CAPTULO I

Introduo Geral

Captulo I

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Introduo Geral

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Nota introdutria

Desde o aparecimento da aspirina descodificao do genoma humano, o sculo passado assistiu ao nascimento e crescimento explosivo da qumica medicinal e da indstria farmacutica moderna. Embora ainda no se tenham resolvido vrios problemas mdicos, os enormes desenvolvimentos verificados na qumica e na biologia

tornaram a utilizao dos produtos farmacuticos um dos meios mais efectivos para manter a sade humana.

Os produtos qumicos farmacuticos englobam um vasto conjunto de molculas de diferentes complexidades que, exceptuando as protenas, tendem a ter pesos moleculares

mdios na ordem de 200-800 Da. Ainda que os conhecimentos de genmica e das tecnologias de libertao de medicamentos estejam largamente evoludos, espera-se que a utilizao de frmacos continue a manter o seu predomnio no futuro prximo. Isto significa que a sntese qumica continua tambm a manter-se bem activa ao nvel da

indstria farmacutica,1 tanto no que respeita sntese de novas molculas como no que respeita adequao de vias sintticas e processos qumicos, tornando-os mais competitivos e mais aceitveis em termos ambientais.

Captulo I

4

1. Introduo Geral

1.1. Processos qumicos ambientalmente aceitveis

Os processos qumicos consistem na transformao de matrias-primas em produtos por meio de reaces qumicas2 e a qumica de processo refere-se geralmente ao design

e desenvolvimento de vias sintticas no sentido de atingir o objectivo ltimo da manufactura em escala comercial na indstria de qumica fina e, em especial, farmacutica.1,3 A identidade profissional da qumica de processo foi estabelecida nos anos 50, com o advento dos produtos farmacuticos considerados modernos, os quais requerem vrios passos sintticos e tm de respeitar a regulamentao adequada no sentido de se garantir a qualidade dos ingredientes activos. Esta rea da qumica uma cincia multidisciplinar, tendo os qumicos de processo a enorme responsabilidade de produzir ingredientes farmacuticos activos em quantidade e qualidade necessrias

para os estudos de formulao, toxicolgicos e clnicos e, posteriormente, para a fase de comercializao. Um papel desempenhado pelos qumicos desta rea a obteno de conhecimento do processo que permita a produo comercial. Isto inclui a definio, estudo e optimizao dos parmetros de cada um dos passos do processo e variaes

operacionais, desenvolvimento e validao de mtodos analticos, caracterizao de impurezas e estabelecimento das estratgias de controlo de qualidade. Para isso, essencial uma colaborao estreita com qumicos analticos.3

A sntese ideal, definida como aquela em que se obtm o produto pretendido a partir

de materiais de partida facilmente acessveis numa operao simples, segura, ambientalmente aceitvel e efectiva e que seja rpida e o rendimento seja quantitativo, ento o objectivo ltimo de todos os qumicos. Assim, os critrios major a ser considerados pelos qumicos de processo so a segurana, a qualidade, a durabilidade, o impacto ambiental e o custo, os quais esto todos inter-relacionados.1,3

O actual e crescente impacto ambiental da indstria qumica-farmacutica ao nvel mundial j largamente reconhecido, incluindo ao nvel legislativo,1,4 havendo, assim, uma necessidade premente de processos industriais mais aceitveis em termos

ambientais. Esta orientao no sentido do que se tornou conhecido como Qumica Verde ou Qumica Sustentvel necessita de uma mudana do paradigma dos conceitos

Introduo Geral

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da eficincia dos processos, que se foca exclusivamente no rendimento qumico, para

um que tenha em conta o valor econmico da eliminao de resduos/desperdcios na fonte e evite o uso de substncias txicas e/ou perigosas.5

A Qumica Verde ou Sustentvel transversal a todas as reas da investigao em qumica e engenharia qumica e pode ser definida, em termos gerais, como a utilizao

de forma eficiente, de matrias-primas (de preferncia renovveis), a eliminao de resduos e o evitar do uso de reagentes e solventes txicos e/ou perigosos na manufactura de produtos qumicos.4,5 A Qumica Verde ou Sustentvel no um novo tipo de indstria qumica nem um movimento ambiental, tratando-se simplesmente de

um conceito guiado pela eficincia acoplado responsabilidade ambiental.6 Assim, o objectivo ltimo da Qumica Verde o desenvolvimento sustentvel. Os doze princpios1,4,6 orientadores deste conceito so:

1. Preveno: melhor evitar a produo de resduos/desperdcios do que trat-los aps estarem formados; 2. Economia do tomo: os mtodos sintticos devem ser desenvolvidos no sentido de maximizar a incorporao de todos os materiais de partida no produto final;

3. Snteses com compostos menos txicos: sempre que possvel, as metodologias sintticas devem ser desenvolvidas no sentido de utilizar e/ou originar substncias com pouca ou nenhuma toxicidade para a sade humana e para o ambiente; 4. Desenvolvimento de produtos seguros: os produtos qumicos devem ser

desenvolvidos no sentido de poderem realizar a funo desejada e ao mesmo tempo no serem txicos;

5. Solventes e auxiliares mais seguros: o uso de substncias auxiliares (Ex: solventes, agentes de separao, etc.) deve ser reduzido, ou mesmo evitado, sempre que possvel, e, quando utilizadas, essas substncias devem ser incuas;

6. Procura da eficincia energtica: as necessidades energticas devem ser consideradas a nvel do seu impacto econmico e ambiental, e devem ser minimizadas. Se possvel, os processos qumicos devem ser realizados temperatura e presso ambiente; 7. Uso de fontes renovveis de matrias-primas: sempre que tecnica- e economicamente

vivel, a utilizao de matrias-primas renovveis (Ex: acares) deve ser escolhida em detrimento de fontes no-renovveis;

Captulo I

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8. Evitar a formao de derivados: a derivatizao desnecessria (Ex: proteco/desproteco) deve ser minimizada ou, se possvel, evitada, porque estas etapas requerem reagentes adicionais e podem gerar resduos; 9. Catlise: reagentes catalticos (to selectivos quanto possvel) so superiores relativamente aos reagentes estequiomtricos;

10. Desenvolvimento no sentido da degradao: os produtos qumicos devem ser desenvolvidos de tal modo que aps exercerem a sua funo, se degradem em produtos incuos e que no persistam no ambiente; 11. Anlise em tempo real para a preveno da poluio: necessrio o

desenvolvimento futuro de metodologias analticas que viabilizem uma monitorizao e um controlo no decorrer do processo, em tempo real, antes da formao de substncias nocivas;

12. Qumica intrinsecamente segura para a preveno de acidentes: as substncias, bem como o modo pelo qual uma substncia utilizada num processo qumico, devem ser escolhidas a fim de minimizar o potencial para acidentes qumicos, incluindo derrames, exploses e incndios.

A potencial aceitabilidade ambiental de processos qumicos pode ser avaliada usando duas medidas conhecidas: o Factor E (definido como a relao entre as massas do resduo/desperdcio e do produto desejado) (Tabela 1.1) e a Utilizao Atmica (calculada dividindo o peso molecular do produto desejado pela soma dos pesos moleculares de todas as substncias produzidas na equao estequiomtrica).1,5

Tabela 1.1. Aceitabilidade ambiental: o factor E.1,5,7

Tipo de indstria Produo (toneladas/ano) Factor E Refinarias de petrleo 106-108 0,1 Qumica pesada 104-106 1-5 Qumica fina 102-104 5-50 Indstria farmacutica 10-103 25->100

Introduo Geral

7

A Qumica Farmacutica Verde ou Sustentvel6 deve ser entendida como a procura de processos sintticos benignos e eficientes e que reduzam o impacto ambiental dentro do contexto de manuteno do nosso actual padro de vida, o qual inclui, obviamente, a utilizao de frmacos.

A maioria dos doze princpios da Qumica Verde ou Sustentvel directamente aplicvel qumica de produtos farmacuticos. Contudo, por exemplo, o design para a degradao pode ser um princpio pouco apropriado para um ingrediente farmacutico activo, que tem uma estrutura qumica precisa e uma actividade biolgica adequada, e que tem de demonstrar a devida estabilidade e um tempo de vida aceitvel.

A utilizao de matrias-primas renovveis igualmente desejvel, sendo, porm, de difcil aplicao a uma qumica em permanente mudana como o caso dos medicamentos.6

O factor E,1,5,7 atrs referido, frequentemente utilizado para realar a relativa

ineficincia em termos ambientais da manufactura de produtos farmacuticos, em oposio do petrleo (Tabela 1.1). Todavia, esta avaliao deve ser mais cuidadosa, devendo-se considerar, sobretudo, a variao da complexidade de produtos, a qual depende de cada indstria em particular. Na indstria qumica pesada e petroqumica as

molculas envolvidas so mais simples sendo, por isso, possvel que mais facilmente se trabalhe em condies mais drsticas e em sistemas contnuos. Assim, nessas indstrias, os processos clssicos, ambientalmente inaceitveis, foram j largamente suplantados por alternativas catalticas mais limpas.1,7 No caso concreto dos produtos de qumica

fina e farmacutica, as molculas envolvidas so habitualmente complexas e multi-funcionais, pelo que, consideraes como a, muitas vezes, baixa estabilidade dessas molculas (que implica que se trabalhe em condies suaves), bem como o seu geralmente elevado ponto de ebulio (pelo que normalmente as reaces ocorrem em fase lquida), a quimio-, a regio- e a estereosselectividade dos processos associados, o elevado custo das matrias primas, bem como a dificuldade de se trabalhar em contnuo, assumem elevada importncia. Assim, esta complexidade das molculas e suas consequncias prticas bem como as quantidades absolutas significativamente inferiores em relao indstria qumica pesada e petroqumica, no permitem to facilmente uma

adaptao especializada em termos de engenharia, sendo ainda pouco utilizadas, por exemplo, tecnologias catalticas.1,6,7

Assim, os qumicos da rea tm a enorme responsabilidade de produzir, de forma o mais eficiente possvel, um conjunto diverso de molculas, por vezes excepcionalmente

Captulo I

8

complexas com pouca ou nenhuma adaptao especializada de engenharia, ou seja, tem de ser atingido um balano entre a maior eficincia, segurana e robustez dentro dessas referidas limitaes de engenharia e atender s consideraes ambientais.6

Apesar da existncia dos doze princpios da Qumica Verde ou Sustentvel, no h, ainda, uma definio concreta e largamente aceite de sntese limpa. Contudo, existe j um consenso internacional de que os seus objectivos devem ser alcanados atravs da aplicao, sobretudo em simultneo, de:1,8

-melhor uso da catlise; -vias sintticas alternativas e evitar a necessidade do uso de solventes txicos, substituindo-os por outros alternativos econmicos, no-txicos e mesmo recuperveis, como os lquidos inicos, os fluidos supercrticos, os solventes fluorados, a gua,5 ou,

idealmente, no usar qualquer solvente;5 -reduo do nmero de passos sintticos; -eliminao da necessidade de armazenar ou de transportar reagentes ou intermedirios txicos;

-novos mtodos energeticamente eficientes, por exemplo, utilizando ultra-sons, fotoqumica ou micro-ondas.

Deve ser evidenciado que a catlise considerada o pilar fundamental da Qumica Verde e Sustentvel.5,9,10

Introduo Geral

9

1.2. A catlise qumica

A catlise a chave para as transformaes qumicas. A maioria das snteses

industriais e quase todas as reaces biolgicas requerem catalisadores. Alm disso, a catlise considerada actualmente a tecnologia mais importante na proteco ambiental.11

1.2.1. Conceito de catlise

Os processos catalticos caracterizam-se pela aplicao de catalisadores nas reaces qumicas.8 A definio de catalisador deve-se a Ostwald (1895): um catalisador acelera uma reaco qumica sem afectar a posio de equilbrio. Os catalisadores so, desta forma, substncias capazes de direccionar e acelerar reaces termodinamicamente possveis (embora sem alterar o seu equilbrio termodinmico), mantendo-se inalterados no final da reaco.8,11 Assim, o efeito do catalisador

puramente cintico, acelerando a reaco ao proporcionar novas vias reaccionais com energias de activao inferiores, mas no afecta a energia livre de Gibbs da reaco total

(G).2 A catlise um processo cclico, em que o catalisador age combinando-se com os

reagentes para gerar compostos intermedirios facilitando assim a sua transformao em

produtos. O intermedirio cataltico , na maior parte dos casos, muito reactivo e, por isso, difcil de detectar. Por fim, ocorre normalmente a regenerao do catalisador, ficando este apto para reiniciar o ciclo cataltico.11 Como consequncia desta definio poderia supor-se que a durao do catalisador seria ilimitada. Na prtica, tal no se verifica, pois devido a reaces competitivas, o catalisador sofre alteraes e a sua

actividade torna-se inferior inicial ou nula (desactivao do catalisador), pelo que este tem muitas vezes de ser regenerado ou mesmo substitudo.11 Contudo, o tempo de vida do catalisador activo sempre maior que a durao do ciclo reaccional.2

Alm de acelerarem reaces, os catalisadores tm igualmente a capacidade de

influenciar a selectividade das reaces qumicas. Isto significa que podem ser obtidos diferentes produtos a partir de um determinado material de partida usando diferentes sistemas catalticos, ou seja, por modificao da estrutura do catalisador, pode-se dirigir

Captulo I

10

a reaco at um produto desejado. Esta uma importante perspectiva da catlise: desenhar e modificar catalisadores para realizar reaces de forma selectiva.11

As reaces com interesse industrial tm que ser rpidas e limpas, o que se consegue frequentemente custa de um catalisador. Assim, o uso de catalisadores pode considerar-se como uma das variveis (alm da temperatura, presso, composio e tempo de contacto) que permite controlar a velocidade e direco de uma reaco qumica.2

Um grande nmero de transformaes catalticas utiliza como catalisadores

estruturas com metais de transio. O potencial destes compostos reside no facto de tais espcies possurem camadas electrnicas vazias na esfera de coordenao, o que implica, por um lado, uma significativa variabilidade de estados de oxidao e, por outro, confere-lhes uma grande versatilidade para a formao de ligaes com as

molculas de reagentes e sua consequente activao, assim como a disponibilidade de espao para alojar essas molculas. Esta caracterstica possibilita ainda a formao de complexos de coordenao de vrios tipos com o centro metlico, o que permite, muitas vezes, a mudana controlada da actividade e selectividade cataltica acima referida.12,13

A utilizao de processos catalticos na indstria tem diversas vantagens, a primeira e a mais importante, que tornam viveis reaces termodinamicamente favorveis mas onde o equilbrio qumico no se estabelece em tempo economicamente aceitvel. Alm

disso, mediante o emprego de catalisadores podem realizar-se reaces em condies menos energticas (presses e temperaturas inferiores), o que supe um ganho de energia considervel, e permite menores requisitos do complexo fabril. Por outro lado, quando se trabalha a presses e temperaturas inferiores, reduzem-se as reaces laterais ou secundrias e por isso formam-se menos co-produtos, havendo assim maior

selectividade para os produtos pretendidos. Outro aspecto igualmente importante da aplicao industrial da catlise a excelente economia atmica de muitos processos catalticos.1,8

Introduo Geral

11

1.2.2. Caracterizao dos processos catalticos

As propriedades a considerar na avaliao dos catalisadores so a selectividade, a actividade, a estabilidade e regenerabilidade e as propriedades mecnicas e trmicas.2,8,11,13

A selectividade a capacidade para direccionar a converso do reagente por uma via especfica e definida como o nmero de moles de um determinado produto sobre a quantidade total de produtos. A selectividade do catalisador pode ser de diferentes tipos, nomeadamente, quimiosselectividade, regiosselectividade e estereosselectividade.13

Nalguns casos, os catalisadores podem ser usados primariamente para originar elevada selectividade na reaco, mais que a elevada actividade (Ex: enzimas).8

A actividade do catalisador uma medida do seu efeito sobre a velocidade de uma dada reaco. Esta actividade pode ser expressa, de forma prtica, pela velocidade

relativa da reaco qumica cataltica (isto , em comparao com a velocidade da reaco no catalisada) ou atravs de outro parmetro tal como a temperatura requerida para efectuar determinada converso num perodo particular de tempo e em condies especficas.8 Para comparar as actividades de vrios catalisadores relativamente a uma

dada reaco podem determinar-se as velocidades nas mesmas condies de temperatura e concentrao.2 A actividade cataltica pode tambm ser expressa atravs do Nmero de Turnover (TON) e da Frequncia de Turnover (TOF).11,13

O TON definido como o nmero de molculas de produto produzidas por cada

molcula de catalisador, especificando o uso mximo que pode ser feito de um dado catalisador para uma determinada reaco em condies definidas atravs do nmero de ciclos reaccionais no centro reactivo.

A TOF corresponde ao TON por unidade de tempo e quantifica a actividade especfica do centro cataltico para uma dada reaco em condies definidas atravs do

nmero de ciclos catalticos que ocorrem nesse centro por unidade de tempo.11,13 A estabilidade (qumica, trmica e mecnica) outra importante caracterstica dos

catalisadores, uma vez que estes geralmente perdem actividade e selectividade com o uso prolongado, o que pode levar sua decomposio ou contaminao. A definio de

estabilidade leva necessariamente de regenerabilidade, que corresponde medida da capacidade do catalisador para ter a sua actividade e/ou selectividade restaurada atravs de alguns processos de regenerao.8,11

Captulo I

12

1.2.3. Catlise homognea versus catlise heterognea

Os numerosos catalisadores conhecidos hoje podem ser categorizados de acordo com vrios critrios: estrutura, composio, rea de aplicao ou estado de agregao.11

Uma possibilidade classific-los em funo do estado de agregao em que actuam. De acordo com esta categorizao, os catalisadores podem ser, de forma simples, divididos essencialmente em dois grandes grupos: catalisadores homogneos e

catalisadores heterogneos.8,11,13 Todavia, com o rpido desenvolvimento actual da biotecnologia e das formas de imobilizao de catalisadores homogneos em suportes, os quais so tambm cada vez mais variados, cada vez mais difcil fazer uma diferenciao adequada.14

Quando o catalisador e os reagentes esto dispersos na mesma fase, a catlise diz-se homognea. A maioria dos processos catalticos homogneos ocorre em fase lquida e opera a temperaturas (

Introduo Geral

13

esfera de aco e maior estabilidade trmica bem como maior facilidade com que os

produtos podem ser separados do catalisador heterogneo, nomeadamente por simples decantao ou filtrao quando se usa um catalisador slido. Em alguns processos com catalisadores homogneos, a recuperao do catalisador um problema srio, sendo esta a principal desvantagem dos catalisadores homogneos em relao aos heterogneos.

Esta situao agravada quando se utilizam metais dispendiosos, como por exemplo o rdio ou a platina.11

A comparao entre catalisadores homogneos e heterogneos baseia-se normalmente na actividade, selectividade e possibilidade de recuperao do catalisador,

embora haja outros pontos importantes a considerar nesta diferenciao.1,11 A tabela 1.2 resume as principais vantagens e desvantagens dos dois tipos de catalisadores.

Tabela 1.2. Comparao entre os catalisadores homogneos e heterogneos.1,11

Homogneos Heterogneos Centros activos Todos os tomos Apenas os tomos da

superfcie

Concentrao necessria de catalisador

Reduzida Elevada

Selectividade Elevada Varivel Problemas de difuso Reduzidos Importantes Condies de reaco Suaves Mais severas Aplicabilidade Limitada Larga

Sensibilidade ao envenenamento Reduzida Elevada Estrutura/estequiometria Definida Menos definida Determinao do mecanismo Frequente Mais difcil Possibilidades de modificao Elevada Inferior

Estabilidade trmica do catalisador Baixa Alta Tempo de vida do catalisador Varivel Longo Separao dos produtos Difcil Fcil Recuperao do catalisador Dispendiosa Acessvel

Captulo I

14

Dentro deste assunto, um dos temas actuais de intensa investigao a obteno de um catalisador ideal em que sejam asseguradas as vantagens dos catalisadores homogneos (Ex: elevada actividade e selectividade e boa reprodutibilidade) e, ao mesmo tempo, com as vantagens dos heterogneos (Ex: tempo de vida longo e facilidade de recuperao). Os problemas continuam a ser a lixiviao e a relativa baixa estabilidade e elevada sensibilidade ao envenenamento dos catalisadores homogneos heterogeneizados.11,14

Especial relevncia tem sido dada aos catalisadores bioqumicos, nomeadamente, enzimas. Em termos de actividade, selectividade e abrangncia, as enzimas apresentam um bom desempenho.8,11,13 Alm disso, funcionam em condies suaves, geralmente temperatura ambiente e em solues aquosas com valores de pH prximos de 7.11

Porm, as aplicaes dos catalisadores enzimticos em larga escala esto ainda limitadas. De facto, o isolamento de quantidades razoveis de enzimas puras , na maior parte dos casos, difcil e dispendioso e a maior parte das enzimas so frgeis e tm baixa estabilidade trmica. Adicionalmente, as enzimas geralmente s funcionam bem em

valores de pH prximos de 7 e em solues muito diludas de substrato. Por fim, a separao das enzimas aps a reaco tambm um problema difcil.11 Contudo, os processos que utilizam enzimas imobilizadas esto a tornar-se cada vez mais comuns15 e, num futuro prximo, podero vir a surgir muitos processos utilizando enzimas termo-

estveis.13

1.2.4. Mtodos gerais de preparao dos catalisadores heterogneos em suportes slidos

A imobilizao de um composto activo ou de um complexo atravs da ligao a um slido insolvel, que habitualmente um slido mesoporoso (dimetro mdio de poros entre 2 e 10 nm) como suporte, designa-se heterogeneizao. Para alm do aumento da performance em termos de actividade e/ou selectividade, o principal objectivo da heterogeneizao facilitar a separao, recuperao e reutilizao do catalisador,

Introduo Geral

15

permitindo, ainda, que este seja mais facilmente manuseado e tenha menor toxicidade que o catalisador homogneo.8

O suporte pode ser orgnico polimrico (Ex: poliestirenos com ligaes cruzadas) ou inorgnico (Ex: slicas, aluminas, montmorilonites, zelitos e outros aminossilicatos, etc.).8

A interaco entre os reagentes e a superfcie do catalisador pode ser feita por ligao no-covalente (Ex: ligao inica, ligao de hidrognio, foras van-der-Waals) ou por ligao qumica covalente.2 Os catalisadores em que a ligao no-covalente, habitualmente tm mais fcil preparao, embora, devido ao facto de estas ligaes

serem geralmente fracas, tenham a grande desvantagem de serem parcialmente destrudos com a lixiviao para a soluo da reaco ou durante a separao e isolamento dos produtos.8 Nos anos mais recentes, a ateno foi muito dirigida para o desenvolvimento de compostos e complexos heterogeneizados em que os locais activos

esto quimicamente ligados ao suporte. As vantagens imediatas de maior estabilidade e menor tendncia para a lixiviao, que podem facilitar bastante a reutilizao do material, devem ser contra-balanadas com o aumento da complexidade da sntese dos materiais e com o facto de o composto ou complexo quimicamente imobilizado num

material de suporte no poder ser considerado um equivalente exacto do anlogo livre (tipicamente em soluo). O uso de grupos espaadores substanciais entre o suporte e o centro activo j pode permitir uma maior semelhana entre as espcies imobilizadas e as livres. Deste modo, pelo menos alguns dos efeitos mais directos do suporte podem ser

distanciados da zona de reaco e tornarem-se menos significativos. Se for desejvel que as espcies imobilizadas se comportem o mais possvel de modo semelhante s espcies livres anlogas ento , tambm, importante manter a integridade estrutural volta dos centros activos.8

Os catalisadores heterogneos em suportes slidos podem ser preparados por vrios

mtodos,14,16-20 sendo os mais comuns a impregnao, a precipitao, a troca-inica, o mtodo sol-gel e as vias multi-sintticas.

A impregnao consiste no contacto de um determinado volume de soluo contendo o percursor da fase activa com o suporte slido, seguida da remoo do

solvente.16,17 uma tcnica extremamente verstil, que pode ser controlada para originar uma boa disperso e uma densidade de centros catalticos conhecida8 (a densidade mxima de centros activos limitada pela solubilidade do percursor na soluo).16 A temperatura fundamental aqui, influenciando tanto a solubilidade do

Captulo I

16

percursor como a viscosidade da soluo, e, consequentemente, o tempo de secagem.16

Em geral, neste mtodo, as ligaes formadas entre o catalisador e o suporte so no-covalentes.8

A tcnica de precipitao til principalmente para percursores homogneos pouco solveis.8 habitualmente efectuada por precipitao do percursor activo no suporte suspenso na soluo em que a precipitao efectuada.17 Tem a desvantagem de ser difcil de controlar.8

A troca inica consiste na substituio de um io numa interaco electrosttica com a superfcie do suporte por outra espcie inica16 e a tcnica mais importante na

preparao de catalisadores base de zelitos ou de argilas a partir de suportes pr-formados.8

Outra forma de obter catalisadores suportados atravs da tcnica sol-gel,18-20 tipicamente utilizada para a produo de slica mesoporosa organicamente modificada

(Ex: slica funcionalizada com grupos aminoalquilo) e baseia-se na co-polimerizao do percursor da slica (tetraalcoxissilanos) e de um percursor organossilicato (trialcoxiorganossilanos), no envolvendo, portanto, um suporte pr-formado. uma tcnica que permite alguma flexibilidade pois permite ajustar tanto a composio como a estrutura, sendo possvel obter materiais que podem ter elevada rea de superfcie, com ligaes fortes ao suporte e elevadas concentraes de locais activos. Alm disso, pode permitir, quando necessrio, modificaes posteriores.8

Mais habitual, contudo, a produo das verses heterogeneizadas atravs de vias multi-sintticas.8,18-20 Estas incluem, por exemplo, a ligao (grafting) de grupos organossilano (como trialcoxissilano ou clorossilano) ou outras molculas orgnicas (com funcionalidade apropriada e reactividade adequada) a um material de suporte (Ex: slica) (Esquema 1.1). O grupo cataltico pode estar presente no composto que ligado superfcie ou, mais habitualmente, pode ser introduzido posteriormente.8,18-20

Introduo Geral

17

OSi

OSi

OSi

O

OH

OH

OH

O

O

O

(RO)3SiR'

OSi

OSi

OSi

O

O

O

O

O

O

O

Si R' + 3ROH

OSi

OSi

OSi

O

OH

O

OH

O

O

O

SiR3 + HCl

SiR3Cl

Esquema 1.1.

Tambm possvel fazer a ligao slica via clorinao da superfcie, seguida da reaco dos grupos Si-Cl com um composto organometlico, como o reagente de

Grignard, que tem a vantagem de permitir a formao da ligao directa Si-C na superfcie (Esquema 1.2). Esta tcnica permite obter catalisadores mais robustos que os obtidos pela ligao de organossilanos (ou anlogos), sendo, porm, menos utilizada por ser tecnicamente mais complicada.8,18,19

OSi

OSi

OSi

O

OH

OH

OH

O

O

O

OSi

OSi

OSi

O

OH

Cl

OH

O

O

O

OSi

OSi

OSi

O

OH

(CH2)n

OH

O

O

O

CH3SO2Cl2 ou CCl4 CH3(CH2)nMgBr

Esquema 1.2.

Captulo I

18

Os mtodos para a introduo de grupos reactivos em polmeros orgnicos seguem

linhas similares. Assim, um suporte pr-formado pode ser quimicamente modificado num ou, mais frequentemente, vrios passos sintticos. Alternativamente, o grupo

reactivo pode ser introduzido durante a preparao de resinas usando um co-monmero convencional contendo j o grupo reactivo requerido.8

Introduo Geral

19

1.3. Processos oxidativos

1.3.1. Definio de oxidao

O termo oxidao cobre uma larga variedade de reaces e mecanismos. Em Qumica Inorgnica, a oxidao normalmente definida como uma reaco que envolve a perda de um ou mais electres por parte de um tomo ou grupo, envolvendo um aumento do nmero de oxidao. Em Qumica Orgnica, estas reaces envolvem a transformao de um ncleo especfico (Ex: C, S, N) de um composto orgnico num estado de oxidao superior, habitualmente por aumento do nmero de ligaes ao oxignio (ou a outro elemento mais electronegativo que esse ncleo) (Ex: transformao do metano em metanol) ou por diminuio do nmero de ligaes ao hidrognio (Ex: desidrogenao do etano a eteno), embora tambm possa simplesmente formar-se um radical, um radical catinico ou mesmo um catio.21,22

Devido difcil aplicabilidade destes conceitos maioria das reaces orgnicas, os qumicos orgnicos ordenaram, de forma qualitativa, por ordem crescente do estado de

oxidao, sries de grupos funcionais. A oxidao foi, ento, definida como a converso de um grupo funcional de uma dada srie num de outra superior.22

1.3.2. Oxidantes ambientalmente aceitveis

Os processos oxidativos so mediados por agentes oxidantes. Actualmente conhece-se uma larga variedade de agentes oxidantes qumicos,23-25 os quais podem ser

organizados em diferentes grupos:23,24

-oxidantes baseados em metais de transio. Entre estes, os mais conhecidos so os baseados em crmio (Ex: reagente de Jones, clorocromato de piridina) e em mangansio (Ex: KMnO4, MnO2). Outros menos comuns, mas igualmente importantes so, por exemplo, os baseados em rutnio (Ex: RuO4, RuO2), smio (Ex: OsO4) e prata (Ex: Ag2O, AgO). A desvantagem destes oxidantes clssicos reside na formao de quantidades estequiomtricas de resduos metlicos, normalmente txicos, de difcil

recuperao e regenerao, pelo que ao longo dos anos foram sendo desenvolvidos

Captulo I

20

processos em que se usam os metais em quantidades catalticas associados a oxidantes

ambientalmente mais aceitveis, que os regeneram aps terem sido reduzidos, possibilitando assim um ciclo cataltico;

-oxidantes derivados do oxignio, como o O2, H2O2, hidroperxido de t-butilo (t-BuOOH) e peroxicidos. Os que so mais aceitveis em termos de Qumica Verde ou Sustentvel so o O2, H2O2 e t-BuOOH, embora sejam ainda muito utilizados os peroxicidos, os quais tm o problema de gerarem resduos acdicos;

-oxidantes derivados de halogneos, como derivados do bromo (Ex: Br2, N-bromossuccinimida, NaBrO2, NaBrO3), derivados do cloro (Ex: Cl2, NaOCl, NaClO2, N-clorossuccinimida) e derivados do iodo (Ex: NaIO4, periodinato de Dess-Martin, N-iodossuccinimida, iodosilbenzeno). A grande desvantagem deste tipo de oxidantes a possvel formao de derivados halogenados, conhecidos pela sua toxicidade e dificuldade de eliminao do meio ambiente;

-outros mais variados, como por exemplo o N2O, OxoneTM (KHSO5; KHSO4; K2SO4), dimetilsulfxido activado, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), etc.

A maioria destes oxidantes tem vrios problemas associados, como o facto de levarem formao de resduos (por exemplo metlicos ou acdicos, muitas vezes txicos e de difcil eliminao), serem instveis (nomeadamente alguns perxidos) e serem dispendiosos. Por esta razo, apenas alguns, nomeadamente o O2, H2O2, hidroperxidos de alquilo, N2O e alguns derivados do cloro, como o NaOCl, se enquadram no contexto da Qumica Verde ou Sustentvel.24 Assim, tem-se assistido ao desenvolvimento de processos oxidativos que os empregam. Contudo, estes oxidantes,

por si s, geralmente no originam converses e selectividades elevadas, pelo que, para terem utilidade sinttica e industrial, necessrio associ-los a catalisadores adequados, frequentemente baseados em metais.24

O oxignio molecular, O2, o oxidante primrio nos sistemas biolgicos e considerado o oxidante ideal pelas suas vantagens ecolgicas e econmicas, sendo, por isso, o mais adequado para processos em larga escala. A oxidao selectiva de

Introduo Geral

21

substratos orgnicos com O2 , ento, um objectivo sinttico e industrial muito importante.21,24,26,27

A oxidao cataltica com O2 est tradicionalmente associada indstria petroqumica e a tecnologia mais importante para a funcionalizao de hidrocarbonos.24 Contudo, a praticabilidade destas oxidaes catalticas muitas vezes

impedida devido ao facto de se requererem condies drsticas (elevada temperatura e presso) o que, necessariamente, acarreta questes de segurana. Alm disso, estes processos no so, geralmente, muito selectivos e, por isso, so apenas aplicveis a

substratos relativamente simples. Esta situao implica que normalmente as converses

sejam baixas para que se obtenham selectividades aceitveis.24 Estes problemas limitam e, por vezes, incompatibilizam a aplicao das oxidaes catalticas tradicionais com O2 em qumica fina e farmacutica, em que as molculas caracteristicamente tm elevada complexidade e menor estabilidade, havendo, normalmente, necessidade de efectuar

oxidaes selectivas e em condies suaves. Adicionalmente, nestas indstrias, os volumes de produo so muito inferiores e o valor adicionado muito superior, pelo que as converses tambm tm de ser elevadas. Por estas razes, estas indstrias ainda esto fortemente dependentes de oxidantes estequiomtricos como o permanganato e o

cromato.26

O oxignio molecular no estado fundamental (tripleto: 3O2) uma molcula muito estvel, pelo que, geralmente, a reduo de um electro do oxignio no

termodinamicamente favorecida (G>0). Este facto, associado natureza radicalar dos processos envolvidos, limita a utilizao directa do oxignio em muitas aplicaes

sintticas.21,24 Os catalisadores disponveis para a activao directa do oxignio so ainda escassos e, em geral, requerem condies reaccionais relativamente drsticas, pelas razes j descritas. Embora ambos os tomos do O2 possam ser transferidos na dioxigenao24,27 ou em reaces com oxignio singuleto (1O2) (formado principalmente por foto-activao do 3O2), na maior parte dos casos h necessidade de adicionar quantidades estequiomtricas de agentes redutores para converter um dos tomos de oxignio em gua, sendo utilizado apenas um tomo de oxignio. interessante verificar que isto tambm acontece na natureza, em que enzimas mono-oxigenases

comuns como o citocromo P-450 usam agentes redutores para activar o oxignio, de acordo com o esquema seguinte:24,28

Captulo I

22

S + DH2 + O2 SO + D + H2O

S = substratoDH2 = cofactor reduzido

Esquema 1.3.

A aplicao sinttica mais interessante deste sistema consiste na promoo, por um

catalisador metlico, de uma reaco radicalar em cadeia entre o oxignio e um aldedo

como agente sacrificado e redutor, oxidando o substrato por um mecanismo do tipo da

auto-oxidao.24 Este sistema a base da reaco de epoxidao descrita no Captulo II

da presente tese.

Dentro do contexto de processos oxidativos ambientalmente aceitveis, o perxido

de hidrognio (H2O2) tem assumido especial relevncia pois tem elevado contedo de oxignio activo (47%), origina gua como co-produto e relativamente econmico.23-25,29

As desvantagens deste oxidante prendem-se com a sua fraca estabilidade em

relao decomposio radicalar, sendo muito sensvel presena de vestgios de

metais.29 Outro problema frequentemente encontrado com as oxidaes catalisadas por

metais utilizando H2O2 a sua concomitante decomposio devido actividade

catalase, ocorrendo transformao de H2O2 em O2 e H2O.24 Esta decomposio leva

geralmente necessidade de se utilizarem largos excessos deste oxidante para ocorrer a

total converso dos substratos. Alm disso, o facto de, por questes de segurana, ser

usado na forma de solues aquosas (geralmente com concentraes baixas de H2O2) pode levar a questes de compatibilidade e reactividade com alguns solventes,

catalisadores ou substratos.29 No sentido de se ultrapassarem as dificuldades associadas

com o uso de solues lquidas deste oxidante, esto disponveis vrias formas slidas

de H2O2 nomeadamente o complexo ureia-H2O2 (UHP), perborato de sdio e percarbonato de sdio.24

Os hidroperxidos de alquilo,23-25,29-31 dos quais o hidroperxido de t-butilo (t-BuOOH) o mais conhecido e utilizado, tm a vantagem de serem livremente solveis em meio orgnico e, assim, poderem ser usados em solventes estritamente no-aquosos.

Introduo Geral

23

Em alguns aspectos, o t-BuOOH pode ser mais til que o H2O2 pois a sua eficincia

como oxidante no desperdiada na decomposio tipo catalase, conhecida para o

H2O2. Outra grande vantagem do t-BuOOH a sua selectividade, pois fracamente

reactivo na ausncia de catalisadores, sendo tambm menos sensvel contaminao por

metais e, por estas razes, de mais fcil manuseio.30 O problema deste oxidante a sua

percentagem de oxignio activo, que inferior de oxidantes como O2 e H2O2, e

origina como co-produto o lcool correspondente, embora este possa ser facilmente

recuperado, por exemplo, por destilao, sendo possvel re-sintetizar o hidroperxido de

alquilo.7,29

O hipoclorito de sdio (NaOCl)23-25,32 relativamente benigno em termos ambientais, sendo muito utilizado uma vez que se trata de um monodador de oxignio

eficiente, verstil e muito econmico. empregue na forma de solues aquosas pouco concentradas, o que reduz os riscos associados com problemas de instabilidade embora

dificulte a sua manipulao em comparao com oxidantes slidos. Neste aspecto, o

clorito de sdio (NaClO2),23-25 que mais econmico que o NaOCl, tem a vantagem de ser slido, estando a sua utilizao a ser alvo de significativa investigao.33

Para finalizar, actualmente tm surgido diversos processos em que se utiliza como

oxidante alternativo o bastante promissor N2O.24,34 Este oxidante ambientalmente benigno, tendo como co-produto apenas N2, econmico e tem-se revelado bastante

selectivo. Contudo, so ainda necessrias presses e temperaturas relativamente

elevadas para ser activado e usado de forma efectiva.

1.3.3. Condicionantes da escolha do oxidante

Enquanto que na manufactura de qumica pesada, como j foi referido anteriormente, a escolha do oxidante largamente restrita ao oxignio molecular, a

economia associada aos produtos da qumica fina e farmacutica permite uma escolha

mais alargada de oxidantes. Alm do preo e da simplicidade de manuseio, os outros

factores importantes que condicionam a escolha do oxidante (Tabela 1.3) so a natureza do co-produto, que um factor bvio no contexto ambiental, e a percentagem de

oxignio disponvel, a qual influencia directamente a produtividade (kg de produto por unidade de volume do reactor e por unidade de tempo).7,28

Captulo I

24

A percentagem de oxignio activo, definida como a relao entre o peso de oxignio

que pode ser transferido para um determinado substrato e o peso molecular do oxidante,

alm de condicionar o preo por quilo, tambm determina a quantidade de efluentes

gerados, que so tanto menores quanto maior a quantidade de oxignio activo,29 sendo,

por isto, um modo simples de expressar a utilizao atmica do oxidante em questo.

Tabela 1.3. Alguns dadores de tomos de oxignio.7,23-25,28-30

Dador Oxignio activo (%) Produto e observaes O2 100 Nenhum ou H2O.

O2/redutor 50 H2O + derivado oxidado correspondente do agente redutor.

H2O2 47 (calculado em H2O2 a 100%)

H2O

N2O 36 N2

O3 33,3 O2 Potencialmente interessante do ponto de vista ambiental. Corrosivo e de armazenamento difcil.

NaOCl 21,6 NaCl Muito barato em comparao com outros.

CH3CO3H 21,1 CH3CO2H Pode ser reciclado por reaco com H2O2.

NaClO2 19,9 (assumindo que s um tomo de oxignio utilizado)

NaCl Muito barato em comparao com outros.

t-BuOOH 17,8 t-BuOH Comercialmente importante em oxigenao cataltica. Pode ser reciclado por reaco com H2O2.

N-xido de N-metilmorfolina

13,7 N-metilmorfolina Pode ser reciclado por reaco com H2O2.

KHSO5 10,5 KHSO4 m-ClC6H4CO3H 10,2 m-ClC6H4CO2H

Caro.

Iodosilbenzeno (PhIO)

7,3 PhI As oxidaes catalisadas por metais so bastante selectivas mas o custo elevado.

Introduo Geral

25

O oxignio molecular e o perxido de hidrognio so ento, com base nestes

critrios, os oxidantes comercialmente mais atractivos visto terem elevada percentagem

de oxignio activo e terem como nico co-produto a gua. Deve ser notado, contudo,

que o co-produto dos oxidantes orgnicos, nomeadamente o t-BuOOH, o cido

peroxiactico e os xidos de aminas, podem ser reciclados atravs da reaco da sua

forma reduzida com H2O2 num processo global que origina gua como co-produto, mas

que requer um passo extra comparativamente com as reaces com H2O2, o que os

encarece. Deste modo, os reagentes peroxi so reagentes potencialmente ideais para a

transferncia de oxignio. Com os dadores inorgnicos de oxignio, as consideraes

ambientais so relativas, sendo tambm mais dificilmente reciclados que os dadores

orgnicos de oxignio. No entanto, evidente que o NaCl (co-produto do NaClO2 e NaOCl) e o sulfato de potssio (do KHSO5) so preferveis em comparao com sais de crmio, de mangansio ou de chumbo.7,28

Em adio aos factores ambientais e econmicos, a escolha do oxidante tem

inevitavelmente de ser influenciada pela selectividade do processo. Neste contexto, cada

oxidante tem as suas prprias condicionantes, como as reaces laterais competitivas,

por exemplo a sua decomposio cataltica.28

Assim, a seleco do oxidante requer o conhecimento e ponderao dos factores

enumerados, bem como dos mecanismos possveis para as oxidaes por ele mediadas.

1.3.4. Mecanismos gerais de oxidao cataltica

Grande parte dos processos oxidativos catalticos mediada por catalisadores

metlicos, os quais condicionam largamente o tipo de transformao.24

As propriedades do oxignio molecular no estado fundamental levam a que, nas

condies reaccionais tpicas em fase lquida, as reaces ocorram atravs das

conhecidas vias radicalares de auto-oxidao, descrita pelas reaces a)-o).21,24,35-38 O controlo da auto-oxidao importante do ponto de vista da inibio de reaces,

como por exemplo, a formao de rano nas gorduras e a deteriorao oxidativa dos

plsticos e da gasolina e, tambm, do ponto de vista da promoo de uma variedade de

Captulo I

26

reaces desejveis, incluindo a sntese de compostos orgnicos industriais por oxidao selectiva. A catlise destas reaces, particularmente por metais de transio,

do maior interesse tecnolgico.21,35

A auto-oxidao pode ocorrer sem adio de qualquer composto que a inicie, porm

tem um longo perodo de induo e uma velocidade inferior em relao aos processos

com iniciador (a formao directa de radicais alquilo pela reaco RH + O2R + HOO desfavorvel em termos cinticos e termodinmicos).38 Desta forma, a oxidao requer geralmente iniciao por um radical In:

a) In22 In

b) In + RHInH + R

In = iniciador (iniciadores tpicos so, por exemplo, compostos azo, perxidos, persteres, etc.). O radical In pode ser formado pela decomposio trmica destes compostos orgnicos adicionados mistura reaccional.21,38

Alternativamente, o processo pode ser iniciado por catalisadores metlicos:21,24,35-38

c) RH + Mn+RH+ + M(n-1)+R + M(n-1)+ + H+ (transferncia de electro e de proto) ou

d) RH + Mn+R + M(n-1)+ + H+ (abstraco de hidrognio)

A propagao leva formao e decomposio homoltica das espcies

hidroperxidos:

e) R + O2ROO

f) ROO + RHROOH + R

g) ROOHRO + HO

h) RO + ROOHROO + ROH

Introduo Geral

27

i) 2 ROO2 RO + O2 (mecanismo de Russell)

j) RO + RHROH + R

Os metais podem interferir, ainda, na decomposio homoltica das espcies

hidroperxidos intermedirias em radicais RO e ROO:21,24,35-38

l) ROOH + M(n-1)+RO + Mn+ + OH-

m) ROOH + Mn+ROO + M(n-1)+ + H+

Estas vias l) e m) correspondem ao conhecido ciclo de Haber-Weiss.

n) R + ROOROOR

o) 2 ROORO4Rprodutos no-radicalares + O2

Nas reaces de terminao, dependendo da estrutura do grupo alquilo, pode

ocorrer, ainda, a disproporcionao em lcoois e compostos carbonlicos.38

Apesar de se considerar a auto-oxidao como pouco selectiva, a reactividade de

diferentes ligaes C-H saturadas segue a ordem terciria>secundria>primria, o que

permite alguma selectividade. Esta selectividade tambm explicada por uma

velocidade superior de terminao da auto-oxidao para os radicais alquilperoxilo

primrios e secundrios, o que resulta numa velocidade inferior de oxidao.21,38

Os catalisadores baseados em metais podem participar em vrios passos da auto-

oxidao, afectando estas vias de vrios modos, mas afectam-na principalmente na

iniciao e na decomposio homoltica das espcies hidroperxido intermedirias.38

As oxidaes com H2O2 ou RO2H catalisadas por metais podem envolver vias

homolticas atravs de radicais livres (HO, HO2, RO, RO2) como intermedirios (anlogo ao descrito nas reaces l) e m) anteriores) e/ou processos heterolticos de transferncia de oxignio (Esquema 1.4). Estes ltimos podem ocorrer ainda via espcies oxometlicas ou peroxometlicas como oxidantes activos.7,21,24,36,37

Captulo I

28

Mn

ROOH

XO

Mn

Mn+2

O

S

SMn SO

Mn

OR

SOO

O

R

R = H, alquiloXO = ROOH, ClO-, R3NO, PhIO, etc.S = substratoSO = substrato oxidado

Esquema 1.4.

As vias pelo mecanismo de peroxometal so, geralmente, favorecidas quando o

metal no seu estado de oxidao mais elevado oxidante fraco e cido de Lewis, ou

seja, com ies de metais de transio dos grupos 4, 5, 6 e 7 com configurao d0, em que os complexos peroxometlicos de valncia elevada de, por exemplo, MoVI, WVI,

ZrIV, TiIV, ReVII, etc, so os oxidantes efectivos. A catlise deve-se ao carcter de cido

de Lewis do io metlico e o seu estado de oxidao no se altera durante o ciclo

cataltico. As reaces que tipicamente envolvem vias peroxometal so a epoxidao de

olefinas e oxidaes de hetero-tomos, como por exemplo, a sulfoxidao. Um exemplo

interessante e conhecido de processo que opera por este tipo de mecanismo a

conhecida epoxidao assimtrica de Sharpless.7,36,37

Os elementos de transio que so oxidantes fortes, como CrVI, MnIII, CoIII, FeIII, por

outro lado, favorecem vias oxometal, de valncia elevada, e/ou decomposio

homoltica de RO2H. As espcies oxometal medeiam muitas reaces de oxidao,

incluindo epoxidao e oxidaes allicas e benzlicas.7,36,37

Introduo Geral

29

O VV tanto cido de Lewis forte como oxidante relativamente forte e, por isso,

dependendo do substrato e das condies, pode apresentar todos os trs tipos de

actividade.7,36,37

As oxidaes allicas e benzlicas e de alcanos so tpicas de vias oxometal ou de

auto-oxidao, as quais so difceis de distinguir.36,37

Finalmente, ainda possvel ocorrer a oxidao de substratos coordenados ao

catalisador metlico, seguida da re-oxidao do metal aps libertar o substrato oxidado.

Este mecanismo pode acontecer com metais como o paldio.21,24,35

Muitas vezes todas estas vias podem levar aos mesmos produtos e tambm podem

ocorrer em simultneo.36,37

Captulo I

30

1.4. Importncia da aplicao das reaces de oxidao no campo dos esterides

1.4.1. Os esterides como substratos em transformaes selectivas

Os esterides formam provavelmente um dos grupos de produtos naturais mais

investigados nas ltimas dcadas.

12

34

56

7

8

9

10

1112

13

14 15

16

17

18

19

2021

22

2324

2526

27

A B

C D

Figura 1.1. Estrutura do colestano e numerao dos respectivos carbonos

Os compostos esterides esto largamente distribudos na natureza. Os organismos

vivos, tanto animais como vegetais, contm esterides, os quais desempenham um

importante papel na sua actividade vital, tendo funes muito variadas nomeadamente

como reguladores fisiolgicos,39,40 hormonas,40 provitaminas,40 entre outras.

Neste grupo de compostos incluem-se, por exemplo, as hormonas sexuais (Ex: testosterona e progesterona),40,41 as hormonas adrenocorticais (Ex: cortisona e aldosterona),40,41 os glicsidos cardiotnicos,42 os cidos biliares,43 os neurosterides44 e outros.

Os esterides so substratos funcionalizveis utilizados na indstria qumica-

farmacutica como materiais de partida para a sntese, por vias qumicas e

microbiolgicas, de muitas molculas biologicamente activas.45,46

Antes dos anos 40 do sculo XX, a investigao em esterides era muito complicada

devido s dificuldades de obteno destes compostos em quantidades adequadas, os

quais eram isolados principalmente de fontes animais.45,46 Marker e colaboradores, na

dcada de 40, descreveram a preparao do acetato de 16-desidropregnenolona por

Introduo Geral

31

degradao controlada da cadeia lateral da diosgenina (Esquema 1.5), facilmente isolada da raiz de inhame mexicano selvagem, Dioscorea macrostachy (planta da famlia das Dioscoriceas). Este procedimento designa-se degradao de Marker e marcou o incio da intensa investigao em qumica de esterides que se verificou nos anos seguintes

uma vez que o acetato de 16-desidropregnenolona pode, por sua vez, ser modificado

quimicamente originando uma elevada variedade de esterides, nomeadamente a

progesterona.45-47

HO

O

O

H3C CH3

H

AcO

O

Diosgenina Acetato de 16-desidropregnenolona

Esquema 1.5.

Na obteno do acetato de 16-desidropregnenolona, em alternativa diosgenina pode ser utilizada a solasodina, que tem estrutura similar.47

Posteriormente foi desenvolvida uma outra forma de obteno de esterides a partir

das sementes de soja, as quais so muito abundantes. A fraco insaponificvel do leo de sementes de soja constituda principalmente por estigmasterol, mas tambm por sitosterol.45,46 Assim, por um lado, tornou-se possvel obter, por exemplo, progesterona

a partir do estigmasterol por via qumica.45,46,48 Por outro lado, por via

biotransformativa possvel converter o sitosterol em vrios androgneos45,46,48

nomeadamente na desidroepiandrosterona (Esquema 1.6), que o esteride mais abundante no sangue humano.49

Captulo I

32

HO

Estigmasterol

HOSitosterol

O

O

HO

O

Desidroepiandrosterona

Progesterona

Esquema 1.6.

Ao longo das ltimas dcadas, centenas de compostos esterides foram isolados de

fontes naturais e vrios milhares foram obtidos por via sinttica. Este interesse mantm-

-se actualmente, com intensa investigao no sentido de isolar e identificar novos

compostos esterides naturais com novas actividades biolgicas.50,51 Alm disso, muitos

esterides sintticos so usados na teraputica de diversas patologias, como cancros

hormono-dependentes,52,53 nomeadamente os inibidores da aromatase no tratamento

endcrino do cancro da mama54,55 e os esterides com actividade antiandrognica no

tratamento endcrino do cancro da prstata.40,56 Adicionalmente, diversos estrognios,57

progestagnios58 e outros esterides so usados em teraputicas de problemas

hormonais variados.40,53 Muito conhecidos so tambm os esterides sintticos

utilizados como contraceptivos orais,40,59 os corticosterides anti-inflamatrios,40,45,46 os

esterides anabolizantes,60,61 os neurosterides44,62 e os cidos biliares.43,63

Os esterides so molculas complexas, em que as reaces estereosselectivas so

fundamentais. O facto de estes compostos terem vrios centros quirais possibilita, por

vezes, obter produtos isomericamente enriquecidos atravs de reaces qumicas

relativamente simples. Alm disso, como estas molculas tm vrios pontos

susceptveis de ataque oxidativo e de outros tipos de reaces, o estudo das

transformaes regio- e quimiosselectivas assume elevada importncia.

Introduo Geral

33

Assim, as propriedades biolgicas e farmacolgicas dos esterides e o elevado custo

que a sua sntese comporta, justificam a grande relevncia que dada aos processos de transformao regio-, estereo- e quimiosselectivas destes compostos e justificam os estudos que tm vindo a ser efectuados ao longo dos anos.

1.4.2. A auto-oxidao de esterides

A anlise da literatura permitiu-nos verificar que os estudos sistemticos conhecidos

de auto-oxidao de esterides se limitam, essencialmente, ao colesterol e derivados,

embora os fito-esteris como o sitosterol e o estigmasterol tenham, tambm, sido

estudados. Estes esterides naturais so comuns na alimentao, sendo-lhes atribudos,

bem como aos seus derivados, nomeadamente oxidados, alguns efeitos biolgicos que

podem ter elevada importncia em termos sociais e epidemiolgicos39,64,65 e tm

justificado os referidos estudos.

Os oxiesteris so derivados oxidados do colesterol, que contm um ou mais

oxignios adicionais na forma de grupos hidroxilo, epxido ou cetona ligados ao ncleo

ciclopentanoperidrofenantreno ou cadeia lateral aliftica.39,64-68 Estes compostos esto

largamente distribudos na Natureza, sendo encontrados no sangue e tecidos de animais

e do homem, bem como em alimentos39,64 e em produtos utilizados em medicinas

tradicionais para o tratamento de vrias doenas.66 Alm disso, os derivados oxidados

do colesterol tm actividades biolgicas diversas, podendo estar relacionados com

vrias doenas humanas devido ao seu envolvimento em mecanismos de aterognese,

citotoxicidade, mutagnese e carcinognese. Outros estudos apontam alguns desses

produtos como potenciais agentes teraputicos em algumas dislipidmias, na

imunossupresso e mesmo na quimioterapia de certos tumores.39,64-66 Devido sua

importncia biolgica, estes compostos tm sido intensamente investigados e, assim, a

sua sntese selectiva assume elevada importncia.39,64-68

Os oxiesteris so formados a partir do colesterol celular, que pode ser oxidado quer

por via enzimtica, quer por via no-enzimtica, a qual inclui processos como a auto-

oxidao, a peroxidao lipdica, a oxidao fotoqumica e a oxidao por espcies

radicalares de oxignio produzidas no meio ambiente ou in vivo. A auto-oxidao , de

longe, o processo mais comum,66 ocorrendo espontaneamente quando o esteride

Captulo I

34

exposto ao oxignio do ar, na presena de calor, luz ou radiao,64-68 sendo tambm de

considerar o papel de vestgios de ozono ou de outras espcies activas de oxignio, ou

mesmo de metais de transio presentes.65,68

No caso do colesterol, as posies relevantes a considerar na auto-oxidao so a

insaturao no anel B e as posies allicas a essa dupla ligao, bem como os dois

carbonos tercirios na cadeia lateral. De facto, os produtos predominantes da auto-

oxidao so os derivados oxidados na posio 7 e os derivados da oxidao da dupla

ligao.64-68 Apesar de a posio 4 tambm ser allica dupla ligao, o ataque ao C-4

raramente ocorre, o que se tem atribudo influncia do grupo hidroxilo em C-3 e ao C-

5 tri-substitudo.67 As posies 20 e 25 so menos atacadas, embora o sejam mais significativamente quando o colesterol se encontra no estado slido.67,68

A iniciao da auto-oxidao do colesterol envolve a formao de um radical por

ataque ao carbono allico C-7.64-68 Este radical alterado pela sua subsequente reaco

com o oxignio molecular, formando-se hidroperxidos epimricos e inter-convertveis,

no qual predomina o ismero , mais estvel.67 A decomposio trmica destes

compostos leva formao dos derivados 7- e 7-hidrxidos (tambm inter-convertveis, com o equilbrio a favorecer o ismero , equatorial) e da 7-cetona correspondente (Esquema 1.7).67

HOColesterol

HO

Iniciao

3O2

3O2

HO

HO

OOH

OOH

HO

HO OH

HO O

OH

Esquema 1.7.

Na auto-oxidao tambm ocorre a epoxidao do colesterol, no pela reaco com

o oxignio tripleto, mas pelo ataque dos 7-hidroperxidos (ou outros hidroperxidos

Introduo Geral

35

presentes) entretanto formados, sendo originada uma mistura epimrica de 5,6-epxidos em que predomina o ismero (Esquema 1.8). Por hidrlise destes epxidos, especialmente do 5,6-epxido, mais sensvel,67,68 resulta o 3,5,6-triol, considerado um dos oxiesteris mais txicos.64,67

HO

HO

HO

HOOHOH

O

O

H3O+

H3O+

Esquema 1.8.

A oxidao do 3-lcool em colest-5-en-3-ona, que isomeriza a colest-4-en-3-ona, que, por sua vez, pode ser oxidado na posio 6, tambm pode ocorrer, embora em nveis bastante inferiores aos processos anteriores. A oxidao dos pontos mais

susceptveis da cadeia lateral do colesterol tambm ocorre via hidroperxidos como

intermedirios, de modo anlogo ao descrito para a posio 7.64-68

A oxidao de outros 5-esterides dever seguir linhas anlogas, considerando as

diferenas estruturais. Por exemplo, no caso do estigmasterol ter de se considerar a

dupla ligao na cadeia lateral. Contudo, a posio 7, activada pela presena da dupla

ligao allica, ser sempre um dos pontos mais atacados, bem como a dupla ligao

5.

64

1.4.3. Aplicao da catlise em transformaes oxidativas selectivas de esterides

A preparao de esterides contendo funes oxigenadas no ncleo esteride da

maior importncia e pode ser efectuada atravs de vrios processos oxidativos os quais

permitem obter molculas diversificadas e com elevada importncia biolgica e

medicinal.69-71 Grande parte destes processos de oxidao ainda realizada em

Captulo I

36

condies estequiomtricas, pelas razes j anteriormente referidas. Contudo, nos ltimos anos, tm surgido processos ambientalmente mais aceitveis, essencialmente

catalticos e com oxidantes mais econmicos e menos agressivos.71,72

Atendendo estrutura dos esterides, h vrias posies bem como vrios grupos

funcionais que podem ser oxidados atravs de diversas reaces, com processos mais ou

menos selectivos. Nesta seco so desenvolvidas aplicaes relevantes em esterides

de vrios processos oxidativos catalticos. A epoxidao -selectiva e a oxidao allica

de 5-esterides bem como a oxidao benzlica de esterides 1,3,5(10)-estratrienos so algumas reaces de oxidao fundamentais na qumica deste grupo de compostos e so

desenvolvidas nos captulos seguintes desta dissertao.

1.4.3.1. Oxidao cataltica de alcenos

A epoxidao uma reaco-chave em Qumica Orgnica, permitindo obter intermedirios reaccionais valiosos. A dupla ligao dos 5-esterides uma das

posies mais importantes a ser considerada, embora haja outras posies, menos estudadas, que j foram epoxidadas de modo cataltico.

A epoxidao selectiva de 4-esterides tem elevada importncia sinttica. A

epoxidao de vrios 4-esterides com grupos hidroxilos vicinais orientadores sin, foi

reportada utilizando VO(acac)2 (acac = acetilacetonato) como catalisador e hidroperxido de t-butilo, obtendo-se estereosselectividades elevadas.73,74

Posteriormente, outros sistemas catalticos homogneos foram desenvolvidos, baseados

em porfirinas de MnIII/H2O275 ou porfirinas de RuIV 76 ou de RuII,77 combinadas com N-

xido de 2,6-dicloropiridina (2,6-DCPNO), permitindo obter 4,5-epoxiesterides a partir de vrios 4-esterides sem grupos vicinais estereo-orientadores, com bons

rendimentos e selectividades. Mais recentemente foi descrita a utilizao de

catalisadores heterogneos nesta reaco (Figura 1.2). A combinao de uma porfirina de MnIII ligada covalentemente resina peptdica de Merrifield (catalisador A da Figura 1.2) com PhIO78 ou a associao de uma porfirina poli-halogenada de RuII suportada em slica (catalisador B da Figura 1.2) com 2,6-DCPNO79 foram reportadas na epoxidao de 4-3-oxoesterides, sendo obtidos selectivamente os derivados 4,5-epoxidos, embora ainda com rendimentos relativamente baixos.

Introduo Geral

37

N

N N

N

CH3

CH3

CH3

CH2O Mn

SiO2 NHN

N N

NRuCO

FF

F

F

F

F F

F

FF

F

FF

F

F

F F

FF

A

B

Figura 1.2.

Os 5,10-epoxi-9(11)-estrenos so intermedirios sintticos de compostos com

actividades anti-progestacionais potentes,46,80 agonistas parciais do receptor de

andrognio81 e de compostos usados no tratamento da osteoporose.82,83 A epoxidao

cataltica da 3,3-(2,2-dimetiltrimetileno-1,3-dioxo)-5(10),9(11)-estradien-17-ona com ftalocianina de FeII/PhIO permitiu obter regiosselectivamente o derivado 5,10-epoxi com rendimento e estereosselectividade elevada (Esquema 1.9).80

O

O

O

O

O

O

O

Ftalocianinade FeIIPhIO

Esquema 1.9.

A associao de H2O2 com hexafluoroacetona ou com hexacloroacetona como

catalisadores originou estereosselectividade moderada na 5,10-epoxidao de 3,3-

(etilenodioxo)-5(10),9(11)-estradien-17-ona,82,83 enquanto que a combinao de metiltrixido de rnio (CH3ReO3) com H2O2 ou com o complexo ureia-H2O2 (UHP) originou fracos resultados nesta reaco.82

Captulo I

38

A epoxidao da dupla ligao 13(17) um passo fundamental numa das vias

descritas para a sntese total da estrona (Esquema 1.10).84 A epoxidao com peroxicidos leva obteno do ismero , indesejado nessa via sinttica.84 A utilizao de processos catalticos baseados em Mo(CO)6 e hidroperxido de t-butilo85 ou Mn(tpp)OAc (tpp = meso-tetrafenilporfirinato) e NaOCl86 permitiu obter os 13,17-epxidos com selectividades elevadas (80-90%).

CH3

H HH3CO H3CO

O

HO

O

Estrona

Esquema 1.10.

A epoxidao da dupla ligao 17(20) tem, tambm, sido estudada como reaco

intermdia na sntese de compostos com actividade anti-inflamatria, anti-andrognica e

gestagnica.87 Breslow e Maresca reportaram a epoxidao -selectiva naquela posio

com Mo(CO)6/hidroperxido de t-butilo recorrendo utilizao de um grupo hidroxilo estereo-orientador, localizado numa molcula auxiliar ligada ao grupo 3 do substrato

(Esquema 1.11).88

O

CO

CH3CH3

OH

Mo(CO)6t-BuOOH

O

CO

CH3CH3

OH

O

60%

Esquema 1.11.

Posteriormente, foi reportada a combinao W/H2O2 na epoxidao cataltica de

vrios 17(20)-esterides, tendo-se obtido elevados rendimentos e apenas o -

epxido.87,89,90 A aplicao do catalisador de Groves (Ru(O)2(tmp), com tmp = meso-

Introduo Geral

39

tetramesitilporfirinato) associado ao O2 na epoxidao do (Z)-5-pregn-17(20)-eno originou fracos resultados, sendo obtida uma mistura de vrios produtos.91

Finalmente, a epoxidao na cadeia lateral, nas posies 22 e 23 com grupos

hidroxilo vicinais orientadores sin, permitiu obter intermedirios importantes na sntese

de brassinoesterides, como o brassinolido (Figura 1.3) ou anlogos, sendo uma via alternativa di-hidroxilao da cadeia lateral na obteno deste tipo de compostos, que

so promotores potentes do crescimento de plantas.92,93 Assim, estas epoxidaes foram

efectuadas genericamente com hidroperxido de t-butilo, associado ao VO(acac)294-99 ou Mo(CO)697,98 ou mesmo tetraisopropxido de titnio(IV) (Ti(O-iPr)4)/(+) ou (-)-tartarato de dietilo (epoxidao de Sharpless).96,97 A utilizao do hidroperxido de cumeno, combinado com o catalisador Ti(O-iPr)4/(+)-tartarato de dietilo foi tambm estudada.100

H

HO

HO

OH

HO

OO

Brassinolido

Figura 1.3.

A sin-di-hidroxilao de alcenos101 tem tido vrias aplicaes na qumica de

esterides.102 Apesar de o KMnO4 permitir efectuar esta reaco em condies

estequiomtricas, o reagente mais utilizado continua a ser o OsO4.101 possvel utilizar este reagente em condies catalticas, associado a oxidantes como cloratos, H2O2,

hidroperxido de t-butilo e N-xido de N-metilmorfolina (NMO).101,102 Destes, a combinao OsO4/NMO a que origina melhores resultados, sendo a mais

utilizada.101,102 Este sistema tem aplicaes interessantes em esterides, principalmente

na qumica de brassinoesterides e anlogos, em que a sin-di-hidroxilao na posio 2

e 22 constitui um dos passos fundamentais da sua sntese.92,93 Assim, esto reportados

vrios mtodos para a sin-di-hidroxilao nestas posies, podendo ser oxidadas, quer

simultaneamente,103,104 quer individualmente105 na sequncia sinttica. Utilizando

OsO4/NMO, possvel, a partir da dupla ligao 2, obter selectivamente os 2,3-

diis, funcionalidade tambm existente na estrutura do ismero natural, sendo a

estereosselectividade induzida pelo esqueleto esteride.92,93,103-105 No entanto, na cadeia

Captulo I

40

lateral, so geralmente obtidas misturas de ismeros dos diis vicinais 22R,23R

(funcionalidade do composto natural) e 22S,23S (no-natural) e, em algumas estruturas, est mesmo largamente favorecida a obteno deste ltimo ismero, indesejado por ser menos potente que o outro ismero92,93,103-105 (Exemplo: 28-homobrassinolido, esquema 1.12).

H O H O H O

HO

HO

OH

HO

OH

HOHO

HO+

H

HO

HO

OH

HO

OO

SS

RR

28-Homobrassinolido

Esquema 1.12.

Neste contexto, foi estudada a conhecida sin-di-hidroxilao de Sharpless, em que

se associa OsO4 a ligandos quirais, geralmente derivados de alcalides.106 Com alguns

derivados da dihidroquinidina e OsO4 na presena de K3Fe(CN)6107,108 ou mesmo da NMO109 como reoxidante, foi possvel obter o ismero natural em maiores quantidades.

A aplicao do sistema OsO4/K3Fe(CN)6/derivados da dihidroquinidina ao substrato (E)-3,6-bis(metoximetil)-5-colan-22-en-24-oato de metilo permitiu obter selectivamente o 22R,23S-diol correspondente, do qual foi possvel obter,

posteriormente, a funcionalidade diol 22R,23R caracterstica do ismero natural.110,111 A

utilizao de OsO4/K3Fe(CN)6 permitiu, ainda, obter os 2,3-diis selectivamente a partir da ligao 2. Assim, foi reportada a di-hidroxilao simultnea das duas duplas

ligaes com este sistema obtendo-se compostos anlogos ao ismero natural.112,113

Alternativamente, foi explorada a utilizao de RuCl33H2O como catalisador, associado

ao NaIO4 como oxidante. Este catalisador tem a vantagem de ser menos txico, menos

Introduo Geral

41

voltil e mais econmico que o OsO4 e permitiu obter igualmente bons resultados, quer

na sin-di-hidroxilao da dupla ligao 2, obtendo-se os 2,3-diis,114 quer na di-

hidroxilao simultnea das ligaes 2 e 22 embora na cadeia lateral fosse obtido o

ismero 22S,23S (Esquema 1.12).115 A sin-di-hidroxilao cataltica de 5-esterides nos correspondentes 5,6-diis

(Esquema 1.13) foi igualmente estudada. O sistema OsO4/hidroperxido de t-butilo no oxidou o colesterol,116 mas oxidou o acetato de desidroepiandrosterona,117 originando

vrios produtos, com rendimentos baixos. Por outro lado, a utilizao de OsO4 na

presena de K3Fe(CN)6 associado a uma amina para acelerar a reaco, j se mostrou efectiva, sendo o colesterol oxidado a colestano-3,5,6-triol com 74% de rendimento quando se utilizou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano como amina.118 A aplicao de condies similares ao substrato acetato de desidroepiandrosterona permitiu obter o

correspondente 5,6-diol com rendimento de 57%.117 A utilizao de RuCl33H2O

como catalisador, associado ao NaIO4 em acetona/acetonitrilo/gua, oxidou o acetato de

colesterilo no correspondente 5,6-diol com rendimento de 68%.119

R

R'R''

R

R'R''

OHOH

Esquema 1.13.

A di-hidroxilao cataltica na cadeia lateral de 24-esterides da srie colestano

permitiu obter intermedirios importantes na sntese de derivados da vitamina D3,120

derivados da esqualamina,121-123 cerebroesterol124 e 24(S),25-epoxicolesterol,125-127 bem como outros compostos hidroxilados com elevado interesse biolgico.128-130 A

utilizao do processo de Sharpless, com combinao de smio e K3Fe(CN)6 na presena de ligandos quirais derivados de alcalides, permitiu controlar a

estereosselectividade da reaco. Com ligandos derivados da dihidroquinidina (DHQD deriv.) obtm-se os ismeros R125-127 e com ligandos derivados da dihidroquinina (DHQ deriv.) obtm-se os ismeros S125,126 (Esquema 1.14), em concordncia com as previses tericas propostas por Sharpless.106

Captulo I

42

RO

OH

OH

OH

OH

Os,K3Fe(CN)6

DHQD deriv.

DHQ deriv.S

R

Esquema 1.14.

Por fim, nos anos mais recentes, tm sido desenvolvidos processos que se baseiam

na combinao de CH3ReO3 com H2O2 ou UHP. Estes sistemas foram estudados e

aplicados a vrios compostos esterides, com uma ou duas duplas ligaes conjugadas, sendo obtidas geralmente misturas de epxidos com cis- e trans-diis, -cetis e outros

produtos, dependendo da estrutura do esteride e das condies reaccionais (Ex: variao de temperatura e de solvente e presena ou ausncia de piridina).70

A funcionalidade -hidroxicetona (-cetol) existe em vrios compostos activos nomeadamente em vrios corticoesterides anti-inflamatrios,45,46 como a

hidrocortisona, e pode ser obtida por oxidao directa de alcenos. Os processos

existentes para efectuar a reaco de oxidao de alcenos a -cetis em esterides so

essencialmente estequiomtricos, baseados em RuO470 ou KMnO4/Fe(ClO4)3nH2O.131 A oxidao cataltica da dupla ligao 17(20) com obteno das correspondentes 17-

hidroxi-20-cetonas foi efectuada utilizando OsO4/H2O2 em t-BuOH anidro,132 RuCl3

associado ao cido peroxiactico133 ou OsO4 e NMO (Esquema 1.15).134

Introduo Geral

43

OAc OAcO

OH OHO

OH

O

Hidrocortisona

OsO4NMO

74%

HOO O

Esquema 1.15.

1.4.3.2. Oxidao cataltica de lcoois e de cetonas

A oxidao de lcoois saturados, allicos ou homoallicos em esterides permite

obter uma enorme variedade de compostos, sendo tambm uma transformao

fundamental na qumica de esterides.41,45,46 De facto, o elevado nmero de processos,

tanto estequiomtricos como catalticos, que esto reportados, especialmente na

oxidao de lcoois saturados,71,72 confirmam a importncia desta reaco.

Uma caracterstica estrutural das principais hormonas esterides como a

testosterona, a progesterona, o cortisol e a aldosterona a funcionalidade 4-eno-3-

cetona.41 Alm disso, esta funcionalidade existe em vrios esterides sintticos,

nomeadamente em inibidores da enzima aromatase.54 Assim, a converso dos 3-

hidroxi-5-esterides, que ocorrem naturalmente, nas correspondentes 4-3-cetonas

(reaco 1 do Esquema 1.16) do maior interesse e representa o ltimo passo na sntese de vrios compostos.45,46,71 Esta converso habitualmente efectuada atravs da

conhecida reaco de Oppenauer, associando um catalisador a um aceitador de

hidrognio.71 Os processos mais efectivos nesta reaco em esterides so as

combinaes t-BuOSmI2ciclo-hexanona,135 RuCl2(PPh3)3/K2CO3 ou catalisador de

Shvo (complexo de di-rutnio)acetona,136 CH3Al/2,7-dimetilbifenileno-1,8-

diolpivalaldedo,137 e Ru3(CO)12/PPh3138 ou RuCl2[S-BINAP]difenilacetileno.139 Recentemente, foi reportada a utilizao de um catalisador heterogneo polimrico de

molibdnio suportado em polianilina na oxidao aerbica do colesterol em colest-4-en-

3-ona com 72% de rendimento.140

Captulo I

44

HO

RR'

RR'

1

2

O

RR'

OO

Esquema 1.16.

Os compostos esterides 4-3,6-dicetonas existem em vrias substncias naturais e

tm actividades biolgicas interessantes.141,142 Alm disso, a 6-oxoandrostenodiona um esteride inibidor da enzima aromatase, importante no tratamento de cancro da

mama hormono-dependente.143 O nico processo cataltico conhecido efectivo para a

transformao de 3-hidroxi-5-esterides em 4-3,6-dioxoesterides (reaco 2 do Esquema 1.16) envolve a utilizao de per-rutenato de tetra-n-propilamnio como catalisador, associado NMO, sob ultra-sons.144

A reaco de Baeyer-Villiger, transformao de uma cetona em ster,

habitualmente efectuada com peroxicidos.145 Esta reaco importante, por exemplo,

na transformao de 20-oxoesterides em androstanos, por oxidao em C-20.146 Outra

aplicao conhecida a oxidao do grupo carbonilo em C-17 de androstanos,147 com

formao da lactona correspondente. Esta funcionalidade existe na testolactona, um

conhecido inibidor da enzima aromatase.54 Alm disso, a oxidao de um grupo

carbonilo em C-6 permite a sntese de brassinoesterides e anlogos.92,93 Apesar de serem j conhecidos vrios processos catalticos selectivos, com

oxidantes mais aceitveis, para a reaco de Baeyer-Villiger,145 as aplicaes na

qumica de esterides so praticamente inexistentes. Murahashi e colaboradores

reportaram a oxidao de Baeyer-Villiger do acetato de 17-oxo-5-androstan-3-ilo (Esquema 1.17) usando O2/benzaldedo e Fe2O3 como catalisador, sendo obtida a lactona no anel D com rendimento de 56% aps 17 horas de reaco.148

Introduo Geral

45

AcO H AcO H

OO

O

Esquema 1.17.

Recentemente, foi reportado um processo usando nitrato de crio e amnio (CAN) como catalisador. Embora o oxidante utilizado fosse o m-CPBA, a reaco ocorreu de

forma rpida e em condies suaves, tendo sido possvel oxidar o C-20 de derivados da

srie pregnano nos steres correspondentes (Exemplo no esquema 1.18), bem como o C-17 de derivados da srie androstano nas lactonas correspondentes (Exemplo no esquema 1.17), com elevados rendimentos.149 A epoxidao tambm ocorreu competitivamente nestas condies em substratos com duplas ligaes, como, alis,

acontece na maioria dos sistemas descritos para a reaco de Baeyer-Villiger.145

HO H HO H

O OO

CANm-CPBA

80%

Esquema 1.18.

1.4.3.3. Funcionalizao remota cataltica

A funcionalizao remota de substratos esterides permite obter compostos

bioactivos a partir de esterides comuns por oxidao regio- e estereosselectiva em

posies no activadas, tentando-se reduzir o nmero de vias sintticas de produtos

especficos.71,150 Os processos catalticos verdadeiramente efectivos nestas reaces so,

ainda, escassos.71,150 Um sistema conhecido o sistema de Gif (O2/catalisador de Fe/Zn metlico/piridina/AcOH aquoso), mas os rendimentos obtidos so muito baixos.151-153

Captulo I

46

A funcionalizao em C-5 de esterides importante na converso de cidos biliares

em hormonas andrognicas e progestognicas.41 Nagano e colaboradores efectuaram a

oxidao de vrios 5-esterides nos correspondentes derivados 5-hidroxi com rendimentos moderados, utilizando porfirinas de rutnio (Ex: Ru[tmp]CO, tmp = meso-tetramesitilporfirinato) associadas ao oxidante N-xido de 2,6-dicloropiridina (2,6-DCPNO) (Exemplo no Esquema 1.19). Os 5-esterides originaram rendimentos baixos.154

O H

Ru[tmp]CO2,6-DCPNO O OH

64%

Esquema 1.19.

Breslow e colaboradores desenvolveram diversos sistemas catalticos para a

hidroxilao remota de esterides, com base no domnio completo da geometria do

complexo catalisador-substrato, tentando mimetizar as enzimas do citocromo P-

450.155,156 Assim, foi reportada a utilizao de vrios catalisadores porfirnicos de mangansio

ligados a grupos ciclodextrina volumosos. A ligao de grupos qumicos apropriados,

tambm volumosos, molcula do esteride, em conjunto com a estrutura do catalisador, permitiu o ajuste adequado para a regio- e estereosselectividade da reaco.155,156 Deste modo, usando PhIO como oxidante, foi possvel efectuar a -

hidroxilao na posio 6 do dister do androstano-3,17-diol (Reaco 1 do Esquema 1.20). A alterao da estrutura do catalisador no sentido de maior estabilidade e actividade permitiu, posteriormente, obter TON muito elevados nesta reaco155,156 ou

utilizar o perxido de hidrognio como oxidante em alternativa ao PhIO.157 A ligao

dos mesmos grupos volumosos molcula androstano-3,6,17-triol ou molcula

androstano-3,6-diol-17-ona permitiram a -hidroxilao selectiva na posio 9 usando PhIO como oxidante (Reaces 2 e 3 do Esquema 1.20).155,156 A oxidao nesta posio importante porque os 9-hidroxiesterides podem ser desidratados, originando-se a dupla ligao 9(11), que permite a sntese de corticoesterides potentes.45,46,71

Introduo Geral

47

CONHCH2CH2SO3HO

R =

OR

RO H

OR

RO H OHOR

RO H OR

OR

RO H OR

OH

RO H ORRO H OR

OH

O O

(1)

(2)

(3)

Esquema 1.20.

Captulo I

48

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