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Doenças Onco-Hematológicas no Idoso: Como Tratar? Leucemia Linfocítica Crônica Celso Arrais Disciplina de Hematologia da EPM / UNIFESP Centro de Oncologia do Hospital Sirio Libanês

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Doenças Onco-Hematológicas no Idoso: Como Tratar?

Leucemia Linfocítica Crônica

Celso ArraisDisciplina de Hematologia da EPM / UNIFESP

Centro de Oncologia do Hospital Sirio Libanês

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Declaração de Conflito de Interesse

Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:• Consultoria: nada a declarar• Financiamento de Pesquisa: nada a declarar• Honorário: Roche, Janssen• Patentes e Royalties: nada a declarar• Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: nada a declarar • Discussão de uso de drogas Off-label: nada a declarar

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Idade Pacientes(%)

≤ 54 10.8

55–64 20.9

65–74 26.5

≥ 75 41.8

1. Howlader N, et al. SEER data 2009. Available at:http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html Accessed June 2012.

2. Yancik R. Cancer 1997; 80:1273–1283.

LLC: Doença de Idoso!

SEER 2012

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LLC: Doença de Idoso!

Registro Brasileiro de LLC

Idade Pacientes(%)

≤ 54 16.6

55–64 29

65–74 29.8

≥ 75 24.7

Mediana de idade: 66 anos (28 – 106)

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Idade aodiagnósticoLLC (anos)

Pacientes1

(%)Média de

comorbidades2

(n)

≤ 54 10.8 n/a

55–64 20.9 2.9

65–74 26.5 3.6

≥ 75 41.8 4.2

Número médio de comorbidades, por idade

2.9

3.6

4.2

n/a

Comorbidades

1. Howlader N, et al. SEER data 2009. Available at:http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html Accessed June 2012.

2. Yancik R. Cancer 1997; 80:1273–1283.

Comorbidades frequentes na população idosa

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Mais de 30% dos pacientes com LLC NUNCA precisarão de tratamento

Dighiero G. Leukemia 2003; 17:2385–2391;Dighiero G, et al. N Engl J Med 1998; 338:1506–1514.

0

20

40

60

80

100

~33%

~33%

~33%

Paci

ente

s(%

)

• Pacientes que nunca serão tratado, que tem expectativa longa (ou curta demais) e que morrem de outras causas.

• Fase inicial indolente, seguida de progressão de doença, necessitando de tratamento mais tardiamente

• Doença com comportamento agressivo, necessitando tratamento imediato.

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Primum non Nocere!!

ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ ἀδικίῃ εἴρξειν”abster-se de fazer mal”

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Indicações para tratamento da LLC

• IWCLL:

– Estágio avançado (Binet C ou Rai III-IV): citopenias

– Estágio inicial (Binet A-B, Rai 0-II) com doença ativa

Linfonodos > 10 cm ou sintomáticos1

Citopenias2

Esplenomegalia sintomática3

Tempo de Duplicação de Linfócitos (LDT) <6 meses ou um aumento de mais de 50% ao longo de um período de 2 meses.

4

5 Anemia autoimune refratária e/ou trombocitopenia

Sintomas B:Sintomas constitucionais6

Hallek M et al. Blood 2008;111:5446–545

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Definição de fitness

Idade

Avaliação de desempenho (PS)

Comorbidades

CRITÉRIOS CONVENCIONAIS

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Presença de comorbidades define a condição de “fitness”

1. Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19:117–123.2. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50–vi54.

3. Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50:171–178.

Pacientes idosos com câncerFitness1–3 Fit Unfit FrágilEstratégia3 Go-go Slow-go No-go

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Pacientes idosos com câncerFitness1–3 Fit Unfit FrágilEstratégia3 Go-go Slow-go No-go

Comorbidades3

Ausência ouminima Múltiplas ou Graves Fatais

Expectativa de vida Normal Desconhecida Muito pequena

Objetivo Tratamento4 SG, SLP RG e SLP;

melhorar sintomas Apenas paliativo

EstratégiaTratamento3

Tratamentointensivo

Tratamento adaptadoao tipo de comorbidade

Não deve receberagente quimioterápico

1. Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19:117–123. 2. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50–vi54.3. Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50:171–178. 4. Del Giudice I, et al. Leuk Lymphoma 2011; 52:2207–2216.

Presença de comorbidades define a condição de “fitness”

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Definição de “fitness” mal aplicada na prática clínica

• Mortalidade após tratamento inicial

Sem avanço na sobrevida dos mais idosos nas últimas décadasIdade mediana Regime Mortalidadeem 12 meses

MD Anderson 57 FCR 1%

German CLL8 61 FC vs FCR 4%

CLL11 73 Cl vs RCl vs GCl 5%

Tratamento nacomunidade 74 Vários 10%

Connect CLL: The CLL Disease Registry.

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Pacientes UNFIT (Slow Go)

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CLL208: R-Clb em primeira linha

• Estudo fase II, braço único• Idade mediana: 70 anos

Hillmen P, et al. ICML 2011; Abstract 120. Presentation update.

MabThera: 500 mg/m2 (375 mg/m2 Cycle 1)Clb: 10 mg/m2/day for 7 days

375

mg/

m2

500

mg/

m2

7 days 7 days 7 days 7 days 7 days 7 days21 days 21 days 21 days 21 days 21 days

Further 6 cycles of Clb alone if patient not in CR and continuing to respond28-day cycles

7 days 7 days 7 days 7 days 7 days 7 days21 days 21 days 21 days 21 days 21 days

Patients (N = 100) were in Binet stage B or C, with a median age of 70 years

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R-Clb x 6

G-Clb x 6

Clb x 6(braço controle)

LLC não tratada anteriormente com comorbidadesEscore CIRS total > 6 e/ou CrCl < 70 mL/minPacientes com CrCl < 30 mL/min ou função hepática inadequada excluídosIdade ≥ 18 anosN = 781*

RANDOMIZAÇÃO

2:1:2

N = 589 no estágio I

Análise do estágio Ia

G-Clb vs Clb

Análise do estágio Ib

R-Clb vs Clb

Análise do estágio II

G-Clb vs R-Clb

192 pacientes adicionais randomizados para G-Clb/R-Clb

para completar o estágio II

CLL11 Fase III: Desenho do estudo1

Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

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Chlorambucil 0.5 mg/kg on d1, d15Rituximab 375 mg/m2 of Cycle 1 then

500 mg/m2 on Day 1 of Cycle 2−6, every 4 weeks

Chlorambucil 0.5 mg/kgDays 1, 15 of each cycle6 Cycles, every 4 weeks

Previously untreated CLLwith co-morbidities (n=786)

Randomized1:2:2

Chlorambucil 0.5 mg/kg on d1, d15GA101 1000 mg flat doseDays 1, 8, 15 of Cycle 1

Day 1 of Cycle 2−6, every 4 weeks

CLL11 Fase III: Desenho do estudo1

Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

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Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

End-of-Treatment Response Rates

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Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

CR/CRi 22.2%Stage Ia

Clb(n = 106)

G-Clb(n = 212)

Response ratea, %

ORR 30.2 75.5

CRb 0 22.2

PRc 30.2 53.3

SD 21.7 4.7

PD 25.5 3.8

Not evaluable 22.6 16.0

MRD-negatived, % (n)

Peripheral blood 0 (0/80) 31.1 (41/132)

Bone marrow 0 (0/30) 17.0 (15/88)

End-of-Treatment Response Rates

Stage Ib

Clb(n = 110)

R-Clb(n = 217)

30.0 65.9

0 8.3

30.0 57.6

20.9 13.4

28.2 11.5

20.9 9.2

0 (0/82) 2.0 (3/150)

0 (0/32) 2.8 (2/72)

Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

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0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0238 220 218 207 188 156 122 93 60 34 12 4 1 0

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

Prog

ress

ion-

free

surv

ival

Time (months)

G-Clb:Clb:

No. at risk

Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

CLL11: PFS

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0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0233 225 219 190 146 114 72 49 31 14 5 2 0 0

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

Prog

ress

ion-

free

surv

ival

Time (months)

R-Clb:Clb:

No. at risk

Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

CLL11: PFS

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CLL11: PFS

Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

Page 22: Doenças Onco-Hematológicas no Idoso: Como Tratar?hemo.org.br/aulas/pdf/10-11/ONCO/10-09H10-CELSO-ARRAIS-ARVOREDO-6.pdf · Disciplina de Hematologia da EPM / UNIFESP. Centro de Oncologia

22

Total number of deaths: G-Clb, 22 (9%); Clb, 24 (20%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

118 109 105 103 102 94 70 56 44 29 15 5 0 0238 226 223 221 215 211 170 144 115 71 34 14 2 0

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

Ove

rall

surv

ival

Time (months)

G-Clb:Clb:

No. at risk

CLL11: Sobrevida global

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CLL11 stage II: OS (May 2015 data cut-off)

No. at riskR-Clb 330 320 314 309 302 294 282 268 263 255 248 233 193 160 128 107 71 41 16 6 0G-Clb 333 316 310 305 299 295 290 286 279 275 271 258 215 170 136 110 68 47 21 6 0

Stratified HR: 0.7795% CI: 0.57;1.05p=0.0932

OS

Time (months)

0.0

0.1

0.20.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15 18 24 3630 42 48 54 6021 3327 39 45 51 57

G-Clb: 74/333 (22.2%) died

R-Clb: 93/330 (28.2%) died

Goede V, et al. Blood 2015;126:abstract 1733

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CLL11 estágio Ia: RRIs/ciclo no braço G-Clb

• Pacientes com RRIs grau 4 ou grau 3 recidivante foram descontinuados; 7,9% dos pacientes no braço G-Clb descontinuaram devido a RRIs

Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110; Supplemental appendix.

Houve poucas RRIs e nenhuma RRI grau 3/4 após a primeira dose

Paci

ente

s (%

)

RRIs: Todos os grausGrau 3/4

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1a linha em pacientes com comorbidades

LLC 1ª linhaClorambucil

Ofatumumabe+clorambucil

Randomiza1:1

Hillmen P e col. The Lancet. Published Online: 13 April 2015

Clorambucil: 10 mg/m2, D1-7, a cada 28 diasOfatumumabe: 300mg D1, 1000mg D8 (Ciclo 1). Demais ciclos 1000 mg no D1Total de ciclos: 3- 12 ciclos

Objetivo Primário: Sobrevida Livre de ProgressãoO+Clb (22,4 meses) vs Clb (13,1 meses, p<0.001)

COMPLEMENT 1Clb vs Ofatumumab-Clb

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COMPLEMENT 1Clb vs Ofatumumab-Clb

SLP SG

Hillmen P et al. Lancet. 2015 May 9;385(9980):1873-83.

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Tratamento atual: 1a linha

Stage Fitnessdel(17p)p53mut

Therapy

Binet A-B, Rai 0-II, inactive

Irrelevant Irrelevant None

Active disease or Binet C or Rai III-IV

Go goNo FCR

YesIbrutinib, Allo-SCT

Slow goNo CLB + anti-CD20-Mab

Yes Ibrutinib

Hallek M. Am J Hematol. 2015 May;90(5):446-60.

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Mesmos critérios da primeira linha:

IWCLL 2008 (geralmente Binet B ou C)

Tratamento complicado por:─ Resistência ─ Maior toxicidade─ Maior risco de infecção─ Hipogamaglobulinemia─ Citopenias

Wait and watch é alternativa possível em alguns

LLC: CRITÉRIOS DE RETRATAMENTO

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Stilgenbauer, Hematology 2010 (educational program ASH)

OS according to remission durationafter the beginning of 2nd line salvage treatment

o Relapse <24 m : n=92/814 (11.3%)o mOS : 13.1 et 20.3 for relapse <12 m and <24 m

o PFS : 51.8 vs 32.8 m

Hallek et al, Lancet 2010

TEMPO DESDE O ÚLTIMO TRATAMENTO

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Evolução Clonal• Recaída / refratariedade após quimioimunoterapia

– Frequentemente associada a del17p– Mutação do TP53 remanescente1,2

• del17p - 4-10% (primeira linha) para 25-50% (recaídas)• Resposta inadequada ao tratamento com quimioimunoterapia3

45%

19%

36%

High-Risk Chromosomal Abnormalities in Fludarabine-Refractory Patients

Deletion 17p and/or TP53 mutation

Deletion 11q

No High-risk Marker

Schnaiter et al. Zenz et al. Blood. 2009;114:2589-2597.Landau et al. Leukemia. 2014;28:34-43.

Hematol Oncol Clin N Am. 2013;27:289-301.

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• German CLL Study Group (GCLLSG)

• 1.558 (entre 1999 e 2010)

• SG maior com FCR/BR na primeira linha vs. FC ou Cl

• Melhor PFS se uso prévio de monoclonal

• Apenas 14.9% que recaíram >24 meses repetiu 1º esquema

• Se recaída <24 meses: R-CHOP e alentuzumabe + usados

Cramer P et al. Haematologica. 2015 Nov;100(11):1451-9.

EXPERIÊNCIA DE ESTUDOS CLÍNICOS GCLLSG

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ESQUEMAS BASEADOS EM ANTRACÍCLICO

Cramer P et al. Haematologica. 2015 Nov;100(11):1451-9.

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Robak, 2010

PFS

OS

• Alternativa viável

• Aplicável se:– < 60 anos e fit– Recaída se 1ª linha droga

única– Toxicidade

FCR 2a linha

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Fisher, 2011

EFS = 15 m (PFS idem) OS = 34 m

Age : 66 y (45-82)Previous lines : 2 (1-5)At least 1 line with fludarabine : 81%Del(17p) by FISH : 18%

Bendamustine 70 mg/m2 D1/D2 plus rituximab (375)500 mg/m2 x 6 cycles

ORR = 59%CR = 9%Grade III-IV neutropenia = 23%Grade III-IV thrombocytopenia = 28%

BR 2a linha

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Months

FCRBRR-CHOPAlemtuzumab-based

N= 132 relapses post FCR (4-6 cycles)

PFS

OS

FCR vs. BR 2a linha

Fornecker et al. Am J Hematol. 2015 Jun;90(6):511-4.

FCRBR

Alemtuzumab

R-CHOP

FCR

BR

Alemtuzumab

R-CHOP

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OFATUMUMAB

Wierda, 2010

Double refractory responders Bulky refractory responders

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ALEMTUZUMAB

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ALEMTUZUMAB

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METILPREDNISOLONA EM ALTAS DOSES

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LLC RECAÍDA/REFRATÁRIAGRUPO ALEMÃO 2013

Stage Fitness Therapy

Refractory ou relapse within

2 years

Go goA-Dex, FA, FCR, steroids + R,

Allo-SCT

Slow goA-Dex, FA, FCR-lite, R-Benda,

R2, HD steroids + R, ofatumumab

Relapse after 2 years Irrelevant Repeat first line

Hallek M Am J Hematology 2013;2013:138-150

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• Inibidores de BCR– Inibidores BTK (Bruton tyrosine kinase) inhibitors (ibrutinib)– Inibidores PI3Kδ (phosphatidyl inositol 3 kinase delta) (idelalisibe)– Inibidores Syk (fostamatinib)

• Inibidores de Bcl2– ABT-199 (GDC0199)

• Imunomoduladores– Lenalidomide

• Inibidores de CDK (cyclin-dependent kinases)– Dinaciclibe (SCH727965)

• Anticorpos monoclonais– Ublituximab (LFB, TG-1101), anti-CD37

• Cellular therapy– Chimeric antigen receptor (CAR) (CAR-T-19)

PERSPECTIVAS - NOVOS AGENTES

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PERSPECTIVAS - NOVOS AGENTES

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Buggy JJ and Elias L. Int Reviews of Immunology. 2012; 31:119-13.

• Cell Viability • Cell Adhesion• Cell Migration

and Homing

CD79

A

CD79

B

IBRUTINIBE: INIBIDOR DE BTK

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• Cell Viability • Cell Adhesion• Cell Migration

and Homing

1Davis RE, et al. Nature. 2010; 463:88-94.2Spaargaren M, et al. J Exp Med. 2003;198:1539-50.3de Gorter DJJ, et al. Immunity. 2007; 26:93–104.

• BTK is essential for:• BCR activation of NF-κB which

regulates apoptosis1

• BCR activation of integrins which regulates b-cell adhesion2

• Chemokine-controlled b-cell migration and homing3

CD79

A

CD79

B

IBRUTINIBE: INIBIDOR DE BTK

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IBRUTINIBE

Byrd et al NEJM 2013

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IBRUTINIBE

Byrd et al NEJM 2013

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Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223.

Estudo Pivotal RESONATE (PCYC-1112)

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• Stratification according to:– Disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (no response or relapsed

within 12 months)– Presence or absence of 17p13.1 (17p del)

• At time of interim analysis, median time on study was 9.4 months

RANDOMIZE

Oral ibrutinib 420 mg once daily until PD or unacceptable

toxicityn=195

IV ofatumumab initial dose of 300 mg followed by 2000 mg × 11 doses over 24 weeks

n=196

1:1

Patients with previously treated CLL/SLL

Protocol amended for crossover with support of Data Monitoring Committee and discussion with health authorities.PD, progressive disease.

Crossover to ibrutinib 420 mg once daily after

IRC-confirmed PD (n=57)

IBRUTINIBE (RESONATE)

Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223.

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IBRUTINIBE (RESONATE)

Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223.

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HELIOS: Phase 3 Study Design

RANDOMIZE

1:1*

Patients with previously

treatedCLL/SLL

Crossover to ibrutinib 420 mg once daily after

IRC-confirmed PD (n = 90)

First patient crossed over in May 2014

Enrollment Dates:Sept 2012 - Jan 2014

Ibrutinib(treat to PD or unacceptable toxicity)

Placebo(treat to PD or unacceptable toxicity)

Placebo + BR (N = 289)BR† (maximum of 6 cycles)

Oral placebo once daily starting on Cycle 1, Day 2

Ibrutinib + BR (N = 289)BR† (maximum of 6 cycles)

Oral ibrutinib 420 mg once daily starting on Cycle 1, Day 2

IRC, independent review committee; PD, progression of disease.*Stratified by disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (failure to respond or relapse within 12 months) and the number of prior lines of therapy (1 line vs > 1 line).†BR (similar to Fischer K, et al. J Clin Oncol. 2011;29:3559-3566): bendamustine: 70 mg/m2 IV on Cycle 1, Days 2-3 and Cycles 2-6, Days 1-2; rituximab: 375 mg/m2

on Cycle 1, Day 1, and 500 mg/m2 on Cycles 2-6, Day 1.

Chanan-Khan A et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA7005)

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Primary Endpoint: IRC-Assessed PFS*

Investigator-assessed HR for ibrutinib + BR vs placebo + BR was 0.201 (95% CI: 0.145-0.278)

No Richter’s transformations were observed on the ibrutinib arm and 3 on the placebo arm

Chanan-Khan A et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA7005)

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Seguimento de 3 anos do Estudo fase 2 PCYC-1102/1103: Sobrevida Livre de Progressão (SLP)

Sobr

evid

a Li

vre

de P

rogr

essã

o

Meses

TN (n=31) R/R (n=101)SLP @ 30 meses 68.4%

(IC 95%) (76,5–99,5) (56,1–77,9)Mediana de SLP NA NA

Byrd J et al. Blood. 2015 Apr 16;125(16):2497-506.

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Sobrevida Livre de Progressão (SLP) de acordo com a citogenética em pacientes R/R

Mediana NA

Mediana NA

Mediana 28, 1 meses

Sobr

evid

a Li

vre

de P

rogr

essã

o

Meses desde o início do tratamento

Byrd J et al. Blood. 2015 Apr 16;125(16):2497-506.

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IDELALISIBE: INIBIDOR DE PI3K-Delta

54

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N = 110 + 110ORR = 81% vs 13%

Del(17p)/mutTP53 = 38%90% with prior ritux

IDELALISIBE + RITUXIMABE

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IDELALISIBE + RITUXIMABEPRIMEIRA LINHA

O'Brien SM et al. Blood. 2015 Oct 15. pii: blood-2015-03-630947.

Primeira linha em idosos - mediana: 71 anos (65 – 90) N=64

Rituximab X8 + idelalisibe 150 mg 12/12h (até progressão)Mediana de tempo de tratamento: 22.4 meses (0.8 – 46)

ORR: 97%- 100% nos com del(17p)- 97% nos com IGHV mutadoRC: 19%PFS 83% em 36 meses

Efeito adversos: • Diarreia: 64%• Rash: 58%• Febre: 42%• Elevação de transaminases: 67%

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Venetoclax: inibidor seletivo de BCL-2

VENETOCLAX

VENETOCLAXBOUND TO BCL-2

Venetoclax is a selective, orally available

small-molecule BCL-2 inhibitor which helps

restore apoptosis independent of TP53

functional status1,2.

Venetoclax is structurally designed to bind to

BCL-2, in

a manner analogous to native pro-apoptotic

factors1.

1.Souers, A.J., et al. Nat Med, 2013. 19(2): p. 202-8. 2. Anderson MA, Tam CS, Seymour JF et al. ASH Annual Meeting Abstracts 2013;122.

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Venetoclax can induce cell death irrespective of TP53 function as the effects of BCL-2 inhibition are thought to be independent of this pathway4

Venetoclax Restores Apoptosis by Helping Release Sequestered Pro-apoptotic Proteins1-4

1. Cory S et al. Oncogene 2003;22:8590–8607. 2. Plati J, Bucur O, Khosravi-Far R. Integr Biol (Camb) 2011;3:279–296. 3 Deng, J., et al., Cancer Cell, 2007. 12(2): p. 171-85. 4. Certo et al, Cancer Cell 9, 351-365; 2006

Venetoclax inhibits BCL-2 and can contribute to releasing the store of pro-apoptotic proteins, helping tip the balance in favor of cell death1-3.

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VENETOCLAX (ABT-199)

LLC recaída/refratária

n=116

Lise tumoral:

3/56 (sem escalonar dose)

0/60 (dose escalonada)

Taxa de resposta: 79%

Resposta semelhante mesmo no 17p

RC 20% com 5% DRM negativa

PFS: 69%.

Roberts AW et al. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):311-22.

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VENETOCLAX (ABT-199)

LLC 17p recaída / refratária

n=107

Lise tumoral: 5% (grau 3)

Taxa de resposta: 85%

RC 8%

PFS: 72%

Stilgenbauer S et al. Lancet Oncol. 2016 May 10. [Epub ahead of print]

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VENETOCLAX (ABT-199)

Stilgenbauer S et al. Lancet Oncol. 2016 May 10. [Epub ahead of print]

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Response toFirst-Line Therapy

Fitness Therapy

Standard Trials

Refractory or progress within 2 years

FitIbrutinib or Idelablib/Rituximab, FA, FCR Allo SCT

Lenalidomide, BR, ABT-199/ combinations

Unfit Ibrutinib or Idelablib/Rituximab

other novel agents/ combinations

Progress after 2 years All Repeat or alter first-

line therapy

TP53 del/mut

Ibrutinib or Idelablib/Rituximab

ABT-199, other novel agents/combinations

LLC RECAÍDA/REFRATÁRIATRATAMENTO GRUPO ALEMÃO 2015

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Primum non Nocere!!

ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ ἀδικίῃ εἴρξειν”abster-se de fazer mal”

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Obrigado!

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Obrigado!