IMUNOTERAPIA PARA CPNPC: MITOS & VERDADES

Dr. William N. William Jr., MD Diretor de Oncologia e Hematologia no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo. Graduação em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), com residência em clínica médica na mesma instituição, seguida por residência em oncologia clínica no hospital Sírio-Libanês. Subespecialização em oncologia torácica e de cabeça e pescoço no MD Anderson Cancer Center. Atualmente é professor-associado e chefe da seção de oncologia clínica em cabeça e pescoço no MD Anderson.

Potenciais conflitos de interesses

Speaker: MSD, BMS, Roche / Genentech, AstraZeneca

Dr. William N. William Jr. CRM: 104421

Advisory Board: AstraZeneca, Roche / Genentech

Research Support: Merck, BMS, Astellas, Boehringher Ingelheim,

Eli Lilly, AstraZeneca

• A imunoterapia para CPNPC metastático é

altamente eficaz

Mito

Reckamp K et al, IASLC 2015; Borghaei H et al. N Engl J Med 2015; Herbst et al. Lancet 2015; Rittmeyer et al. Lancet 2017

Immunotherapy vs. Docetaxel NSCLC after Platinum Failure

Study HR 95% CI P-value

CheckMate 017 Nivo 3 mg/kg q 2 weeks

0.62

0.48 – 0.81

0.0004

CheckMate 057 Nivo 3 mg/kg q 2 weeks

0.73

0.59 – 0.89

0.002

Keynote 010* Pembro 2 mg/kg q 3 weeks Pembro 10 mg/kg q 3 weeks

0.71 0.61

0.58 – 0.88 0.49 – 0.75

0.0008

<0.0001

Oak Atezo 1200 mg q 3 weeks

0.73

0.62 – 0.87

0.0003

* PD-L1 ≥ 1%

Immunotherapy vs. Docetaxel

Brahmer et al. NEJM 2015

20% RR 9% RR

SCC - CheckMate 017

Phase III - OAK

Barlesi et al, Atezolizumab Phase III OAK Study. http://tago.ca/9Hh

ORR and DOR

31

22

18

8

14

11 13

16

11 13

0

10

20

30

40

50

Objective Response Rate Duration of Response

Atezolizumab Docetaxel

ITT n = 58 n = 57

Ongoing response 52% 18%

Median (mo) 16.3 6.2

TC1/2/3 or IC1/2/3 n = 43 n = 36

Ongoing response 47% 11%

Median (mo) 16.0 6.2

TC0 and IC0 n = 14 n = 21

Ongoing response 71% 29%

Median (mo) NE 6.2 Confirmed investigator-assessed ORR per RECIST v1.1.

DOR, duration of response; NE, not estimable; ORR, objective response rate.

TC, tumor cells; IC, tumor-infiltrating immune cells.

Atezolizumab Docetaxel

Atezolizumab vs. Docetaxel in NSCLC

Nivolumab in NSCLC CA209-003 Phase I Study

Brahmer et al. AACR 2017

Verdade

• A imunoterapia aumenta a sobrevida de forma clinicamente relevante quando comparada a docetaxel, em pacientes que progrediram após uso de cisplatina – TRATAMENTO PADRÃO

• A maioria dos pacientes não respondem a imunoterapia isolada

• Quando eficaz, a duração de benefício clínico da imunoterapia tende a ser prolongada

• Taxas sem precedentes de pacientes politratados que sobrevivem a longo prazo

• Entusiasmo grande para combinações envolvendo imunoterapia e para o uso mais precoce

• Respostas a imunoterapia demoram para serem

detectadas

Mito

Immunotherapy vs. Docetaxel

• Response (RECIST v1.1) assessed at week 9 and every 6 weeks thereafter

• Response rate: 19% nivolumab vs. 12% docetaxel

• Median time to response: 2.1 months for nivolumab vs. 2.6 months for docetaxel

Borghaei et al. NEJM 2015

non-SCC - CheckMate 057

Verdade

• Tempo mediano para resposta a nivolumabe semelhante a docetaxel

• Pseudoprogressão é um fenômeno comum em

CPNPC tratado com imunoterapia

Mito

Pseudoprogression in Solid Tumors - anti-PD1/PD-L1

Chiou et al. J Clin Oncol 2015

• Majority of existing trials used immune response criteria determined by investigator as a corollary to the RECIST criteria (71%)

• Ir Response criteria were referenced for clinical decision making in the event of mixed response

• Combined analysis showed 44 of 1,126 total patients with ir response not initially reported by RECIST - approximate overall incidence of 4%

• Most commonly reported pattern was a decrease in target tumor lesions in the presence of new lesions

• Head-to-head comparison of RECIST criteria and immune-related response criteria was performed in less than a third of the studies (four of 14 studies), with similar response rates

Pseudoprogression in NSCLCs - anti-PD1/PD-L1

Presented By Dickran Kazandjian at 2016 ASCO Annual Meeting

Verdade

• Pseudoprogressão em CPNPC é relativamente infrequente, porém real

• Novos critérios para avaliação de resposta tentam contemplar e estimar a frequência do fenômeno de pseudoprogressão

• Maioria dos estudos permitiam uso de imunoterapia pós progressão para pacientes bem selecionados

• Dados provocadores, porém preliminares, de possível benefício do uso de imunoterapia pós progressão

• O uso de imunoterapia deve ser cuidadosamente

ponderado devido à possibilidade de

hiperprogressão

Mito

Ferrara et al. WCLC 2017

Hyperprogression

Time pre IO Scan before IO

Time baseline IO Scan baseline-IO

Time post-IO Scan post-IO

TUMOR GROWTH RATE

(TGR) * = % variation of

tumor volume during time

TGR PRE-IO = Variation between VOLUME IO baseline and VOLUME pre-IO

Previous treatment Immunecheckpoint blockade

TGR-IO = Variation between VOLUME during IO

and VOLUME IO baseline VOLUME pre-IO

VOLUME IO baseline

VOLUME during IO

* New lesions not included in

TGR

HPD = (TGR IO – TGR PRE IO) > 50% + PD RECIST AT 1st CT SCAN

Ferrara et al. WCLC 2017

Hyperprogression

N3

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Typical and atypical response patterns to IO

HPD IN ~14% OF IO TREATED NSCLC

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Typical and atypical response patterns to chemo

HPD IN ~5% OF CHEMO TREATED NSCLC

Hyperprogression

Patients characteristics N=406 (%) Age

≥ 70 years 102 (25%)

Smoking history

Non-smokers 35 (9%)

Former/Current 371 (91%)

Histology

Non-squamous 294 (72%)

PD-L1 status*

PDL-1 negative 39 (10%)

PDL-1 positive 78 (19%)

unknown 289 (71%)

N° met sites IO baseline

> 2 184 (45%)

Performance status

0-1 360 (89%)

IO Line

≥ 2 (range 2-9) 402 (99%)

Mono or combo

Monotherapy 380 (94%)

Molecular Status

EGFR mutation 16 (4%)

ALK rearrangement 4 (1%)

KRAS mutation 87 (21%)

wild type‡ 104 (26%)

other molecular alterations 58 (14%)

unknown 137 (34%)

Patients characteristics N=59(%) Age

≥70 years 14 (24%)

Smoking history

Non-smokers 6 (10%)

Former/Current 53 (90%)

Histology

Non-squamous 47 (80%)

N° met sites chemo baseline

> 2 16 (27%)

Performance status

≥2 8 (13%)

Chemo Line

≥ 3rd line (3-8) 17 (29%)

Chemo drug type

Taxane 43 (73%)

Pemetrexed 7 (12%)

Vinorelbine 4 (7%)

Gemcitabine 5 (8%)

Molecular Status

EGFR mutation 4 (7%)

ALK rearr 3 (5%)

KRAS mutation 17 (29%)

Wild type‡ 9 (15%)

other molecular alterations 11 (19%)

unknown 15 (25%)

IO TREATED NSCLC CHEMO TREATED NSCLC

Ferrara et al. WCLC 2017

Hyperprogression Patients

characteristics

Non-HPD

N=350

HPD

N=56

p-value

(chi²) Age 0.31

≥ 70 91 (26%) 11 (20%)

< 70 259 (74%) 45 (80%)

Smoking history 0.70

Non-smokers 31 (9%) 4 (7%)

Former/Current 320 (91%) 51 (93%)

Histology 0.85

Adenocarcinoma 224 (64%) 38 (68%)

NSCLC- other 28 (8%) 4 (7%)

Squamous 98 (28%) 14 (25%)

PD-L1 status 0.052

PDL-1 negative 32 (30%) 7 (58%)

PDL-1 positive 73 (70%) 5 (42%)

Unknown 245 44

N° of met sites (baseline IO) 0.005

≤ 2 201 (57%) 21 (38%)

>2 149 (43%) 35 (63%)

Performance status 0.77

<2 311 (89%) 49 (88%)

≥2 39 (11%) 7 (13%)

IO line (range 1-9) 0.58

≤ 2 186 (53%) 32 (57%)

>2 164 (47%) 24 (43%)

Mono or Combo 0.35

Combo 24 (7%) 2 (4%)

Monotherapy 326 (93%) 54 (96%)

Ferrara et al. WCLC 2017

Verdade

N3

• Hiperprogressão é um fenômeno incerto, ainda de definição não consensual

• Provável viés de publicação

• Bases fisiopatológicas para hiperprogressão desconhecidas

• Subgrupos suscetíveis a hiperprogressão ainda não caracterizados

• A possível existência de hiperprogressão deve ser melhor estudada, porém ainda não influencia as decisões de tratamento

• Pacientes com tumores PD-L1 negativos não

devem receber imunoterapia

Mito

Garon EB et al. N Engl J Med 2015;372:2018-2028; Hui et al. ASCO 2016.

Efficacy According to PD-L1

N3

Phase I - Keynote 001 Pembrolizumab in NSCLC

Efficacy According to PD-L1

Phase III - CheckMate 057 2-year Overall Survival – Non-Squamous NSCLC

Phase III - CheckMate 017 2nd Line Nivolumab vs. Docetaxel in SCC

Phase III - OAK Atezolizumab versus Docetaxel in NSCLC

Barlesi et al. ESMO 2016

Borghaei H et al. ASCO 2016.

Reckamp K et al, IASLC 2015

Verdade

N3

• Nivolumabe e atezolizumabe são aprovados em pacientes que falharam à platina, independentemente da expressão de PD-L1

• O benefício de imunoterapia tende a ser menor em pacientes que não expressam PD-L1

• Vantagens de docetaxel sobre imunoterapia em pacientes PD-L1 negativos não comprovadas

• Eficácia, perfil de toxicidade, características individuais e opções alternativas de tratamento devem ser levadas em conta na escolha do regime a ser utilizado

• Pacientes com mutação em EGFR não devem

receber imunoterapia

Mito

Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.

Clinical Characteristics Phase III - CheckMate 057 2nd Line Nivolumab vs. Docetaxel in non-SCC

Herbst et al. Lancet 2015

Phase II/III - Keynote 010 Pembrolizumab vs. Docetaxel in NSCLC

Median overall survival: Docetaxel: 8.5 months Pembrolizumab 2 mg/kg: 10.4 months (HR=0.71, 95% CI 0.58-0.88; p=0.0008) Pembrolizumab 10 mg/kg: 12.7 months (HR=0.61, 95% CI 0.49-0.75; p<0.0001)

Phase III - OAK

Barlesi et al, Atezolizumab Phase III OAK Study. http://tago.ca/9Hh

Atezolizumab vs. Docetaxel in NSCLC

OS IN Selected SUBGROUPS

0,2 2

0.64

n (%) Subgroup

330 (39%) 520 (61%)

Female

Median OS, mo

Atezolizumab Docetaxel

n = 425 n = 425

16.2 11.2 12.6 9.2

13.2 10.5 14.1 9.2

17.6 15.2 10.6 7.6

12.8 9.1 15.2 12.0

16.3 12.6 13.2 9.3

17.2 10.5 13.8 11.3

10.5 16.2 15.3 9.5

13.8 9.6

Male

453 (53%) 397 (47%)

< 65 years ≥ 65 years

315 (37%) 535 (63%)

ECOG PS 0 ECOG PS 1

640 (75%) 210 (25%)

1 prior therapy 2 prior therapies

156 (18%) 694 (82%)

Never smokers Current/previous smokers

59 (7%) 203 (24%)

KRAS mutant KRAS wildtype

85 (10%)

628 (74%)

EGFR mutant

EGFR wildtype

850 (100%) ITT

0.79

0.80 0.66

0.78 0.68

0.2 1 2

0.71 0.80

0.71 0.74

0.71 0.83

1.24 0.69

0.73

HRa

In favor of docetaxel Hazard Ratio

In favor of atezolizumab

85 (10%) 765 (90%)

CNS mets No CNS mets

20.1 11.9 13.0 9.4

0.54 0.75

aStratified HR for ITT. Unstratified HR for subgroups.

OS, overall survival.

• Taxas de resposta parecem ser menores em pacientes com mutações clássicas de EGFR (éxon 19 e 21)

• Benefício em sobrevida global tende a ser menor ou inexistente em análises de subgrupo – dados insuficientes para recomendação padrão nessa população

• Eficácia, perfil de toxicidade, características individuais e opções alternativas de tratamento devem ser levadas em conta na escolha do regime a ser utilizado

Verdade

Obrigado William.William@bp.org.br