta combinação e, por isso, a pressão arterial deve ser monitorada, especialmente

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depois do início e durante a titulação do tratamento.[88,92] O uso de naltrexona LP/bupropiona LP não é recomendado para pacientes com disfunção renal moderada (a TFGe deve ser medida antes de a terapia ser iniciada) ou em pacientes com disfunção hepática.[88]

Liraglutida. A liraglutida é um agonista do receptor do GLP-1 (AR GLP-1) com 97% de homologia ao GLP-1 nativo. A estimulação dos receptores de GLP-1 no sistema central resulta em uma redução no consumo de alimentos e uma redução na produção de glicose hepática, bem com uma redução da captação muscular de glicose. Pode também ocorrer uma estimulação do tecido adiposo marrom. No sistema periférico, os receptores de GLP-1 causam a liberação da insulina, a inibição da secreção de glucagon e um esvaziamento gástrico mais lento.[32,38,89] A liraglutida, administrada por injeção subcutânea uma vez ao dia nas doses de 1,2 ou 1,8 mg/dia, tem sido usada há muitos anos para tratar a DM2.[32,92,104] O risco de hipoglicemia é baixo, uma vez que o mecanismo de ação é dependente da glicose. O GLP-1 aumenta a liberação da insulina, reduz a secreção de glucagon e também inibe o esvaziamento gástrico e promove a saciedade.[32,91,105] A liraglutida a uma dose de 3 mg/dia foi recentemente aprovada para o tratamento de pacientes com obesidade.[89]

Fígado

Trato gastrointes&nal

Pâncreas

Produção hepá&ca de glicose

Secreção de insulina Secreção de glucagon Proliferação de células B

Músculo

Adiposo

Cérebro

AR GLP-‐1/GLP-‐1

Ape&te Neuroproteção

Esvaziamento gástrico

Termogênese Alterações no peso

Sensibilidade à insulina Captação de glicose

Fig. 5

Figura 5. O receptor de GLP-1 controla o metabolismo energético e da glicose tanto a nível central como periférico.

GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon 1

Fonte: Heppner KM, et al.[105]

Resumo da figura (descrição breve): O GLP-1 e seus análogos têm uma importante função na homeostase energética e no metabolismo da glicose

A liraglutida (com a dose inicial de 0,6 mg/dia; incrementos semanais de 0,6 mg até uma dose máxima de 3 mg/dia) foi comparada com placebo ou orlistate em pacientes com obesidade que participam de um programa de dieta e exercícios.[38,106] Os pacientes recebendo liraglutida 3 mg/dia perderam 5,8 kg a mais que os pacientes recebendo placebo e 3,8 kg a mais que os pacientes recebendo orlistate, respectivamente.[38]

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Em pacientes com excesso de peso e DM2, a liraglutida deu origem a uma perda de peso significativa depois de um ano de tratamento, sendo que 54,3% dos pacientes recebendo liraglutida (3,0 mg uma vez por dia) perderam ≥5% de peso corporal em comparação com 21,4% dos pacientes recebendo placebo.[107] Em um estudo clínico duplo cego de 56 semanas incluindo 3731 pacientes com excesso de peso/obesidade sem DM2, a liraglutida 3,0 mg uma vez ao dia + aconselhamento para modificação do estilo de vida gerou uma redução média de -8,4± 7,3 kg no peso corporal em comparação com uma redução de -2,8±6,5 kg no grupo recebendo placebo (P <0,001). Sessenta e três por cento dos pacientes recebendo liraglutida e 27% dos pacientes recebendo placebo perderam ≥5% do peso corporal basal (P <0,001); 33% dos pacientes recebendo liraglutida perderam ≥10% do peso corporal basal (P <0,001) em comparação com 11% dos pacientes recebendo placebo. A prevalência da pré-diabetes na Semana 56 também foi significativamente menor no grupo recebendo liraglutida (30,8%) em comparação com o grupo recebendo placebo (67,3%) (P <0,001)[108]

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Placebo Orlistate Liraglu&da 2,4 mg Liraglu&da 3,0 mg

*P≤0,001 x placebo †P<0,001 x orlistate

*

* †

Fig. 6

Figura 6. Proporção de pacientes alcançando uma perda de peso de >5% depois de um ano: liraglutida, orlistate, placebo.

Fonte: Astrup A, et al.[38]

Resumo da figura (descrição breve): Um número significativamente maior de pacientes recebendo liraglutida perdeu ≥5% de peso em comparação com orlistate e em comparação com placebo

A liraglutida também está associada com reduções significativas na circunferência abdominal, pressão arterial sistólica, pré-diabetes, níveis de HbA1c e de glicose plasmática em jejum. Houve um aumento significativo nos níveis de HDL-C. Houve também um leve aumento na frequência cardíaca (aproximadamente 1 batimento/min).[38,106-107]

A manutenção prolongada do peso perdido é extremamente difícil. Em um estudo de 56 semanas em que os pacientes seguindo uma dieta pobre em calorias que haviam perdido ≥5% de peso corporal foram distribuídos aleatoriamente a grupos recebendo liraglutida 3,0 mg/dia ou placebo, um número maior de pacientes recebendo liraglutida (81,4%) manteve a perda de ≥5% do peso corporal

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em comparação com pacientes recebendo placebo (48,9%).[109] Em outro estudo de perda de peso/manutenção do peso perdido, indivíduos obesos saudáveis seguindo uma dieta muito pobre em calorias por 8 semanas alcançaram uma perda de peso de ~12%. Eles foram então distribuídos aleatoriamente a grupos de tratamento com ou sem liraglutida (1,2 mg por dia). Caso ocorresse a recuperação do peso perdido, foi permitido aos pacientes que substituíssem até duas refeições por dia com produtos dietéticos pobres em calorias para poderem alcançar a mesma manutenção do peso entre os grupos. Depois de 52 semanas, o grupo recebendo liraglutida havia recuperado em média 0,4 kg em comparação com uma recuperação de 2,3 kg no grupo de controle (P <0,05). Os achados deste estudo sugerem que a liraglutida em dose baixa pode ser eficaz para prevenir a recuperação do peso perdido que ocorre com frequência em pacientes que seguem programas de perda de peso.[110] Uma possível explicação para esta defesa contra a recuperação do peso associada à liraglutida é a inibição prolongada mediada pelo AR GLP-1 do aumento que normalmente ocorre nos receptores de leptina solúveis durante a manutenção da perda de peso. Assim, os níveis de leptina livre são mais elevados com a liraglutida, o que mitiga os efeitos de aumento do apetite dos níveis fisiologicamente baixos de leptina associados com a perda de peso e a manutenção do peso perdido.[18,110]

Os principais eventos adversos associados com a liraglutida são de natureza gastrointestinal. A titulação da dose demonstrou minimizar os episódios de náusea/vômitos que tendem a ocorrer durante a fase inicial do tratamento.[106]

Tratamento da obesidade futuros: tratamentos de combinação

A promoção da perda de peso resulta em benefícios inegáveis à saúde.[92] Com a aprovação de medicamentos antiobesidade com diferentes mecanismos de ação surge a possibilidade de que, assim como com o tratamento do DM2, terapias de combinação escalonadas poderiam ser usadas para inicialmente reduzir e também manter (o que é muito importante) a perda de peso em longo prazo.[92,109-110] Assim como a combinação dos medicamentos antiobesidade que atualmente detêm autorização, a combinação de AR GLP-1 com inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) pode ser uma opção a ser considerada. Os inibidores do SGLT2 promovem a perda de peso ao excretar glicose na urina, causando assim a perda calorífica.[111] Mecanismos compensatórios resultam em um aumento na liberação de glucagon e um aumento no apetite, reduzindo tanto a eficácia anti-hiperglicêmica do SGLT2 e o seu potencial para causar a perda de peso. No entanto, até agora, como o AR GLP-1 inibe a liberação do glucagon e reduz o apetite, possivelmente tendo um mecanismo de ação complementar ao dos inibidores do SGLT2, sua combinação poderia ter uma ação sinergística, melhorando tanto a perda de peso como o controle glicêmico.[92]

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Abreviaturas

5-HT2C = receptor de 5 hidroxitriptamina 2C

AB = ácidos biliares

ACE = adenocarcinoma esofágico

AR = agonista do receptor

CCK = colecistocinina

CHMP = Committee for Medicinal Products for Human Use (Comitê de Medicamentos para Uso Humano)

DCV = doença cardiovascular

DM2 = diabetes mellitus tipo 2

FGF = fator de crescimento de fibroblastos

GI = sistema gastrointestinal

GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon 1

HbA1c = hemoglobina glicada

HDL-C = colesterol lipoproteína de alta densidade

IL-6 = interleucina-6

IMC = índice de massa corporal

ITT = intenção de tratamento

kcal/dia = quilocaloria/dia

kg/m2 = quilograma por metro2

LC = liberação controlada

LDL-C = colesterol lipoproteína de baixa densidade

LOCF = last observation carried forward [última observação avançada]

LP = liberação prolongada

mg = miligramas

min = minuto

MODC = modificação de comportamento

NPY = neuropeptídeo Y

OXM = oxintomodulina

PP = polipeptídeo pancreático

PYY = peptídeo YY

RMf = ressonância magnética funcional

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SGLT2 = cotransportador sódio-glicose tipo 2

SNC = sistema nervoso central

SNP = sistema nervoso periférico

TAM = tecido adiposo marrom

TGFe = taxa de filtração glomerular estimada

TNF-α = fator de necrose tumoral-α

Isenção de responsabilidade

Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite www.medscape.org/anthology/incretin

Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: [email protected]

Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]

A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas situações são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.

O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da WebMD Global, LLC ou das empresas que apoiam o programa educativo no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos para utilização na Europa e utilizações fora das indicações terapêuticas para produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa.

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