doenças onco-hematológicas no idoso: como...
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Doenças Onco-Hematológicas no Idoso: Como Tratar?
Leucemia Linfocítica Crônica
Celso ArraisDisciplina de Hematologia da EPM / UNIFESP
Centro de Oncologia do Hospital Sirio Libanês
Declaração de Conflito de Interesse
Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:• Consultoria: nada a declarar• Financiamento de Pesquisa: nada a declarar• Honorário: Roche, Janssen• Patentes e Royalties: nada a declarar• Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: nada a declarar • Discussão de uso de drogas Off-label: nada a declarar
Idade Pacientes(%)
≤ 54 10.8
55–64 20.9
65–74 26.5
≥ 75 41.8
1. Howlader N, et al. SEER data 2009. Available at:http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html Accessed June 2012.
2. Yancik R. Cancer 1997; 80:1273–1283.
LLC: Doença de Idoso!
SEER 2012
LLC: Doença de Idoso!
Registro Brasileiro de LLC
Idade Pacientes(%)
≤ 54 16.6
55–64 29
65–74 29.8
≥ 75 24.7
Mediana de idade: 66 anos (28 – 106)
Idade aodiagnósticoLLC (anos)
Pacientes1
(%)Média de
comorbidades2
(n)
≤ 54 10.8 n/a
55–64 20.9 2.9
65–74 26.5 3.6
≥ 75 41.8 4.2
Número médio de comorbidades, por idade
2.9
3.6
4.2
n/a
Comorbidades
1. Howlader N, et al. SEER data 2009. Available at:http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html Accessed June 2012.
2. Yancik R. Cancer 1997; 80:1273–1283.
Comorbidades frequentes na população idosa
Mais de 30% dos pacientes com LLC NUNCA precisarão de tratamento
Dighiero G. Leukemia 2003; 17:2385–2391;Dighiero G, et al. N Engl J Med 1998; 338:1506–1514.
0
20
40
60
80
100
~33%
~33%
~33%
Paci
ente
s(%
)
• Pacientes que nunca serão tratado, que tem expectativa longa (ou curta demais) e que morrem de outras causas.
• Fase inicial indolente, seguida de progressão de doença, necessitando de tratamento mais tardiamente
• Doença com comportamento agressivo, necessitando tratamento imediato.
Primum non Nocere!!
ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ ἀδικίῃ εἴρξειν”abster-se de fazer mal”
Indicações para tratamento da LLC
• IWCLL:
– Estágio avançado (Binet C ou Rai III-IV): citopenias
– Estágio inicial (Binet A-B, Rai 0-II) com doença ativa
Linfonodos > 10 cm ou sintomáticos1
Citopenias2
Esplenomegalia sintomática3
Tempo de Duplicação de Linfócitos (LDT) <6 meses ou um aumento de mais de 50% ao longo de um período de 2 meses.
4
5 Anemia autoimune refratária e/ou trombocitopenia
Sintomas B:Sintomas constitucionais6
Hallek M et al. Blood 2008;111:5446–545
Definição de fitness
Idade
Avaliação de desempenho (PS)
Comorbidades
CRITÉRIOS CONVENCIONAIS
Presença de comorbidades define a condição de “fitness”
1. Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19:117–123.2. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50–vi54.
3. Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50:171–178.
Pacientes idosos com câncerFitness1–3 Fit Unfit FrágilEstratégia3 Go-go Slow-go No-go
Pacientes idosos com câncerFitness1–3 Fit Unfit FrágilEstratégia3 Go-go Slow-go No-go
Comorbidades3
Ausência ouminima Múltiplas ou Graves Fatais
Expectativa de vida Normal Desconhecida Muito pequena
Objetivo Tratamento4 SG, SLP RG e SLP;
melhorar sintomas Apenas paliativo
EstratégiaTratamento3
Tratamentointensivo
Tratamento adaptadoao tipo de comorbidade
Não deve receberagente quimioterápico
1. Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19:117–123. 2. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50–vi54.3. Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50:171–178. 4. Del Giudice I, et al. Leuk Lymphoma 2011; 52:2207–2216.
Presença de comorbidades define a condição de “fitness”
Definição de “fitness” mal aplicada na prática clínica
• Mortalidade após tratamento inicial
Sem avanço na sobrevida dos mais idosos nas últimas décadasIdade mediana Regime Mortalidadeem 12 meses
MD Anderson 57 FCR 1%
German CLL8 61 FC vs FCR 4%
CLL11 73 Cl vs RCl vs GCl 5%
Tratamento nacomunidade 74 Vários 10%
Connect CLL: The CLL Disease Registry.
Pacientes UNFIT (Slow Go)
CLL208: R-Clb em primeira linha
• Estudo fase II, braço único• Idade mediana: 70 anos
Hillmen P, et al. ICML 2011; Abstract 120. Presentation update.
MabThera: 500 mg/m2 (375 mg/m2 Cycle 1)Clb: 10 mg/m2/day for 7 days
375
mg/
m2
500
mg/
m2
7 days 7 days 7 days 7 days 7 days 7 days21 days 21 days 21 days 21 days 21 days
Further 6 cycles of Clb alone if patient not in CR and continuing to respond28-day cycles
7 days 7 days 7 days 7 days 7 days 7 days21 days 21 days 21 days 21 days 21 days
Patients (N = 100) were in Binet stage B or C, with a median age of 70 years
R-Clb x 6
G-Clb x 6
Clb x 6(braço controle)
LLC não tratada anteriormente com comorbidadesEscore CIRS total > 6 e/ou CrCl < 70 mL/minPacientes com CrCl < 30 mL/min ou função hepática inadequada excluídosIdade ≥ 18 anosN = 781*
RANDOMIZAÇÃO
2:1:2
N = 589 no estágio I
Análise do estágio Ia
G-Clb vs Clb
Análise do estágio Ib
R-Clb vs Clb
Análise do estágio II
G-Clb vs R-Clb
192 pacientes adicionais randomizados para G-Clb/R-Clb
para completar o estágio II
CLL11 Fase III: Desenho do estudo1
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
Chlorambucil 0.5 mg/kg on d1, d15Rituximab 375 mg/m2 of Cycle 1 then
500 mg/m2 on Day 1 of Cycle 2−6, every 4 weeks
Chlorambucil 0.5 mg/kgDays 1, 15 of each cycle6 Cycles, every 4 weeks
Previously untreated CLLwith co-morbidities (n=786)
Randomized1:2:2
Chlorambucil 0.5 mg/kg on d1, d15GA101 1000 mg flat doseDays 1, 8, 15 of Cycle 1
Day 1 of Cycle 2−6, every 4 weeks
CLL11 Fase III: Desenho do estudo1
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
End-of-Treatment Response Rates
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
CR/CRi 22.2%Stage Ia
Clb(n = 106)
G-Clb(n = 212)
Response ratea, %
ORR 30.2 75.5
CRb 0 22.2
PRc 30.2 53.3
SD 21.7 4.7
PD 25.5 3.8
Not evaluable 22.6 16.0
MRD-negatived, % (n)
Peripheral blood 0 (0/80) 31.1 (41/132)
Bone marrow 0 (0/30) 17.0 (15/88)
End-of-Treatment Response Rates
Stage Ib
Clb(n = 110)
R-Clb(n = 217)
30.0 65.9
0 8.3
30.0 57.6
20.9 13.4
28.2 11.5
20.9 9.2
0 (0/82) 2.0 (3/150)
0 (0/32) 2.8 (2/72)
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0238 220 218 207 188 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0
Prog
ress
ion-
free
surv
ival
Time (months)
G-Clb:Clb:
No. at risk
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
CLL11: PFS
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0233 225 219 190 146 114 72 49 31 14 5 2 0 0
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0
Prog
ress
ion-
free
surv
ival
Time (months)
R-Clb:Clb:
No. at risk
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
CLL11: PFS
CLL11: PFS
Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.
22
Total number of deaths: G-Clb, 22 (9%); Clb, 24 (20%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
118 109 105 103 102 94 70 56 44 29 15 5 0 0238 226 223 221 215 211 170 144 115 71 34 14 2 0
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0
Ove
rall
surv
ival
Time (months)
G-Clb:Clb:
No. at risk
CLL11: Sobrevida global
CLL11 stage II: OS (May 2015 data cut-off)
No. at riskR-Clb 330 320 314 309 302 294 282 268 263 255 248 233 193 160 128 107 71 41 16 6 0G-Clb 333 316 310 305 299 295 290 286 279 275 271 258 215 170 136 110 68 47 21 6 0
Stratified HR: 0.7795% CI: 0.57;1.05p=0.0932
OS
Time (months)
0.0
0.1
0.20.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 3 6 9 12 15 18 24 3630 42 48 54 6021 3327 39 45 51 57
G-Clb: 74/333 (22.2%) died
R-Clb: 93/330 (28.2%) died
Goede V, et al. Blood 2015;126:abstract 1733
CLL11 estágio Ia: RRIs/ciclo no braço G-Clb
• Pacientes com RRIs grau 4 ou grau 3 recidivante foram descontinuados; 7,9% dos pacientes no braço G-Clb descontinuaram devido a RRIs
Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110; Supplemental appendix.
Houve poucas RRIs e nenhuma RRI grau 3/4 após a primeira dose
Paci
ente
s (%
)
RRIs: Todos os grausGrau 3/4
1a linha em pacientes com comorbidades
LLC 1ª linhaClorambucil
Ofatumumabe+clorambucil
Randomiza1:1
Hillmen P e col. The Lancet. Published Online: 13 April 2015
Clorambucil: 10 mg/m2, D1-7, a cada 28 diasOfatumumabe: 300mg D1, 1000mg D8 (Ciclo 1). Demais ciclos 1000 mg no D1Total de ciclos: 3- 12 ciclos
Objetivo Primário: Sobrevida Livre de ProgressãoO+Clb (22,4 meses) vs Clb (13,1 meses, p<0.001)
COMPLEMENT 1Clb vs Ofatumumab-Clb
COMPLEMENT 1Clb vs Ofatumumab-Clb
SLP SG
Hillmen P et al. Lancet. 2015 May 9;385(9980):1873-83.
Tratamento atual: 1a linha
Stage Fitnessdel(17p)p53mut
Therapy
Binet A-B, Rai 0-II, inactive
Irrelevant Irrelevant None
Active disease or Binet C or Rai III-IV
Go goNo FCR
YesIbrutinib, Allo-SCT
Slow goNo CLB + anti-CD20-Mab
Yes Ibrutinib
Hallek M. Am J Hematol. 2015 May;90(5):446-60.
Mesmos critérios da primeira linha:
IWCLL 2008 (geralmente Binet B ou C)
Tratamento complicado por:─ Resistência ─ Maior toxicidade─ Maior risco de infecção─ Hipogamaglobulinemia─ Citopenias
Wait and watch é alternativa possível em alguns
LLC: CRITÉRIOS DE RETRATAMENTO
Stilgenbauer, Hematology 2010 (educational program ASH)
OS according to remission durationafter the beginning of 2nd line salvage treatment
o Relapse <24 m : n=92/814 (11.3%)o mOS : 13.1 et 20.3 for relapse <12 m and <24 m
o PFS : 51.8 vs 32.8 m
Hallek et al, Lancet 2010
TEMPO DESDE O ÚLTIMO TRATAMENTO
Evolução Clonal• Recaída / refratariedade após quimioimunoterapia
– Frequentemente associada a del17p– Mutação do TP53 remanescente1,2
• del17p - 4-10% (primeira linha) para 25-50% (recaídas)• Resposta inadequada ao tratamento com quimioimunoterapia3
45%
19%
36%
High-Risk Chromosomal Abnormalities in Fludarabine-Refractory Patients
Deletion 17p and/or TP53 mutation
Deletion 11q
No High-risk Marker
Schnaiter et al. Zenz et al. Blood. 2009;114:2589-2597.Landau et al. Leukemia. 2014;28:34-43.
Hematol Oncol Clin N Am. 2013;27:289-301.
• German CLL Study Group (GCLLSG)
• 1.558 (entre 1999 e 2010)
• SG maior com FCR/BR na primeira linha vs. FC ou Cl
• Melhor PFS se uso prévio de monoclonal
• Apenas 14.9% que recaíram >24 meses repetiu 1º esquema
• Se recaída <24 meses: R-CHOP e alentuzumabe + usados
Cramer P et al. Haematologica. 2015 Nov;100(11):1451-9.
EXPERIÊNCIA DE ESTUDOS CLÍNICOS GCLLSG
ESQUEMAS BASEADOS EM ANTRACÍCLICO
Cramer P et al. Haematologica. 2015 Nov;100(11):1451-9.
Robak, 2010
PFS
OS
• Alternativa viável
• Aplicável se:– < 60 anos e fit– Recaída se 1ª linha droga
única– Toxicidade
FCR 2a linha
Fisher, 2011
EFS = 15 m (PFS idem) OS = 34 m
Age : 66 y (45-82)Previous lines : 2 (1-5)At least 1 line with fludarabine : 81%Del(17p) by FISH : 18%
Bendamustine 70 mg/m2 D1/D2 plus rituximab (375)500 mg/m2 x 6 cycles
ORR = 59%CR = 9%Grade III-IV neutropenia = 23%Grade III-IV thrombocytopenia = 28%
BR 2a linha
Months
FCRBRR-CHOPAlemtuzumab-based
N= 132 relapses post FCR (4-6 cycles)
PFS
OS
FCR vs. BR 2a linha
Fornecker et al. Am J Hematol. 2015 Jun;90(6):511-4.
FCRBR
Alemtuzumab
R-CHOP
FCR
BR
Alemtuzumab
R-CHOP
OFATUMUMAB
Wierda, 2010
Double refractory responders Bulky refractory responders
ALEMTUZUMAB
ALEMTUZUMAB
METILPREDNISOLONA EM ALTAS DOSES
LLC RECAÍDA/REFRATÁRIAGRUPO ALEMÃO 2013
Stage Fitness Therapy
Refractory ou relapse within
2 years
Go goA-Dex, FA, FCR, steroids + R,
Allo-SCT
Slow goA-Dex, FA, FCR-lite, R-Benda,
R2, HD steroids + R, ofatumumab
Relapse after 2 years Irrelevant Repeat first line
Hallek M Am J Hematology 2013;2013:138-150
• Inibidores de BCR– Inibidores BTK (Bruton tyrosine kinase) inhibitors (ibrutinib)– Inibidores PI3Kδ (phosphatidyl inositol 3 kinase delta) (idelalisibe)– Inibidores Syk (fostamatinib)
• Inibidores de Bcl2– ABT-199 (GDC0199)
• Imunomoduladores– Lenalidomide
• Inibidores de CDK (cyclin-dependent kinases)– Dinaciclibe (SCH727965)
• Anticorpos monoclonais– Ublituximab (LFB, TG-1101), anti-CD37
• Cellular therapy– Chimeric antigen receptor (CAR) (CAR-T-19)
PERSPECTIVAS - NOVOS AGENTES
PERSPECTIVAS - NOVOS AGENTES
Buggy JJ and Elias L. Int Reviews of Immunology. 2012; 31:119-13.
• Cell Viability • Cell Adhesion• Cell Migration
and Homing
CD79
A
CD79
B
IBRUTINIBE: INIBIDOR DE BTK
• Cell Viability • Cell Adhesion• Cell Migration
and Homing
1Davis RE, et al. Nature. 2010; 463:88-94.2Spaargaren M, et al. J Exp Med. 2003;198:1539-50.3de Gorter DJJ, et al. Immunity. 2007; 26:93–104.
• BTK is essential for:• BCR activation of NF-κB which
regulates apoptosis1
• BCR activation of integrins which regulates b-cell adhesion2
• Chemokine-controlled b-cell migration and homing3
CD79
A
CD79
B
IBRUTINIBE: INIBIDOR DE BTK
IBRUTINIBE
Byrd et al NEJM 2013
IBRUTINIBE
Byrd et al NEJM 2013
Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223.
Estudo Pivotal RESONATE (PCYC-1112)
• Stratification according to:– Disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (no response or relapsed
within 12 months)– Presence or absence of 17p13.1 (17p del)
• At time of interim analysis, median time on study was 9.4 months
RANDOMIZE
Oral ibrutinib 420 mg once daily until PD or unacceptable
toxicityn=195
IV ofatumumab initial dose of 300 mg followed by 2000 mg × 11 doses over 24 weeks
n=196
1:1
Patients with previously treated CLL/SLL
Protocol amended for crossover with support of Data Monitoring Committee and discussion with health authorities.PD, progressive disease.
Crossover to ibrutinib 420 mg once daily after
IRC-confirmed PD (n=57)
IBRUTINIBE (RESONATE)
Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223.
IBRUTINIBE (RESONATE)
Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223.
HELIOS: Phase 3 Study Design
RANDOMIZE
1:1*
Patients with previously
treatedCLL/SLL
Crossover to ibrutinib 420 mg once daily after
IRC-confirmed PD (n = 90)
First patient crossed over in May 2014
Enrollment Dates:Sept 2012 - Jan 2014
Ibrutinib(treat to PD or unacceptable toxicity)
Placebo(treat to PD or unacceptable toxicity)
Placebo + BR (N = 289)BR† (maximum of 6 cycles)
Oral placebo once daily starting on Cycle 1, Day 2
Ibrutinib + BR (N = 289)BR† (maximum of 6 cycles)
Oral ibrutinib 420 mg once daily starting on Cycle 1, Day 2
IRC, independent review committee; PD, progression of disease.*Stratified by disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (failure to respond or relapse within 12 months) and the number of prior lines of therapy (1 line vs > 1 line).†BR (similar to Fischer K, et al. J Clin Oncol. 2011;29:3559-3566): bendamustine: 70 mg/m2 IV on Cycle 1, Days 2-3 and Cycles 2-6, Days 1-2; rituximab: 375 mg/m2
on Cycle 1, Day 1, and 500 mg/m2 on Cycles 2-6, Day 1.
Chanan-Khan A et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA7005)
Primary Endpoint: IRC-Assessed PFS*
Investigator-assessed HR for ibrutinib + BR vs placebo + BR was 0.201 (95% CI: 0.145-0.278)
No Richter’s transformations were observed on the ibrutinib arm and 3 on the placebo arm
Chanan-Khan A et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA7005)
Seguimento de 3 anos do Estudo fase 2 PCYC-1102/1103: Sobrevida Livre de Progressão (SLP)
Sobr
evid
a Li
vre
de P
rogr
essã
o
Meses
TN (n=31) R/R (n=101)SLP @ 30 meses 68.4%
(IC 95%) (76,5–99,5) (56,1–77,9)Mediana de SLP NA NA
Byrd J et al. Blood. 2015 Apr 16;125(16):2497-506.
Sobrevida Livre de Progressão (SLP) de acordo com a citogenética em pacientes R/R
Mediana NA
Mediana NA
Mediana 28, 1 meses
Sobr
evid
a Li
vre
de P
rogr
essã
o
Meses desde o início do tratamento
Byrd J et al. Blood. 2015 Apr 16;125(16):2497-506.
IDELALISIBE: INIBIDOR DE PI3K-Delta
54
N = 110 + 110ORR = 81% vs 13%
Del(17p)/mutTP53 = 38%90% with prior ritux
IDELALISIBE + RITUXIMABE
IDELALISIBE + RITUXIMABEPRIMEIRA LINHA
O'Brien SM et al. Blood. 2015 Oct 15. pii: blood-2015-03-630947.
Primeira linha em idosos - mediana: 71 anos (65 – 90) N=64
Rituximab X8 + idelalisibe 150 mg 12/12h (até progressão)Mediana de tempo de tratamento: 22.4 meses (0.8 – 46)
ORR: 97%- 100% nos com del(17p)- 97% nos com IGHV mutadoRC: 19%PFS 83% em 36 meses
Efeito adversos: • Diarreia: 64%• Rash: 58%• Febre: 42%• Elevação de transaminases: 67%
Venetoclax: inibidor seletivo de BCL-2
VENETOCLAX
VENETOCLAXBOUND TO BCL-2
Venetoclax is a selective, orally available
small-molecule BCL-2 inhibitor which helps
restore apoptosis independent of TP53
functional status1,2.
Venetoclax is structurally designed to bind to
BCL-2, in
a manner analogous to native pro-apoptotic
factors1.
1.Souers, A.J., et al. Nat Med, 2013. 19(2): p. 202-8. 2. Anderson MA, Tam CS, Seymour JF et al. ASH Annual Meeting Abstracts 2013;122.
Venetoclax can induce cell death irrespective of TP53 function as the effects of BCL-2 inhibition are thought to be independent of this pathway4
Venetoclax Restores Apoptosis by Helping Release Sequestered Pro-apoptotic Proteins1-4
1. Cory S et al. Oncogene 2003;22:8590–8607. 2. Plati J, Bucur O, Khosravi-Far R. Integr Biol (Camb) 2011;3:279–296. 3 Deng, J., et al., Cancer Cell, 2007. 12(2): p. 171-85. 4. Certo et al, Cancer Cell 9, 351-365; 2006
Venetoclax inhibits BCL-2 and can contribute to releasing the store of pro-apoptotic proteins, helping tip the balance in favor of cell death1-3.
VENETOCLAX (ABT-199)
LLC recaída/refratária
n=116
Lise tumoral:
3/56 (sem escalonar dose)
0/60 (dose escalonada)
Taxa de resposta: 79%
Resposta semelhante mesmo no 17p
RC 20% com 5% DRM negativa
PFS: 69%.
Roberts AW et al. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):311-22.
VENETOCLAX (ABT-199)
LLC 17p recaída / refratária
n=107
Lise tumoral: 5% (grau 3)
Taxa de resposta: 85%
RC 8%
PFS: 72%
Stilgenbauer S et al. Lancet Oncol. 2016 May 10. [Epub ahead of print]
VENETOCLAX (ABT-199)
Stilgenbauer S et al. Lancet Oncol. 2016 May 10. [Epub ahead of print]
Response toFirst-Line Therapy
Fitness Therapy
Standard Trials
Refractory or progress within 2 years
FitIbrutinib or Idelablib/Rituximab, FA, FCR Allo SCT
Lenalidomide, BR, ABT-199/ combinations
Unfit Ibrutinib or Idelablib/Rituximab
other novel agents/ combinations
Progress after 2 years All Repeat or alter first-
line therapy
TP53 del/mut
Ibrutinib or Idelablib/Rituximab
ABT-199, other novel agents/combinations
LLC RECAÍDA/REFRATÁRIATRATAMENTO GRUPO ALEMÃO 2015
Primum non Nocere!!
ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ ἀδικίῃ εἴρξειν”abster-se de fazer mal”
Obrigado!
Obrigado!