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92 Medicina Infantil Vol. XXVI N° 2 Junio 2019

INTRODUCCIONEl síndrome de deleción 22q11.2, también

llamado síndrome Velo-Cardio-Facial (VCFS/del22q11.2) o síndrome de DiGeorge, es una en-

TRABAJOS ORIGINALES

CARDIOPATIAS CONGENITAS ASOCIADAS A LA MICRODELECION 22q11.2, EN UN HOSPITAL PEDIATRICO

Dres. E. V. Stelmaszewski1, M. V. Lafuente1, F. Galeano1, M. Mouratian1, G. Zelaya2, M. E. Foncuberta2, M. G. Obregón2, A. Sciegatta3, P. Garcia Delucis4, M. Di Santo1

1. Servicio de Cardiología. 2. Servicio de Genética. 3. Servicio de Hemodinamia. 4. Servicio de Cirugía Cardiovascular.Hospital de Pediatría Juan P. GarrahanCorrespondencia: Combate de los Pozos 1881 - CABA.

RESUMENIntroducción: El síndrome de deleción 22q11.2, también llamado síndrome Velo-Cardio-Facial (VCFS/del22q11.2) o síndrome de DiGeorge, es una entidad causada por una anomalía cromosó-mica, deleción en la región q11.2 (brazo largo) del cromosoma 22. Se trata de una enfermedad multisistémica de expresión variable que afecta el aparato cardiovascular, la inmunidad, las funciones endocrinológicas, la cavidad oral, el desarrollo neu-rocognitivo, con una expresión facial particular. La prevalencia estimada es de 1:2000/4000. Objetivos: Identificar y describir las cardiopatías congénitas más frecuentemente asociadas a pacientes con síndrome de microdeleción 22q11.2. Materiales y métodos: Estudio descriptivo, transversal y retrospectivo que analiza los pacientes con diagnóstico de microdeleción 22q11.2 atendidos en el Hospital Garrahan desde Octubre de 1998 has-ta Febrero 2018. El criterio diagnóstico fueron signos clínicos compatibles y la presencia de la microdeleción 22q11.2 por téc-nica de FISH o MLPA. Resultados: Población: 321 pacientes, 151 Femeninos (47%) 170 Masculinos (53%). Rango etario: 0 a 197 meses (1 día a 16,4 años). Mediana de edad al diagnóstico clínico: 31 meses. El 74,4% (239/321) de los pacientes evalua-dos con microdeleción 22q11.2 tuvieron cardiopatías congénitas asociadas a facies peculiar. Las cardiopatías congénitas más frecuentemente asociadas fueron conotroncales. De los pacien-tes con cardiopatías congénitas el 68,6% requirió cirugía cardio-vascular. Fallecieron 24 pacientes (10%) con cardiopatías con-génitas asociadas y en el 93% la causa de muerte estuvo rela-cionada a la afección cardiológica. Conclusiones: Los pacientes con microdeleción 22q11.2 se asocian con un alto porcentaje de cardiopatías congénitas, la gran mayoría son complejas (cono-troncales) y requieren resolución quirúrgica en los primeros años de vida. Es de vital importancia la evaluación multidisciplinaria de este grupo especial de pacientes con cardiopatía asociada a otras alteraciones extra cardíacas para el diagnóstico precoz y tratamiento oportuno.

Palabras clave: deleción 22q11.2, cardiopatías congénitas, conotroncales, tetralogía de Fallot, comunicación interventricular.

Medicina Infantil 2019; XXVI: 92 - 98.

ABSTRACTIntroduction: 22q11.2 deletion syndrome, also called velocardio-facial syndrome (VCFS/del22q11.2) or DiGeorge syndrome, is a condition caused by chromosomal abnormality, a deletion in the q11.2 region (long arm) of chromosome 22. VCFS is a mul-tisystem disease of variable expression that affects the cardio-vascular, immune, and endocrine systems, the oral cavity, neu-rocognitive development, and is associated with specific facial features. The estimated prevalence is 1:2000/4000. Objectives: To identify and describe the most common congenital heart de-fects associated with 22q11.2 micro-deletion syndrome. Materi-als and methods: Descriptive, cross-sectional, and retrospective study analyzing patients diagnosed with a 22q11.2 microdeletion seen at Garrahan Hospital from October 1998 to February 2018. Diagnostic criteria were compatible clinical signs and the pres-ence of a 22q11.2 microdeletion identified by FISH or MLPA. Re-sults: Population: 321 patients, 151 female (47%) and 170 Male (53%). Age range: 0 to 197 months (1 day to 16.4 years). Median age at clinical diagnosis: 31 months. Overall, 74.4% (239/321) of patients with a 22q11.2 microdeletion had congenital heart defects associated with a peculiar facies. The most commonly associated congenital heart defects were conotruncal. Of the pa-tients with congenital heart defects, 68.6% required cardiovas-cular surgery. Of the patients with congenital heart defects 24 patients died (10%) and in 93% the cause of death was related to the heart disease (p 0.002). Conclusions: A high percentage of patients with a 22q11.2 microdeletion have congenital heart defects, which are complex (conotruncal) in the majority, requir-ing surgical treatment in the first years of life. Multidisciplinary evaluation of this special group of patients with heart defects associated with other extracardiac disorders is essential for an early diagnosis and timely treatment.

Key words: 22q11.2 deletion, congenital heart defects, conotrun-cal, tetralogy of Fallot, ventricular septal defect.

Medicina Infantil 2019; XXVI: 92 - 98.

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Cardiopatías en microdeleción 22q11.2 93

tidad causada por una anomalía cromosómica, deleción en la región q11.2 (brazo largo) del cro-mosoma 221.

Se trata de una enfermedad multisistémica de expresión variable que afecta el aparato cardio-vascular, la inmunidad, las funciones endocrinoló-gicas, la cavidad oral, el desarrollo neurocognitivo, con una expresión facial particular. La prevalencia estimada es de 1:2000/40002. En más del 90% de los pacientes esta microdeleción cromosómica es “de novo” sin ningún padre afectado, en solo el 5-10% de los casos es heredada de algún pro-genitor2.

Los individuos con VCFS/del 22q11.2 tienen una amplia variabilidad clínica, se han descripto más de 180 características clínicas físicas, del desarrollo y del comportamiento1-3. No hay pa-cientes que presenten todas las características, incluso se han descripto pacientes con mínimos signos4. Dada esta gran variabilidad, no se pueden establecer criterios mayores o menores, sólo cri-terios orientadores de sospecha que son de gran importancia para la detección temprana de este síndrome2:

Signos más constantes claves de la sospe-cha diagnóstica: • Característicasfacialesdefinidas: cara alar-

gada, hendiduras palpebrales estrechas con capuchón periorbitario, nariz de dorso ancho con punta bulbosa, retrognatia o micrognatia, orejas pequeñas y displásicas.

• Manos: con dedos largos y ahusados. • Cardiopatíacongénitaymalformacionescar-

diovasculares: más frecuentemente defectos conotroncales. Se refieren básicamente a aque-llas malformaciones que tienen relación con la tabicación del tronco y el cono (es decir la vía de salida del corazón), proceso que se realiza mientras los grandes vasos van tomando su ubicación definitiva sobre los ventrículos. En todo este proceso se pueden producir altera-ciones que tienen ciertos nexos en común y según el momento del desarrollo embrionario y la zona afectada, se generan las diferentes cardiopatías conotroncales5-8. En la Figura 1 se observan algunas de las cardiopatías conotron-cales halladas en la deleción 22q11.2.

Originalmente, en la vida fetal, la aorta y la arteria pulmonar son un solo vaso sanguíneo (Tronco Arterioso), el cual luego se divide y se convierte en dos arterias separadas. El tron-co arterioso se produce cuando un único vaso principal no se separa completamente. Se cla-sificó en 3 tipos según Collett y Edwards. Figu-ra 2. En el tipo I, la arteria pulmonar principal emerge del tronco arterioso y luego se divide

Figura 1: Cardiopatías conotroncales.

Tetralogía de Fallot

Tronco Arterioso

Interrupción del Arco Aórtico (IAA). PCA: ductus.

Figura 1: Cardiopatías conotroncales.




en las ramas derecha e izquierda para llevar la sangre a los pulmones. En el tipo II, las ramas derecha e izquierda nacen directamente del tronco arterioso, muy cercanas una de la otra. En el tipo III, las ramas también nacen directa-mente del tronco arterioso, pero lo hacen más lejos una de la otra. En la descripción original de esta clasificación existía un tipo IV, que aho-ra no es considerado un tipo de tronco arterioso sino una atresia pulmonar con comunicación interventricular y colaterales aortopulmonares, por nacer las ramas pulmonares de la aorta descendente.

La interrupción del Arco Aórtico se clasifica en A, B o C dependiendo el lugar en que se inte-rrumpe el arco aórtico. Figura 3. Tipo A es distal a la subclavia izquierda (SI), tipo B es entre la Subclavia izquierda y la Carótida izquierda (CI) y el tipo C es entre el Tronco braquiocefálico y la Carótida izquierda (CI). En todos los casos de interrupción del Arco Aórtico, la parte inferior del cuerpo recibe sangre a través del ductus (ductus dependiente).

(tráquea) y/o la vía digestiva (esófago) quedan rodeados y comprimidos total o parcialmente por la arteria aorta o sus ramas.

Los principales tipos de anillos vasculares son los siguientes:

- Doble arco aórtico En esta variedad existen 2 arcos aórticos. El

posterior pasa por atrás y a la derecha de la tráquea y el esófago. El anterior lo hace por delante y a la izquierda, como lo haría un arco normal. Ambos arcos pueden tener diferentes diámetros, e incluso alguna por-ción de uno de ellos puede estar totalmente obliterada formando un cordón fibroso.

- Arco aórtico derecho con ligamento arte-rioso y subclavia izquierda aberrante

En esta patología, el arco aórtico no es iz-quierdo sino derecho, es decir, que pasa por detrás y a la derecha de la tráquea y el esó-fago. El anillo se cierra hacia adelante con el ligamento arterioso (que une la aorta con la arteria pulmonar). La subclavia izquierda nace bien atrás, como última rama del arco aórtico.

- Subclavia derecha aberrante (o última rama)

Este es un tipo de anillo “incompleto” ya que la tráquea y el esófago no están com-pletamente rodeados por arterias que los compriman. La arteria subclavia, en lugar de nacer como primera rama junto con la ca-rótida derecha desde la arteria innominada, lo hace como última rama del arco aórtico. Para poder llegar hasta el brazo derecho toma un recorrido por detrás del esófago. Como este órgano se apoya en la columna vertebral y la arteria subclavia derecha pasa entre ellos, el esófago queda apretado des-de atrás por la arteria. La tráquea no está comprometida ya que no hay estructura que la comprima.

- Compresión por arteria innominada Esta patología tampoco es un verdadero

anillo completo. La arteria innominada nace un poco después de lo que debería en el arco aórtico, justo por delante de la tráquea, y la comprime desde adelante.

• Anormalidades del paladar: incompetencia velofaríngea, fisura del paladar y fisura submu-cosa, con voz nasal y trastornos de deglución.

• Dificultades del aprendizaje y retrasoma-durativo: Pobre capacidad de abstracción, pobre desarrollo de los conceptos numéricos, déficits menores de coordinación, personalidad estereotípica, con escasa interacción social, labilidad afectiva.

Figura 2: Clasificación de Tronco Arterioso de Collet & Ed-wards.

Figura 3: Clasificación de Interrupción del Arco Aórtico.AA: aorta ascendente; SD: subclavia derecha, CD: carótida derecha; CI: carótida izquierda; SI: subclavia izquierda; AD: aorta descendente.

Los anillos vasculares son un conjunto de mal-formaciones en las cuales la vía respiratoria




• Déficit inmunitario: Timo ausente o hipoplá-sico/ déficit de células T.

• Hipocalcemia: Glándula paratiroides ausente / incompleta.

• Anomalíasquesepuedenencontrarmenosfrecuentemente:− Anomalías de la columna cervical (C1-C2)

y del desarrollo occipital (platibasia).− Génito-urinarias: agenesia renal, hidronefro-

sis, riñón poliquístico o displásico, duplica-ción renal, riñón en herradura, ausencia de útero, hipospadias, hernia inguinal y criptor-quidia.

− Tiroideas: hipo e hipertiroidismo.− Hipoacusia.− Esqueléticas: polidactilia pre o postaxial de

manos y/o pies, costillas supernumerarias, hemivértebras, craneosinostosis. Dolor cró-nico de piernas.

− Laringo-traqueales: anillo vascular, laringo-malacia, malformaciones vasculares en cue-llo (a considerar en cirugías máxilofaciales).

− Oftalmológicas: vasos retinianos tortuosos, ptosis, embriotoxon posterior, coloboma, ca-taratas, esclerocórnea y estrabismo.

− SNC: atrofia cerebelosa, polimicrogiria, de-fectos del tubo neural, hipotonía, convulsio-nes.

− Gastrointestinales: ano anterior o imperfora-do, atresia esofágica, atresia yeyunal, her-nia inguinal, hernia diafragmática, malrota-ción intestinal, enfermedad de Hirschsprung, bazo accesorio.

− Enfermedades autoinmunes: trombocito-penia, artritis reumatoidea, enfermedad de Graves, vitíligo, neutropenia, anemia hemo-lítica.

− Trastornos psiquiátricos. • Hallazgospocasvecesdescriptos:

− Neoplasias: hepatoblastoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, carcinoma de célu-las renales.

− Déficit de hormona de crecimiento.

OBJETIVOSIdentificar y describir las cardiopatías congé-

nitas más frecuentemente asociadas a pacientes con síndrome de microdeleción 22q11.2.

MATERIALES Y METODOSEstudio descriptivo, transversal y retrospectivo

que analiza todos los pacientes con diagnostico de microdeleción 22q11.2 atendidos en el Hospital Garrahan desde Octubre de 1998 hasta Febrero 2018.

El criterio diagnóstico fueron signos clínicos compatibles y la presencia de la microdeleción 22q11.2 por técnica de FISH o MLPA.

Se definió como “reintervención” a cualquier nuevo procedimiento, ya sea quirúrgico o catete-rismo terapéutico (se excluyeron los cateterismos diagnósticos).

RESULTADOSPoblación: 321 pacientes 151 Femeninos

(47%) 170 Masculinos (53%).Rango etario: 0 a 197 meses (1 día a 16,4

años).Mediana: 31 meses al diagnóstico clínico.La procedencia de los pacientes evaluados

en nuestra institución era en su gran mayoría del Gran Buenos Aires (38,9%) y Capital Federal (12,1%), luego provincia de Buenos Aires (8,1%), Santa Fé (5%), Tucumán y Chaco (4,4%), Misio-nes (3,7%), Entre Ríos (3,4%), La Pampa (2,2%), Paraguay (2,2%), Córdoba y Mendoza (1,9%), Río Negro y San Juan (1,6%), Corrientes y San Luis (1,2%), Jujuy, Sgo del Estero, La Rioja, Formosa, Neuquén, Salta y Tierra del Fuego (0,6%), Cata-marca, Chubut y Sta Cruz (0,3%).

El 74,4% (239/321) de los pacientes evaluados con microdeleción 22q11.2 tuvieron cardiopatías congénitas asociado a facies peculiar.

Las cardiopatías congénitas más frecuente-mente asociadas fueron conotroncales: Tetralogía de Fallot 54 pacientes, Atresia pulmonar con CIV (AP con CIV) 47, Tronco arterioso 41 (Tipo I 23, Tipo II 14, Tipo III 4), Comunicación interventricu-lar (CIV) 29, Interrupción del Arco Aórtico 28 (tipo B 20, tipo A 7, tipo C 1), Anillos vasculares 12 (dentro de los anillos los más frecuentes fueron: subclavia derecha ultima rama 7 pacientes, Arco aórtico derecho con Subclavia izquierda ultima rama 3 pacientes, Doble Arco 2 pacientes), Aorta bicúspide 8, Comunicación interauricular (CIA) 5, Ductus 4, Otras cardiopatías 11 (Atresia pulmonar con Septum intacto 1, Canal auriculoventricular transicional 1, Ventrículo Único 2, Hemitronco 1, Coartación de Aorta 1, Doble Salida del ventrículo derecho 2, Estenosis pulmonar 2, fistula de Caróti-da derecha a rama pulmonar derecha 1). Tabla 1.

De los pacientes con cardiopatías congénitas el 68,6% requirió cirugía cardiovascular (164/239). En la Tabla 1 se detallan las cardiopatías que re-quirieron intervención quirúrgica. Si analizamos a los pacientes con cardiopatías, la edad media de la 1° cirugía cardiovascular fue a los 13 meses.

No se les indicó cirugía a los pacientes en los que el defecto era pequeño (CIV, CIA, Ductus) ni a los que la anatomía del árbol pulmonar no permitía su realización (en caso de atresia pulmonar con CIV con ramas pulmonares ausentes o hipoplasi-cas severas). Tres pacientes fallecieron antes de la cirugía programada y 5 pacientes se perdieron en el seguimiento.

Hubo 43 pacientes que requirieron reinterven-




Cardiopatía congénita

N (239) % Pacientes que requirieron cirugía

N (164)%

Tetralogía de Fallot 54 22,6 51 31,1

Atresia pulmonar con CIV

47 19,7 39 23,8

Tronco Arterioso 41 17,1 33 20,1

CIV 29 12,1 13 8

Interrupción del Arco Aórtico

28 11,7 25 15,2

Anillo Vascular 12 5 3 1,8

Aorta bicúspide 8 3,3

CIA 5 2,1

Ductus 4 1,7

Otros 11 4,6

TABLA 1: CARDIOPATIAS ASOCIADAS A MICRODELECION 22q11.2 Y LAS QUE REQUIRIERON CIRUGIA.

TABLA 2: MORTALIDAD DE CAUSA CARDIOLOGICA EN PACIENTES CON DELECION 22q11.2.

Mortalidad (causa cardiológica)

Cardiopatía N° 24 (10%) %

AP cin CIV 10 41,7

Tronco Arterioso 7 29,2

Interrupcion arco aortico 2 8,3

Tetralogía de Fallot 2 8,3

Ventrículo único 2 8,3

CIV con anomalía del retorno venoso sistémico

1 4,2

ciones, algunos incluso más de 1 procedimiento (cirugía o cateterismo terapéutico); 7/43 pacientes necesitaron 2 nuevos procedimientos posteriores a la primer cirugía e incluso 1 paciente fue sometido a 5 nuevos procedimientos.

Dentro de las reintervenciones terapéuticas por hemodinamia (11) se incluyen angioplastia de ra-mas pulmonares con o sin stent, angioplastia de recoartación de aorta y embolización de colate-rales.

Fallecieron 24 pacientes (10%) de los 239 con cardiopatías congénitas asociadas por causa cardiológica. Un paciente falleció por inmunodefi-ciencia. (Tabla 2)

La edad media de mortalidad de los pacientes con cardiopatías fue de 12 meses. Las cardio-patías con mayor mortalidad se describen en la Tabla 2.DISCUSION

En nuestro trabajo la prevalencia de cardio-patías congénitas en el síndrome de deleción 22q11.2 fue de 74,4%, similar a trabajos publi-cados9,10,11.

La mayoría de las malformaciones cardíacas en los pacientes con deleción 22q.11.2, se ponen en evidencia en la etapa prenatal o neonatal y en general ellas son la primera manifestación que hace sospechar el síndrome12.

Así como se describe en la bibliografía, pre-dominaron en nuestros pacientes los defectos co-notroncales incluyendo tetralogía de Fallot, tron-co arterioso, interrupción del arco aórtico tipo B y CIV11,13,14. Las anomalías del arco aórtico más frecuentes incluyen arco aórtico derecho o doble arco, con o sin subclavia ultima rama que resulta en un anillo vascular15. Los anillos vasculares no se hacen evidentes precozmente y suelen diagnosti-carse tardíamente por síntomas respiratorios (tos, estridor o llanto disfónico) o digestivos (disfagia).

Las herramientas diagnósticas, tiempos y téc-nicas quirúrgicas son los mismos que para aque-llos pacientes con cardiopatías no sindrómica. Sin embargo se ha visto que los pacientes con Dele-ción 22q11.2 presentan mayor número de días de internación, mayor morbilidad y mayor medicación al alta16,17. El cuidado perioperatorio tiene que estar enfocado en la prevención de hipocalcemia, infec-ciones, inestabilidad hemodinámica, broncoespas-mo y sangrado de la vía aérea16-18.

En nuestro trabajo el 68,6% de las cardiopatías asociadas a deleción 22q11.2 fueron en su mayo-ría muy complejas y de resolución quirúrgica. Los resultados quirúrgicos fueron buenos y la mortali-dad perioperatoria fue comparable con la de otros trabajos17,18. En 2006 Michielon et al, en un estudio retrospectivo de 306 pacientes con tetralogía de




Fallot (excluyendo aquellos con atresia o agenesia de válvula pulmonar y canal auriculoventricular), demostró que la presencia de deleción 22q11.2 no era un factor de riesgo para la reparación qui-rúrgica19. Por el contrario dos grupos independien-tes20,21, mostraron que en los niños con AP con CIV, la asociación con deleción 22q11.2 representaba un factor de riesgo importante para la mortalidad perioperatoria. Otros estudios demostraron que la presencia de deleción 22q11.2 no influye en los resultados quirúrgicos en pacientes con Tronco Arterioso e interrupción del Arco Aórtico18,22. La ma-yoría de los niños con defectos conotroncales y del 22q11.2 pueden someterse a cirugía sin mayor riesgo quirúrgico22.

Publicaciones recientes plantean la existencia de la CIV intramural (comunicaciones intraventricu-lares entre las trabeculaciones del ventrículo dere-cho que pueden ocurrir posterior a la reparación de los defectos conotroncales) en relación a la morbi-mortalidad postoperatoria en los pacientes con car-diopatías conotroncales (independientemente con la asociación del síndrome de deleción 22q11.2). Patel et al23 estudió 442 pacientes con defectos co-notroncales que fueron operados, un 11% presentó CIV intramural y observaron que estos pacientes presentaron mayor tiempo de internación, ARM, arritmias, necesidad de ECMO y reoperaciones. El reconocimiento precoz de este tipo de CIV posto-peratoria puede identificar a la población de riesgo y adelantarse a posibles eventos.

El seguimiento riguroso de estos pacientes es fundamental, sobre todo, por el gran número de reintervenciones que requieren (ya sea cate-terismos diagnósticos o terapéuticos y reopera-ciones)24-26. Se debe controlar fundamentalmente lesiones valvulares, obstrucciones de los tractos de salida, disfunción ventricular, arritmias, insu-ficiencia cardíaca, dilatación de la raíz aortica y endocarditis infecciosa24-27.

La profilaxis de endocarditis infecciosa con an-tibiótico debe indicarse en todos los pacientes con cardiopatías para prevención en cirugías o procedi-mientos bacteriémicos, especialmente los realiza-dos en la cavidad bucal y que producen sangrado: amigdalectomía, limpieza de encías, extracciones dentarias, drenaje de tejidos infectados, apendi-cectomía, endoscopias, procedimientos o cirugías genitourinarias.

Así como se describe en la literatura interna-cional, encontramos que la causa principal de muerte en los pacientes con deleción 22q11.2 se encuentra relacionada con la cardiopatía congénita (muerte súbita, insuficiencia cardíaca y complica-ciones postoperatorias)28,29. En nuestra muestra un solo paciente falleció de otra causa, por inmuno-deficiencia.

El síndrome de deleción 22q11.2 es una en-

fermedad multisistémica que requiere un enfoque multidisciplinario y un equipo que debe estar pre-parado para ofrecer un soporte apropiado en las diferentes etapas del crecimiento, para mejorar la calidad de vida a través del control y prevención de los distintos aspectos del síndrome.

CONCLUSIONES Los pacientes con microdeleción 22q11.2 se

asocian con un alto porcentaje de cardiopatías congénitas, la gran mayoría son complejas (cono-troncales) y requieren resolución quirúrgica en los primeros años de vida.

Se debe descartar cardiopatía congénita en todos los pacientes con microdeleciòn 22q11.2 aunque se encuentren asintomáticos.

La principal causa de muerte en los pacientes con deleción 22q11.2 se encuentra relacionada con la cardiopatía congénita.

Es de vital importancia la evaluación multidis-ciplinaria de este grupo especial de pacientes con cardiopatía asociada a otras alteraciones extra car-díacas para el diagnóstico precoz y tratamiento oportuno.

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