câncer de pulmão alk + em 2019rvmais.iweventos.com.br/upload/cartas/files/08h50 - 09h10 tatiane...

Tatiane Montella Oncologista Torácica do Grupo Neotórax-Grupo Oncoclínicas

E UERJ

Câncer de pulmão ALK + em 2019

Conflitos de Interesse

De acordo com resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 da ANVISA, declaro que: Recebi honorários da Roche pela elaboração e apresentação desta aula; Demais conflitos de interesse- Speaker/Board: Pfizer, Boehringer- Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck, Roche Os conceitos emitidos são de responsabilidade do autor não refletem necessariamente a opinião de Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Câncer de pulmão não pequenas células: o progresso

Algoritmo diagnóstico de CPNPC avançado

Pneumologista, radio-intervencionista,

cirugião

Patologista Time multidisciplinar (tumor board)

Primeira consulta

Oncologista Cirurgião torácico Radio-oncologista

Pneumologista Radiologista Patologista

Identificação do paciente

Identificação das lesões alvo

Biopsia tecidual

Histologia: escamoso ou não escamoso?

Mínimo de biomarcadores a testar : Mutação de EGFR e BRAF V600E Rearranjos ALK e ROS1 Expressão de PD-L1

Estadiamento

Imagem: PET/CT RM de crânio

Médico Oncologista

Determina o tratamento baseado na histologia e

nos biomarcadores

moleculares do tumor

≤ 2 semanas ≤ 10 dias úteis

Detecção de massa suspeita Biopsia

Relatório completo

Hirsch. Clin Lung Cancer. 2018;19:331.

Caso clínico

• Masculino, 44 anos, não tabagista

• Paciente assintomático, durante pré-operatório de artroscopia, Rx de tórax evidenciou lesão nodular em pulmão direito. Submetido a investigação que diagnosticou adenocarcinoma de pulmão

junho/2015 submetido a lobectomia inferior direita: LHP: adenocarcinoma de pulmão T2N1 até novembro/2015 cisplatina + pemetrexede por 4 ciclos • Seguiu controle com exame clínico e de imagem 3/3meses.

dezembro/2017 internação hospitalar por crise convulsiva

RM de crânio: lesão parietal única PETCT: lesão pulmonar e nodal Submetido a ressecção de lesão SNC Solicitado teste molecular: Fusão EML4-ALK identificada

Rearranjo de ALK: contexto

Presente em aproximandamente 5% CPNPC[1]

Ocorre mais frequentemente em pacientes com adenocarcinoma de pulmão, homens, jovens, não tabagistas. [1,2]

Predominantemente uma fusão de ALK com outros oncogenes, particularmente EML4[3]

Ocorre em subgrupos similares aos de pacientes com mutação de EGFR, entretanto mutação de EGFR e rearranjo de ALK are são predominantemente mutualmente exclusivos[1-4]

1. American Cancer Society. Targeted therapy drugs for non-small cell lung cancer. 2. Shaw. J Clin Oncol. 2009;27:4247. 3. Hofman. Cancers (Basel). 2017;9:107. 4. Soda. Nature. 2007;448:561.

Pcts ALK positivos

E IV CPNPC

PS 0 -2

Sem tratamento prévio Crizotinibe

Fase III N=343

Objetivo primário: Sobrevida livre de progressão (SLP)

Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177

Quimioterapia

Platina + Pemetrexede

R

Crizotinibe em primeira linha

PROFILE 1014

100

80

60

40

0

20

0 5 10 15 20 25 30 35

SL

P (

%)

172

171

120

105

65

36

38

12

19

2

7

1

1

0

0

0

Crizotinibe

Quimioterapia

Meses

Crizotinibe

(n = 172)

Quimioterapia

(n = 171)

Mediana SLP, mes 10.9 7.0

HR (95% CI) 0.45 (0.35-0.60)

P value < .001

ORR, % 74 45

P value < .001

Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177

PROFILE 1014

Sobrevida Livre de Progressão

PROFILE 1014

Sobrevida Global (população ITT)

Follow up mediano ~46 meses nos

dois braços

HR 0.760 (95%CI: 0.548, 1.053); aP=0.0978

Crizotinibe (N=172)

Quimioterapia (N=171)

Mortes, n (%) 71 (41.3) 81 (47.4)

Mediana SG (95% CI), meses NR (45.8, NR) 47.5 (32.2, NR)

100

80

60

40

20

0

So

bre

vid

a G

lob

al(%

)

Meses

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

172

171

157

150

144

131

128

118

111

100

98

89

89

82

79

73

65

63

51

46

36

31

20

21

8

11

1

1

0

0

+ Censurado

Crizotinibe

Quimioterapia

a2-sided p-value from the log-rank test stratified by ECOG PS, race, brain metastases.

4 anos taxa de SG

Crizo: 56.6%

Chemo: 49.1%

MOK, et al. J Clin Oncol. 2018

Pcts ALK positivos

E IV CPNPC

PS 0 -2

Sem tratamento prévio

Quimioterapia

Platina/pemetrexede

Fase III N=376

Objetivo primário: Sobrevida Livre de Progressão

Ceritinibe*

R

De Castro G, et al. WCLC 2016. Abstract PL03.07. * Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).

Ceritinibe em primeira linha

ASCEND- 4

Soria, et al. Lancet. 2017

ASCEND- 4


0

20

40

60

0

SL

P p

rob

ab

ilid

ad

e (

%)

100

80

1

0

Tempo (meses)

2 4 6 8 1

2

1

4 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Ceritinibe

(N=189)

Quimioterapia

(N=187)

SLP mediana

(95% CI),

meses

16.6 (12.6,

27.2)

8.1 (5.8, 11.1)

Hazard ratio (95% CI) = 0.55 (0.42, 0.73)

P value <0.00001

* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).

Pcts ALK positivos

E IV CPNPC

PS 0 -2


Crizotinibe

Fase III N=207


Alectinibe

R

Nokihara H, et al. ASCO 2016. Abstract 9007.

Alectinibe como primeira linha

J- ALEX

1

10.2 mes

27 0 3 6 9 12 15 18 21 24

100

80

60

40

20

0

SLP

(%

) Alectinibe*

(n = 103) Crizotinibe (n = 104)

Eventos, n (%) Mediana, mes (95% CI) P value HR (99.6826% CI)

25 (24.3) 25.9

58 (55.8) 10.2 (8.2-12.0)

< .0001 0.38 (0.26-0.55)

Meses Hida, et al. Lancet 2017.(Atualizado ASCO 2017)

J-ALEX


Pcts ALK positivos

E IV CPNPC

PS 0 -2


Metástase leptomeningea e SNC assintomática permitida

Crizotinibe 250mg 2 x/d

(n=151)

Randomizado, Fase III n=303


Objetivo secundário: SG, segurança, resposta e tempo de progressão para SNC

Alectinibe 600mg 2x/d

(n=152)

R

Peters, et al. N Engl Med 2017 377:829

Alectinibe como primeira linha

ALEX

Até PD, toxicidade

inaceitável; crossover não

permitido

Estratificado por ECOG PS (0/1 vs 2), raça (Asiatco vs não-Asiatico), Metastases SNC (sim ou não)

ALEX


HR: 0.43 (95% CI: 0.32-0.58)

SLP

(%

)

100

80

60

40

20

0 Day 1 12 18 24 36 30 6

Alectinibe (n = 152) Crizotinibe (n = 151) Censurado

34.8 meses (95% CI: 17.7-NE)

10.9 meses (95% CI: 9.1-12.9)

Camidge. ASCO 2018. Abstr 9043.

ALEX

Resposta


Resposta (População ITT) Alectinibe

(n = 152) Crizotinibe

(n = 151) HR

(95% CI) P Value

Taxa de resposta objetiva, % (95% CI) 82.9 (76.0-88.5) 75.5 (67.8-82.1) -- .09

Resposta completa, n (%) 6 (4) 2 (1)

Resposta parcial, n (%) 120 (79) 112 (74)

Doença estavel, n (%) 9 (6) 24 (16)

Duração de r. objetiva, mediana meses (95% CI) NR (NR) 11.1 (7.9-13.0) 0.36 --

Resposta (Pts com lesões mensuráveis em SNC) Alectinibe


(n = 22)

Taxa de resposta objetiva, % (95% CI) 81 (58-95) 50 (28-72)

Resposta completa, n (%) 8 (38) 1 (5)

Duração de r. objetiva, mediana meses (95% CI) 17.3 (14.8-NE) 5.5 (2.1-17.3)

ALEX

Tempo até progressão SNC

0 6 12 18 24

Incidência cumulativa de Progressão SNC

Meses

Inci

dên

cia

acu

mu

lad

a (%

)

0

10

20

30

40

50

30

60 Crizotinibe, taxa de incidência acumulada 12 meses : 41.4% (95% CI: 33.2% to 49.4%)

Alectinibe, taxa de incidência acumulada 12 meses: 9.4% (95% CI: 5.4% to 14.7%)

Progressão SNC, pcts sem

PD sistemica prévia Alectinibe


(n = 151)

Pcts com eventos, n (%) 18 (12) 68 (45)

HR (95% CI)

P value 0.16 (0.10-0.28)

< .0001


ALEX

Resultados de eficácia SNC

Gadgeel, et al. Ann Oncol 2018

Metástase SNC (baseline) (n=122)

Alectinibe (n=64)

Crizotinibe (n=58)

Radioterapia prévia 25 21

Taxa de resposta objetiva (radioterapia prévia)

85.7% 71.4%

Taxa de resposta objetiva (sem radioterapia prévia)

78.6% 40.0%

ALEX

Sobrevida Global

HR: 0.76 (95% CI: 0.48-1.20; P = .24)

SG

(%

)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Alectinibe

Crizotinibe

Meses


ALEX

Eventos Adversos


Eventos

Alectinibe


(n = 151)

QQr Grau Grau 3-5 QQr Grau Grau 3-5

Nausea 21 (14) 1 (1) 72 (48) 5 (3)

Diarreia 18 (12) 0 68 (45) 3 (2)

Vomito 11 (7) 0 58 (38) 5 (3)

Peripheral edema 26 (17) 0 42 (28) 1 (1)

Disgesia 4 (3) 0 29 (19) 0

Elevação ALT 23 (15) 7 (5) 45 (30) 22 (15)

Elevação de AST 21 (14) 8 (5) 37 (25) 16 (11)

Disturbio Visual 2 (1) 0 18 (12) 0

Aumento de bilirrubina 23 (15) 3 (2) 2 (1) 0

Mialgia 24 (16) 0 3 (2) 0

Anemia 30 (20) 7 (5) 7 (5) 1 (1)

Aumento de peso 15 (10) 1 (1) 0 0

Pcts ALK positivos

E IIIB/IV CPNPC

PS 0 -2

Tratados com até um ciclo de tto sistêmico

Não ttdos com anti-Alk anterior

Fase III N=275

Objetivo primário: SLP

Objetivo secundário: TRO, TRO SNC, segurança e SG

* Crossover permitido

Brigatinibe em primeira linha

ALTA -1L

Crizotinibe 250mg 2 x/d

(n=138)

Brigatinibe 180mg QD após 7 dias de 90mg

(n=137) R

Até PD, toxicidade

inaceitável; crossover não

permitido *

Estratificado por Metastases SNC (sim ou não), tto sistêmico prévio (sim ou não)

Camidge. NEJM. 2018

ALTA-1L


SLP mediana, meses(95% CI) Taxa SLP, 1 ano % (95% CI)

Brigatinibe (n = 137) NR 67 (56-75)

Crizotinibe (n = 138) 9.8 (9.0-12.9) 43 (32-53)

HR: 0.49 (95% CI: 0.33-0.74); P < .001

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

SLP

(%

)

Camidge. NEJM. 2018

ALTA-1L

Eventos Adversos

EAs> 20% dos pcts ou With > 5% deferença entre os braços,* %

Brigatinibe (n = 136)

Crizotinibe (n = 137)

Qqr grau Grau ≥ 3 Qqr grau Grau ≥ 3

Diarreia 49 1 55 2

Elevação de CPK 39 16 15 1

Nausea 26 1 56 3

Tosse 25 0 16 0

Elevação de AST 23 1 25 6

Hipertensão 23 10 7 3

Elevação de ALT 19 1 32 9

Elevação de lipase 19 13 12 5

Vomito 18 1 39 2

Constipação 15 0 42 1

Elevação de amilase 14 5 7 1

Prurido 13 1 4 1

Camidge. NEJM. 2018

• Pneumonite: brigatinibe, 4%; crizotinibe, 2%

No braço com brigatinibe, 3% foi observado com 14 dias de tratamento

• Modificação de dose por EAs brigatinibe, 29%; crizotinibe, 21%

EA, % (Todos os graus)

Crizotinibe Ceritinibe* Alectinibe Brigatinibe*

Desordens Visuais 50-60 NR NR NR

Disfunção hepática 35-40 15-35 10-25 15

Efeitos gastrointestinais 40-60 60-85 10-15 25-40

Edema 20-30 NR 15-25 NR

Fadiga 15-30 40-45 25-30 20-30


Inibidores de ALK

Eventos Adversos


Inibidores de ALK

Estudos em primeira linha em andamento

Crizotinibe

Vs

Lorlatinibe*

Crizotinibe

Vs

Ensartinibe*


Inibidores de ALK

Resposta após falha a primeira linha com crizotinibe

Droga Estudo Taxa de resposta SLP meses

Ceritinibe* 1,2,3 Fase I ASCEND-1 Fase II ASCEND-2 Fase III ASCEND-5

56% 38.6% 39.1%

6.9m 5.7m 5.4m

Alectinibe4--7 Fase I/II AF-001JP Fase II NP28761 Fase II NP28673 Fase III ALUR

55% 52% 50% 37.5%

NA 8.2m 8.9m 9.6m

1. Kim. Lancet Oncol. 2016;17:452. 2. Crinò. J Clin Oncol. 2016;34:2866. 3. Shaw Lancet Oncol 17 4. Seto Lancet Oncol 13; 5. Shaw Lancet Oncol 16; 6. Ou JCO 16; 7. Novello Ann Oncol 18



Atividade no SNC

1. Shaw Lancet Oncol 17; 2. Novello Ann Oncol 18

Droga/ Estudo Taxa de resposta objetiva no SNC (leões mensuráveis)

SLP meses

Ceritinibe * ASCEND 5 fase III1

35% 4.4m

Alectinibe* ALUR fase III2

54%

9.6



ALUR


ASCEND-5

R1:1

Crossover

following

BIRC-

confirmed

PD

Stratification

• WHO PS (0 vs.1–2)

• Brain metastases (yes vs. no)

Key patient inclusion criteria

• Locally advanced or metastatic

ALK+ NSCLC

• Progressive disease

• WHO PS 0–2

• Prior crizotinib (>1 course

allowed)

• 1 or 2 prior chemotherapy

regimens

• Measurable disease at baseline

(n=231)

Chemotherapy

Pemetrexed 500 mg/m2

(n=40) or docetaxel

75 mg/m2 (n=73) q3w

Ceritinib 750 mg QD PO

(n=115)

Primary endpoint: PFS (BIRC)

Secondary endpoints: OS, PFS (investigator), ORR, DCR, TTR

PD

Alectinib 600mg BID

Pemetrexed 500mg/m2

q3w or docetaxel 75mg/m2 q3w

Optional continuation of alectinib if clinical benefit

R* 2:1

Crossover to alectinib allowed

KEY ELIGIBILITY● Advanced or metastatic

ALK+ NSCLC

● One prior line of platinum-based chemotherapy

● Crizotinib failure

● ECOG PS 0−2

Primary endpoint Investigator-assessed PFS in the ITT population

Secondary endpoints CNS ORR in patients with measurable CNS disease at baseline as assessed by an IRC (key secondary endpoint); IRC-assessed PFS; systemic ORR; DCR and DOR; PFS in patients with CNS metastases at baseline; time to CNS progression by baseline CNS disease status; CNS DCR and CNS DOR in patients with CNS metastases at baseline; OS; safety

Primary endpoint PFS Investigator-assessed

Secondary

endpoints

CNS ORR by an IRC (key secondary endpoint); IRC-

assessed PFS; systemic ORR; DCR and DOR; PFS

in patients with CNS metastases at baseline; time to

CNS progression by baseline CNS disease status;

CNS DCR and CNS DOR in patients with CNS

metastases at baseline; OS; safety

Alectinibe Ceritinibe*


Sobrevida Livre de Progressão após falha a crizotinibe

ALUR


ASCEND-5

Alectinibe Ceritinibe*

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

(B

IRC

) %

Time, months

80

60

40

20

0

0 4 8 12 16 20 24

100 Treatment Median PFS,mo (95%CI)

Events,n (%)

Ceritinib 750 mg (n=115) 5.4 (4.1, 6.9) 83 (72.2)

Chemotherapy (n=116) 1.6 (1.4, 2.8) 89 (76.7)

HR 0.49 (95%CI 0.36, 0.67), p<0.001

2 6 10 14 18 22

5.4 months1.6 months

RR by BIRC 39.1% vs 6.9% 5.4 moHR=0.15 [95% CI: 0.08–0.29]; p<0.001

Alectinib* Median 9.6 months [95% CI: 6.9–12.2]

Chemotherapy‡ Median 1.4 months [95% CI: 1.3–1.6]1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 3 6 9 12 15Time (months)

PFS

pro

ba

bil

ity

1.4 mo

9.6 mo


Outros inibidores

Falha após terapias anti- ALK

N Fase TKI ALK prévio TRO, % SLP medina, Meses

Brigatinibe *

ALTA[1] Lin[2]

222

22

II

Retrospectivo

Crizotinibe

Alectinibe

45 (90 mg QD)

54 (180 mg QD) 17

9.2 (90 mg QD)

12.9 (180 mg QD) 4.4

Lorlatinibe*[3] 54 I/II 1 (n = 14) 2-3 (n = 26)

57 42

13.5 9.2

Ensartinibe *[4] 31 I/II Crizotinibe 69 9.0

1. Kim. J Clin Oncol. 2017;35:2490. 2. Lin. J Thorac Oncol. 2018;[Epub]. 3. Shaw. Lancet Oncol. 2017;18:1590. 4. Horn. Clin Cancer Res. 2018;24:2771

Caso clínico

• Masculino, 44 anos, não tabagista

• Paciente assintomático, durante pré-operatório de artroscopia, Rx de tórax evidenciou lesão nodular em pulmão direito. Submetido a investigação que diagnosticou adenocarcinoma de pulmão

junho/2015 submetido a lobectomia inferior direita: LHP: adenocarcinoma de pulmão T2N1 até novembro/2015 cisplatina + pemetrexede por 4 ciclos • Seguiu controle com exame clínico e de imagem 3/3meses.

dezembro/2017 internação hospitalar por crise convulsiva

RM de crânio: lesão parietal única PETCT: lesão pulmonar e nodal Submetido a ressecção de lesão SNC Solicitado teste molecular: Fusão EML4-ALK identificada

Caso clínico

janeiro/2018 Iniciou tratamento com Crizotinibe Após conciliação medicamentosa troca de hidantal por acido valpróico (interação medicamentosa)

fevereiro/2018 Interna com icterícia e confusão mental

RM de crânio sem evidencia de doença TC de abdome sem lesões novas (hepática ou via biliar) Elevação de transaminases, GGT e bilirrubina

hepatite grave relacionada ao crizotinibe (após 3 semanas de uso): Suspensão imediata da droga

março/2018 melhora discreta das enzimas hepáticas

Avaliação da hematologia com inicio de corticóide (prednisona 1mg/kg)

maio/2018 Inicia alectinibe (estudo compassivo)

Caso clínico

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

Enzimas hepáticas

TGP TGO

INICIO CORTICOIDE

Inicio do crizotinibe

Internação hospitalar

Inicio do Alectinibe

Caso clínico

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

Desmame Corticóide

GGT TGP TGO

Alectinibe 1200mg

Prednisona 30mg

Prednisona 20mg Prednisona

10mg ( Prednisona 5mg

SUSPENSO PREDNISONA

Prednisona 40mg

Prednisona 50mg

Prednisona 60mg (

Caso clínico

Março/18 Fevereiro/19

Câncer de pulmão ALK positivos em 2019

Mensagens importantes

Todos pacientes não escamosos devem ser testados minimamente para EGFR, BRAF, ALK, ROS e PDL-1.

• Tumores de histologia escamosa em não tabagistas também devem ser testados

Os algoritmos diagnósticos devem ser multidisciplinares, práticos e ageis.

Inibidores anti-ALK mudaram favoravelmente o curso de vida dos pacientes ALK positivos

Alectinibe é hoje tratamento preferencial em primeira linha (SLP, TRO e perfil de toxicidade). São também opções: ceritinibe, brigatinibe e crizotinibe

Atividade em SNC de alectinibe é alta (TRO: 75-85%)

Após falha a crizotinibe os anti-ALK de novas gerações são efetivos.

Não há hoje uma terapia standard após progressão aos inibidores de ALK de nova geração

Obrigada

Tatiane Montella [email protected]

câncer de pulmão alk + em 2019rvmais.iweventos.com.br/upload/cartas/files/08h50 - 09h10 tatiane...

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