capacidade dos biomarcadores infamatórios em

8/14/2019 Capacidade dos Biomarcadores Infamatrios em

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Arq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/3 537

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odososdireitosreservados

RESUMO

O processo infamatrio o elo entre a sndrome metablica e as doenas

cardiovasculares. Para medir o grau da infamao subclnica, vrios biomar-

cadores infamatrios tm sido propostos. Este trabalho tem como objetivo

revisar as recentes pesquisas das associaes entre os biomarcadores infa-

matrios e a sndrome metablica, bem como a capacidade daqueles em

predizer a sndrome metablica. Estes biomarcadores incluem as citocinas

pr-infamatrias, citocinas antiinfamatrias, adipocinas, chemocinas, mar-

cadores de infamao derivados de hepatcitos, marcadores de conseqn-

cia da infamao e enzimas. Com esta reviso pode-se integrar o novo

conhecimento reerente s interaes possveis de mediadores infamatrioscom a sndrome metablica, visto que estes biomarcadores desempenham

vrios papis e seguem diversos caminhos metablicos. (Arq Bras Endocri-no Metab 2008; 52/3:537-549)

Descritores: Sndrome metablica; Obesidade; Resistncia insulina; Infa-mao; Citocinas

ABSTRACT

Infammation Biomarkers Caacity in predicting the Metaboic Syn-drome.The infammatory process is the link between metabolic syndrome and cardio-

vascular diseases. To measure the degree o subclinical infammation some in-

fammatory biomarkers have been considered. This work reviews the recent

researches o the associations between infammatory biomarkers and metabolic

syndrome, as well as the capacity in predicting the metabolic syndrome. These

biomarkers include pro-infammatory cytokines, anti-infammatory cytokines,

adipokines, chemokines, infammation markers derived rom hepatocites, the

consequence markers o infammation and enzymes. This review integrates the

new knowledge o infammatory mediators interactions with metabolic syn-

drome, since these biomarkers play dierent roles and ollow diverse metabolic

ways. (Arq Bras Endocrino Metab 2008; 52/3:537-549)

Keywords: Metabolic syndrome; Obesity; Insulin resistance; Infammation;Cytokines

INTRODUO

Nosltimosanos, tm ocorrido mudanas expressivas na compreensodos riscos e da patognese de uma srie de doenas crnicas com ina-mao subclnica, entre elas a obesidade, o diabetes e as doenas cardiovascu-lares aterotrombticas, que juntas constituem uma crescente causa da

Capacidade dos Biomarcadores Infamatrios emPredizer a Sndrome Metablica

perspectiva

AnA cArolinA pinHeirovolpriTAdecssiA G. AlFenAs

neuzA MAriA brunorocosTA

vAlriA pAulA rodriGuesMiniMpAulocsArsTrinGueTA

JoseFinA bressAn

Departamento de Cincia eTecnologia dos Alimentos daUniversidade Federal de Viosa(UFV), MG, Brasil (ACPV, VPRM,PCS); Departamento deNutrio e Sade da UFV(RCGA, NMBC, JB).

Recebido em 06/11/2007

Aceito em 22/01/2008


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Infamao e Sndrome MetablicaVolp et al.

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morbimortalidade em todo o mundo. A semelhananotvel dos atores de risco para estas doenas estimu-lou investigaes que elucidassem uma patofsiologiacomum para tais condies. Dessa orma, pesquisasvm sendo realizadas com o intuito de entender o con-junto dos atores de risco em indivduos, com o prop-sito de estabelecer alvos potenciais de terapia napreveno ou no tratamento destas doenas e de suascomplicaes (1).

Uma maneira para expressar a tendncia de umdado ator de risco agregado a odds ratio(quocientedas probabilidades) ou o risco relativo, em associao adeterminada anormalidade com a presena de duas oumais das anormalidades adicionais (1). Um estudomostrou que cinco anormalidades metablicas (hiper-tenso, diabetes, hipertrigliceridemia, HDL-colesterol

baixo e cido rico elevado) oram associadas com im-portantes atores de risco: obesidade (avaliada pelo n-dice de massa corporal IMC), obesidade visceral(avaliada pela relao cintura-quadril) e resistncia in-sulina (avaliada por determinaes sanguneas de glico-se e insulina em jejum). Aqueles valores encontrados noquintil mais elevado de cada uma destas trs medidas(atores de risco) apresentaram maiores valores da oddsratiopara a sndrome metablica (SM) quando apre-sentaram agrupamento de duas, trs e especialmentequatro ou mais destas anormalidades metablicas (2).

A SM estabelecida quando o indivduo apresenta

trs ou mais dos seguintes componentes: 1) intolern-cia glicose com glicemia de jejum maior ou igual a110 mg/dL; 2) obesidade abdominal ou maior quanti-dade de gordura visceral com circunerncia da cinturamaior que 102 cm para homens e maior que 88 cmpara mulheres; 3) triacilglicerol maior ou igual a 150mg/dL; 4) HDL-colesterol menor que 40 mg/dL parahomens e menor que 50 mg/dL para mulheres; e 5)terapia anti-hipertensiva vigente ou presso arterialmaior ou igual a 130 x 85 mmHg (3,4). J o Interna-cional Diabetes Federation (2005) recomenda que ocritrio fxo seja obesidade abdominal ou maior quanti-

dade de gordura visceral com circunerncia da cinturamaior que 94 cm para homens e maior que 80 cm paramulheres e mais dois critrios anteriormente citados,considerando intolerncia glicose valores de glicemiade jejum maior ou igual a 100 mg/dL (5).

O possvel elo entre SM e inamao a resistnciainsulnica (RI). Deeitos da ao da insulina nos teci-dos-alvo (msculo, gado e tecido adiposo) levam aoaumento do processo inamatrio crnico de baixa in-

tensidade. Independentemente do agente iniciante, arelao entre RI e processo inamatrio bidirecional,ou seja, qualquer processo inamatrio crnico induzRI, e esta, por sua vez, acentua o processo inamatrio(6). Os resultados de vrios estudos tm confrmadoque as doenas crnicas so acompanhadas pelos pro-cessos inamatrios e que a presena de inamaopode preceder o uturo desenvolvimento destas doen-as (6,7-15).

Dada a importncia desta sndrome e a demonstra-o recente de associaes entre os marcadores e os ele-mentos inamatrios que a constituem, o objetivo destareviso integrar o novo conhecimento reerente s inte-raes possveis de mediadores inamatrios com a SM.

MARCADORES ASSOCIADOS COM AINFlAMAO

A reao de inamao induzida pelos atores de risco ea resposta imunolgica associada so os principais even-tos que conduzem ao processo de aterognese conjun-tamente com a SM (16,17). Portanto, os marcadoresde inamao so tambm alvos potenciais de terapiana preveno ou no tratamento da aterosclerose e suascomplicaes (8,12,18).

Os diversos marcadores associados com a inama-o podem ser divididos em categorias, como: 1) cito-

cinas pr-inamatrias; 2) citocinas antiinamatrias;3) adipocinas; 4) chemocinas; 5) marcadores de ina-mao derivados de hepatcitos; 6) marcadores de con-seqncia da inamao; e 7) enzimas (19).

Citocinas r-infamatrias

Tendo em vista que a maior produo de citocinaspr-inamatrias se d pelos adipcitos, a relao en-tre maior secreo e os nveis altos de citocinas empessoas com obesidade seria esperada, predispondo aorisco de desenvolver SM. Um estudo demonstrou queindivduos com obesidade (IMC > 30 kg/m2) associa-

dos obesidade central apresentaram odds ratiode 9,4(4,5 a 19,7) para desenvolver SM em cinco anos.Aqueles que tinham somente obesidade abdominal ouobesidade apresentaram odds ratiode 2,7 (1,2 a 6,4) e4,8 (2,1 a 11,1), respectivamente (20). Como consta-tado, os eeitos podem ser sinrgicos e quanto maior apresena de tecido adiposo, maior a associao entreinamao (nveis aumentados de citocinas pr-ina-matria) e SM.


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As citocinas pr-inamatrias de maior relevnciaso: a interleucina-6 (IL-6), o ator de necrose tumoral-(TNF-), a interleucina-8 (IL-8), a interleucina-1 (IL-1) e as CD40 e CD40L (19).

Interleucina-6 (IL-6)

A IL-6 uma citocina pr-inamatria, envolvida nodesenvolvimento da hiperinsulinemia e na SM, pois de-sempenha papel importante no metabolismo de carboi-dratos e lipdios por aumentar a liplise, com inibioda lipase lipoprotica (LPL) e aumento da liberao decidos graxos livres e glicerol, e reduo da expressodo substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1) eGLUT-4 nos tecidos muscular e heptico. Em mulhe-res com IMC > 28,3 kg/m2, nveis deste marcador o-ram quatro vezes maior que o de mulheres com IMC

inerior, levando a risco relativo quatro vezes para a hi-perinsulinemia (21).A IL-6 uma citocina pleiotrpica que desempenha

uma gama de unes nos eeitos imunes celulares e hu-morais relacionados inamao, deesa do hospedeiro einjria tecidual (14). Esta citocina mediadora centralda resposta de ase aguda e a principal citocina pr-coa-gulante, pois determina a produo e a elevao das con-centraes plasmticas estimuladas pelo gado defbrinognio, protena amilide srica A (SAA), e em es-pecial, da protena C reativa (PCR) (14,17,22). Indiv-duos com nveis aumentados de PCR (> 1,35 g/mL)

apresentaram valores aumentados de IL-6 (3,22 pg/mL), quando comparados com indivduos com nveisbaixos de PCR (< 1,35 g/mL), que apresentaram valo-res baixos de IL-6 (1,35 ng/mL). Este eeito pode ser,em parte, por causa da estimulao da PCR pela IL-6(22). Em mulheres saudveis, nveis sricos acima de2,05 pg/mL so considerados elevados, corresponden-do ao maior quartil ou percentil 75 (21). J em indivdu-os com doena cardaca, os nveis sricos aumentaram demodo bem expressivo. Pacientes com alncia cardacacrnica, que tinham nveis sricos de IL-6 no maiorquartil (29,71 pg/mL) apresentaram risco relativo de

2,11 para bito dentro de 24 meses (23). Dessa orma,nveis desta citocina podem predizer morbidade em pes-soas saudveis e mortalidade em pessoas que j apresen-taram algum evento cardiovascular (14).

A IL-6 produzida e secretada por clulas endote-liais, clulas musculares lisas, moncitos e macragos epode contribuir para o desenvolvimento da leso ate-rosclertica pelo seu eeito parcrino, autcrino e en-dcrino (14). secretada principalmente por adipcitos,

em especial pelo tecido adiposo visceral (21). Valoressricos de IL-6 oram ortemente associados com a cir-cunerncia da cintura (21), indicando que pessoas comobesidade central possuem mais chance de desenvolverSM, eeito este aumentado na obesidade em decorrn-cia do maior estoque de gordura corporal.

Um estudo com pessoas saudveis demonstrouque a IL-6 se correlaciona com todos os componentesda SM (glicemia, circunerncia da cintura, nveis sri-cos de triglicerdeos e de HDL-colesterol, presso sis-tlica, presso diastlica), alm dos nveis sricos deinsulina, IMC e os marcadores inamatrios IL-18 ePCR (p < 0,001). Neste estudo, quanto mais compo-nentes da SM os indivduos apresentaram (0, 1, 2 e 3), maiores eram os valores da IL-6 (3,08 [2,92 a3,26]; 3,47 [3,31 a 3,65]; 3,93 [3,71 a 4,15]; 4,33

[4,05 a 4,61] g/L), respectivamente (p < 0,001).Por fm, indivduos que apresentaram valores de IL-6no maior tercil (> 3,90 g/L), comparados aos indiv-duos com valores de IL-6 no menor tercil (< 2,90g/L), apresentaram odds ratiopara SM de 2,58 (p 35 kg/m2) (25).

Por causa de sua atividade biolgica pleiotrpica,esta citocina est envolvida no processo de inamao,pois desempenha um papel principal na cascata das ci-tocinas e estimula a sntese de outras citocinas (14). As-sim como a IL-6, o TNF- mediador central da

resposta de ase aguda, pois tambm determina a pro-duo e a elevao das concentraes plasmticas esti-muladas pelo gado de fbrinognio, SAA, inibidor doativador de plasminognio-1 (PAI-1) e, em especial, daPCR (14,17,22).

Em pessoas com excesso de peso (IMC > 27 kg/m2),os valores sricos de TNF- e de TNFR-2 oram signif-cantemente mais elevados que em pessoas com peso nor-mal (IMC < 25 kg/m2) (28). O TNF- secretado poradipcitos, macragos, clulas musculares lisas e esquel-ticas e clulas endoteliais (14,18). Ainda, o TNF- induza expresso de IL-6 no tecido adiposo e promove a ex-

presso endotelial de molculas de adeso (15).Estudos cientfcos tm demonstrado correlaes

signifcantes entre o TNF- e os componentes da SM:triacilglicerol, HDL-colesterol e presso arterial sistli-ca, alm das correlaes entre TNF- e IMC, sensibili-dade insulina e PAI-1 (p < 0,05) (22). Visto que oTNF- est correlacionado com os componentes daSM (22), pode predizer risco para doenas cardiovascu-lares e inarto (14,23). Em indivduos com presena dedoena cardaca, seus nveis aumentaram de maneirabem expressiva. Pacientes com alncia cardaca crnicaque tinham nveis sricos de TNF- no maior quartil

(11,20 pg/mL) apresentaram risco relativo de 3,09para bito dentro de 24 meses (23). Ainda, tem sidodemonstrado que o TNT- um marcador indepen-dente para inarto do miocrdio (14).


A amlia de citocinas IL-1 compreende vrias cito-cinas pr-inamatrias envolvidas no processo de ate-rognese e SM. A IL-1 pertence a grande amlia das

IL-1, e geralmente produzida por moncitos e ma-cragos, mas tambm por outras clulas, como as clu-las endoteliais, musculares lisas e plaquetas ativadas. AIL-1 induz a ativao transcripcional do gene NF-para a expresso de molculas de adeso e citocinas.Tambm, aumenta a expresso das molculas de adesoendotelial, acilitando a agregao de outras clulas in-amatrias no endotlio ativado (14).

A IL-1, conjuntamente com o TNF-, estimula aproduo de IL-6 por clulas musculares lisas e aumentaa expresso de macragos, ator de crescimento deriva-do de plaquetas (PDGF) e ator de crescimento de fbro-blastos (FGF), associados com a progresso do processoinamatrio da aterosclerose (14).


A IL-18 um outro membro da grande amlia de cito-cinas IL-1, e merece receber especial interesse no quese reere sua uno no desenvolvimento do processode aterognese. As citocinas pr-inamatrias, como aIL-1, IL-6 e TNF-, induzem a expresso da IL-18por macragos. A IL-18, por meio de seu receptor ex-presso nos lincitos 1-T-helpers, clulas endoteliais,clulas musculares lisas e macragos, induz secreodas citocinas IL-6, TNF-, IL-1 e das molculas deadeso endotelial ICAM-1 e VCAM-1 (14). Assim, aIL-18 uma citocina pr-inamatria com ao pleio-trpica, que est envolvida com importantes unes

regulatrias na resposta imune, sendo considerada ummarcador inamatrio (24).

Entre outras unes, a IL-18 exerce, por si pr-pria, a quimiotaxia das clulas T humanas, promovendoseu recrutamento para dentro da placa. Ainda, pareceque a IL-18 induz a expresso de diversas metalopro-teinases, que podem ragilizar a capa fbrosa da lesoaterosclertica, tornando uma placa vulnervel (14).Seus valores de reerncia situam-se na aixa de 1,21ng/L (0,56 a 3,80) para adultos jovens (18 a 39 anos)e 1,64 ng/L (0,56 a 7,52) para adultos (40 a 55 anos)(30). Valores de reerncia acima destes devem ser in-vestigados, pois mesmo valores dentro da aixa de nor-malidade j podem representar inamao subclnica,sendo preditor para SM.

Um estudo com indivduos saudveis demonstroucorrelao entre a IL-18 e os componentes da SM: gli-cemia, circunerncia da cintura, nveis sricos de tria-cilgliceris e de HDL-colesterol, presso sistlica,presso diastlica, alm dos nveis sricos de insulina,IMC e os marcadores inamatrios IL-6 e PCR (p


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0,001). Neste estudo, quanto mais componentes daSM os indivduos apresentaram (0, 1, 2 e 3), maioreseram os valores da IL-18 (255, 279, 315, 356 g/L),respectivamente (p < 0,001). Por fm, indivduos queapresentaram valores de IL-18 no maior tercil (> 356g/L), comparados aos indivduos com valores de IL-18 no menor tercil (< 251 g/L), apresentaram oddsratiopara SM de 3,81 (p < 0,001) aps ajuste para sexoe idade; odds ratio para SM de 2,28 aps ajuste parasexo, idade, insulina e IMC (p < 0,003); odds ratioparaSM de 3,41 aps ajuste para sexo, idade e insulina (so-mente para indivduos com IMC < 30 kg/m2) (p 30

kg/m2) (8,63 2,37 ng/mL), quando comparadoscom eutrfcos (IMC < 25 kg/m2) (8,06 1,50 ng/mL), porm sem dierena estatstica. No entanto,quando os mesmos autores compararam os valores sri-cos de sCD40L em trs grupos separados, classifcadospelo IMC (Grupo 1: IMC < 25 kg/m2), (Grupo 2:IMC = 30 a 34,9 kg/m2), (Grupo 3: IMC > 35 kg/m2), os nveis de sCD40L oram para o grupo 1, 2 e 3de (8,06 1,50 ng/mL), (8,04 1,81 ng/mL) e (9,51 2,85 ng/mL), respectivamente. No houve dierenaestatstica nos nveis sricos de sCD40L entre os grupos1 e 2. Porm, a mdia da concentrao plasmtica oisignifcantemente maior para o grupo 3, quando com-parado aos grupos 1 e 2 (31).

J em outro estudo, oi demonstrado que os valo-res sricos de sCD40L no se correlacionaram de

modo signifcante com os parmetros da SM, nemcom os valores de IMC, glicose, insulina e HOMA-IR, quando todos os participantes oram analisadosjuntos (p > 0,05). No entanto, depois de os partici-pantes serem analisados separadamente, conorme seuIMC, os valores de sCD40L oram signifcantementemaiores somente para indivduos com grau maior deobesidade (IMC > 35 kg/m2) (p < 0,05) (31). Emoutro estudo tambm no oi encontrada correlaosignifcante entre os componentes da SM e a CD40L(p > 0,05). Porm, aps regresso linear mltipla, in-cluindo os componentes da SM, a CD40L oi associa-

da somente com obesidade abdominal (p < 0,04).Quando os voluntrios oram separados em dois gru-pos, um com SM e outro sem SM, os valores daCD40L oram maiores para o grupo com SM (4,11 1,64 ng/mL 2,61 0,89 ng/mL, respectivamente;p < 0,001). Esses resultados indicaram que a CD40L um marcador de inamao independente da SM,que pode estar aumentada e agravada pelo aumentode gordura corporal (IMC) e por obesidade abdomi-nal, em decorrncia e do estado inamatrio e oxida-tivo prejudicado (32).

Citocinas antiinfamatrias

Interleucina 10 (IL-10)

A IL-10 uma citocina pleiotrpica produzida pelasclulas T helpers, lincitos T, lincitos B, moncitos emacragos. Possui propriedades antiinamatrias, cujaprincipal uno a regulao do sistema imune, poisinibe de maneira potente a expresso e/ou a produode citocinas pr-inamatrias. Exerce seu eeito antiin-


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amatrio no sistema vascular pela inibio das intera-es celulares endoteliais (CAMs) e leucocitrias,inibio de citocinas pr-inamatrias e inibio daproduo de chemocinas por macragos ou lincitos. A IL-10 parece inibir de uma maneira continuada aproduo das citocinas pr-inamatrias por meio de

feedbacknegativo (33).Por causa dessa propriedade regulatria do sistema

imune, sua relao com a SM oi recentemente estuda-da. Indivduos que no apresentaram SM tinham maio-res valores de IL-10, quando comparados comindivduos com SM (4,74 pg/mL 4,34 pg/mL; p =0,014). Os nveis de IL-10 oram correlacionados coma SM depois de ajustar para todos seus componentes (p< 0,05), alm da correlao com a PCR e adiponectina(p < 0,01) (33).

Adiocinas

Adiponectina

A adiponectina um hormnio secretado pelos adipci-tos e possui propriedades antilipolticas e antiinamat-rias. Alteraes nos genes que codifcam a adiponectinapredispem indivduos a desenvolver SM, RI, diabetes,obesidade e doenas arteriais coronarianas. Seus nveissricos esto diminudos em indivduos obesos quandocomparados a indivduos magros. Um aumento ps-prandial de seus nveis em indivduos obesos pode ocor-

rer como eeito compensatrio para avorecer amanuteno da tolerncia normal glicose naqueles in-divduos que tm RI (34).

Pelas suas propriedades antiinamatrias, estudosdemonstraram que este hormnio um marcador daSM, pois seus nveis diminudos oram correlacionadoscom a elevao das citocinas pr-inamatrias IL-6,TNF- e PCR (34). Por outro lado, a adiponectina au-menta a expresso da citocina antiinamatria IL-10em macragos humanos (33).

Um estudo demonstrou que indivduos sem SM

apresentaram maiores valores de adiponectina, quandocomparados com indivduos com SM (17,03 13,85g/mL; p < 0,001). Quando correlacionados os valoresde adiponectina com os componentes da SM, oram en-contradas associaes inversas entre adiponectina e cir-cunerncia da cintura, presso arterial sistlica, pressoarterial diastlica, triacilglicerol e glicemia e associao di-reta entre adiponectina e HDL-colesterol (p < 0,05). Ain-da, oi encontrada correlao com IMC e com PCR,

IL-6 e IL-10 (p < 0,05). Dessa orma, a adiponectinaest associada SM tambm pela regulao de citocinaspr/antiinamatrias (33).

Outro estudo tambm demonstrou correlao entre

a adiponectina e os componentes da SM, alm da corre-lao com o IMC e o HOMA(p < 0,05). Neste estudo,a odds ratioda adiponectina para SM oi de 0,36 (p 1,35 mg/L) apresentaram valoresaumentados de PAI-1 (10,7 AU/mL), quando compa-rados com indivduos com nveis baixos de PCR (< 1,35mg/L), que apresentaram valores baixos de PAI-1 (6,5AU/mL). Esse eeito pode ser, em parte, por causa daestimulao da PAI-1 pela PCR (22).

Tem sido demonstrado que a PCR e o fbrinog-nio marcadores de inamao sistmica predizemeventos de doena cardaca coronariana independentedos riscos convencionais, e o estatuto cientfco doAmerican Heart Association (AHA) tem sugerido adeterminao dos nveis da PCR como uma opo em

pacientes com classifcao de risco intermedirio peloFraminghan Risk Score(3,4,39). Um estudo demons-trou que a PCR correlaciona-se com o fbrinognioantes e aps ajuste para sexo e idade (p < 0,05) (40).Em outro estudo, indivduos com nveis aumentadosde PCR (> 1,35 mg/L) apresentaram valores aumen-tados de fbrinognio (301,8 mg/mL), quando com-parados com indivduos com nveis baixos de PCR ( 3,0 mg/L)correspondem aos tercis de valores sricos de PCR emuma populao adulta. O tercil de alto risco correspon-de ao aumento de, aproximadamente, duas vezes norisco relativo, quando comparado ao tercil de baixo ris-co. Esses tercis esto undamentados em distribuiesde amostras de PCR em mais de 15 populaes/estu-dos envolvendo mais de 40 mil pessoas (9). Em umestudo com indivduos normais, oi defnido que valo-res acima de 5,9 mg/L oram considerados nveis sri-cos elevados, correspondendo, nesta populao, aomaior quartil ou percentil 75 (21).

Pessoas com SM possuem valores sricos de PCRsignifcantemente maiores que pessoas sem SM. Emum estudo, os valores encontrados para as pessoas come sem SM oram de 1,0 (0,5 a 2,0) e 0,3 (0,2 a 0,45)mg/dL, respectivamente (41). Em estudo com pessoassaudveis, oi demonstrado que nveis sricos da PCRcorrelacionam-se com todos os componentes da SM:glicemia de jejum, circunerncia da cintura, triacilgli-ceris, HDL-colesterol, presso arterial sistlica e dias-


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tlica, e tambm com valores de IMC, insulina, ndicede sensibilidade insulina (SI), colesterol total e LDLcolesterol (p < 0,05). Houve aumento linear nos nveis

de PCR com o aumento do nmero de desordens me-tablicas (dislipidemia, adiposidade central, RI e hiper-tenso), porquanto o quartil mais elevado da PCR oisignifcantemente maior que o terceiro, segundo e pri-meiro; o terceiro quartil da PCR oi maior que o segun-do e o primeiro, e o segundo quartil da PCR oi maiorque o primeiro. Assim, a inamao crnica subclnicaaz parte da SM, porm a PCR um preditor de even-tos cardiovasculares, independentemente relacionada sensibilidade insulnica (7). De ato, o decrscimo nasensibilidade insulina pode levar ao aumento da ex-presso de PCR pela diminuio dos eeitos fsiolgicos

da insulina (eeitos antiinamatrios) na sntese hepti-ca de protenas de ase aguda (6). Estudos com pessoassaudveis demonstraram que a insulina exerce eeitosseletivos na sntese de protenas hepticas, com aumen-to na sntese de albumina e decrscimo da sntese defbrinognio, realidade inversamente vista em tpicas si-tuaes de resposta de ase aguda (estresse metablico,injrias). Resistncia a esse eeito pode levar ao aumen-to da sntese de protenas de ase aguda, como o fbri-

nognio de PCR (eeitos pr-inamatrios causadospela RI e hiperglicemia) (6,7).

Portadores de SM apresentaram concentraes m-

dias plasmticas de PCR signifcantemente maiores quepessoas sem SM (p < 0,05). Nesse mesmo estudo, oidemonstrado que ao usar o primeiro tercil da PCRcomo reerncia, a odds ratio da PCR para a SM oisignifcantemente maior para o segundo tercil [2,9 (1,5a 5,9)] e terceiro tercil [5,7 (3,1 a 11,0)] (42). Dessemodo, pode-se observar que as concentraes plasm-ticas de PCR esto correlacionadas com a SM (41),com o grau de obesidade (21) e tambm com o tipo dedistribuio de gordura corporal (31).

Outro estudo demonstrou correlao da PCR comos componentes da SM: glicemia, circunerncia da cin-

tura, triacilglicerol, HDL-colesterol, presso arterial sis-tlica e presso arterial diastlica, alm do IMC, insulinae HOMA-IR(p < 0,05). Nesse mesmo estudo, quandomais componentes da SM, maiores eram os valores daPCR. Para cada 4,0 mg/L de aumento nas concentra-es da PCR, a odds ratiopara SM era de 1,7 (1,3 a 2,4),porm tornou-se insignifcante aps ajuste para IMC,com odds ratiode 1,3 (0,9 a 1,8) (43). Outro estudotambm demonstrou a correlao da PCR com os com-

ON = xido ntrico; ET-1 = endotelina-1; ICAM-1 e VCAM-1 = molculas de adeso; PAI-1 = inibidor do ativador de plasminognio; IL-6 = interleucina-6; TNF = ator denecrose tumoral ala; CML = clulas musculares lisas; MCP-1 = monocyte chemoattractant protein-1; ROS = radicais livres.Adaptado de Francisco e cols. (14).

Figura 1. PCR e infamao. A PCR, produzida principalmente pelos hepatcitos, estimula as clulas endoteliais, as clu-las mononucleares (moncitos, macragos) e as clulas lisas a produzir mediadores infamatrios relacionados sn-drome metablica.

Fgado

PCR

Clulas infamatrias naparede vascular ecitocinas pr-infamatrias

Clula endotelial

liberao de ON / ET-1

expresso de ICAM-1 VCAM-1

PAI-1

Moncito/macrago

captao de LDL-colesterol

expresso de citocinas (IL-6, TNF- e IL-1)

expresso de MCP-1

expresso de ator tissular

PAI-1

Clula muscular lisa

Estimula a prolierao e a migrao de CML

ROS


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ponentes da SM: glicemia, circunerncia da cintura,triacilglicerol, HDL-colesterol, presso sistlica, pressodiastlica, alm da insulinemia, IMC e marcadores ina-matrios IL-6 e IL-18 (p < 0,001). Nesse estudo, quan-to mais componentes da SM os indivduos apresentaram(0, 1, 2 e 3), maiores eram os valores da PCR (1,14[1,00 a 1,30], 1,57 [1,39 a 1,77], 2,23 [1,94 a 2,55],2,70 [2,30 a 3,17] mg/L), respectivamente (p < 0,001).Por fm, indivduos que apresentaram valores de PCR nomaior tercil (> 2,40 mg/L), comparados aos indivduoscom valores de PCR no menor tercil (< 1,01 mg/L),apresentaram odds ratio para SM de 2,93 (p < 0,001)aps ajuste para sexo e idade; para SM de 1,11 aps ajus-te para sexo, idade, insulina e IMC (p = 0,70); odds ratiopara SM de 2,32 aps ajuste para sexo, idade e insulina(somente para indivduos com IMC < 30 kg/m2) (p =

0,01) (24). Esses estudos sugerem que nveis elevadosde PCR so associados com a SM e a mesma prediz SM,de modo dependente da obesidade (24,43).

Entre todos os marcadores inamatrios estuda-dos, a PCR a nica que sozinha apresenta mais oraem predizer risco para doenas, apresentando um riscorelativo de 4,4 para o maior quartil, quando comparadocom o menor quartil. Porm, algumas limitaes de-vem ser levadas em considerao, pois seus nveis sri-cos podem elevar-se transitoriamente por duas a trssemanas depois de uma grande ineco, trauma ouevento isqumico agudo (14).

Fibrinognio

Em indivduos saudveis, os nveis sricos de fbrinogniocorrelacionam-se com os componentes da SM: glicemiade jejum, circunerncia da cintura, HDL-colesterol, pres-so arterial sistlica e presso arterial diastlica, e tambmcom o IMC, a insulinemia, os valores da pr-insulina e ondice de sensibilidade insulina (SI) (p < 0,05). A mdiados valores sricos de fbrinognio nesse grupo oi de276,4 1,8 mg/dL (7), valores estes dentro da escala denormalidade, que estabelecida entre 2,16 a 5,04 g/L.

Provavelmente esses valores seriam mais elevados se os in-divduos apresentassem um agrupamento de pelo menostrs dos componentes descritos anteriormente. Em outroestudo com pessoas idosas no-diabticas, aps ajuste paraidade, os valores sricos de fbrinognio correlacionaram-se com alguns componentes da SM: glicemia e HDL-co-lesterol (44). Indivduos com SM possuem valores sricosde fbrinognio signifcantemente maiores que pessoassem SM. Nesse estudo, os valores encontrados para as pes-

soas com e sem SM oram de 3,04 0,76 ml/L e 2,40 0,34 ml/L, respectivamente (41).

Visto que a hiperfbrinogenemia est correlaciona-da aos componentes da SM, pode predizer risco para

diabetes e doenas cardiovasculares (15,45). O fbrino-gnio promove a trombose arterial e venosa por meiodo aumento da ormao de fbrina, agregao plaque-tria e viscosidade de plasma, e promove a aterosclerosepela prolierao de clulas endoteliais e da musculaturalisa vascular (15). Indivduos com valores de fbrinog-nio no maior quartil, apresentaram odds ratio de 1,2(1,0 a 5,0) para desenvolver diabetes melito tipo 2(DM2) em um perodo de sete anos (45).

Um estudo demonstrou correlao positiva entrenveis de insulina e nveis de fbrinognio, consistente-mente durante vrios estgios de tolerncia glicose (p

< 0,05). Pessoas com tolerncia normal glicose, tole-rncia prejudicada glicose e DM2 apresentaram valo-res sricos de fbrinognio de 271,4 2,1, 287,7 3,1e 293,8 2,7 mg/dL, respectivamente. O decrscimoda sensibilidade insulina oi um ator independente-mente associado a altos nveis de fbrinognio (46). Es-ses resultados indicaram que o fbrinognio seja ummarcador da SM, um estado de RI.

Protena amilide srica A (SAA)

A SAA uma protena de ase aguda, considerada ummarcador muito sensvel que reete o estado inamat-

rio agudo (Wu e Wu). A SAA sintetizada pelos hepa-tcitos aps estmulo de citocinas pr-inamatrias,como a IL-6 e o TNF-(19).

Seus nveis parecem reetir o grau da inamao sist-mica (19). E m estgio precoce de doena, antes de de-senvolver alguma complicao clnica adicional (inamaosubclnica), paciente com DM2 esto geralmente associa-dos com baixo grau de inamao. Por outro lado, a ina-mao est intensifcada em pacientes com IAM. Empacientes com DM2, somente um leve aumento de SAApode ser encontrado e, por outro lado, pacientes com

IAM podem apresentar nveis aumentados. Assim, suge-rido usar a SAA para avaliar o grau do risco relacionado reao inamatria, pois seus nveis so proporcionais aograu de inamao (47).

Uma escala de reerncia para os valores sricos deSAA oi estabelecida recentemente, para adultos saud-veis. As concentraes plasmticas da SAA entre homense mulheres no apresentaram dierena estatstica. Entre-tanto, a dierena das concentraes de SAA entre adul-


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tos jovens (< 50 anos) e adultos (> 50 anos) oisignifcante, nos quais as pessoas mais velhas apresenta-ram valores de SAA normais altas. Desconsiderando aidade, a mdia geral seria determinada como 2,4 2,1mg/L, com mediana 1,7 mg/L e ponto de corte maiselevado (p95) de 6,75 mg/L. Os autores tambm calcu-laram o ponto de corte mais elevado (p95) para os adul-tos jovens e para os adultos com idade mais avanada,que oram de 4,9 e 8,3 mg/L, respectivamente (47).

Tanto a SAA como a PCR reetem inamao sist-mica (19). A SAA no somente tem um eeito direto naaterognese, como tambm pode promover a desestabi-lizao da placa aterosclertica (47). Portanto, a SAA um marcador de inamao que complementa a PCRem predizer eventos cardiovasculares uturos (19,47).Deve ser notado que a PCR, a SAA e o fbrinognio so

marcadores de inamao sintetizados pelos hepatcitossob o estmulo das citocinas derivadas de adipcitos IL-6e TNF-. Entretanto, ambos os nveis sricos de SAA ede PCR podem aumentar cerca de mil vezes em resposta inamao. J a magnitude do aumento do fbrinog-nio pode ser de somente 50%. Por outro lado, existe umavantagem adicional associada medida do fbrinognio.No somente o aumento do nvel do fbrinognio estrelacionado ao sistema de coagulao, mas este parme-tro tambm considerado um ator de risco indepen-dente para a doena cardiovascular (19).

Marcadores de conseqncia da infamao

Microalbumina urinria

A microalbumina urinria no um marcador da ina-mao, mas um marcador que reete a presena da ina-mao. A microalbuminria tem sido detectada quasesempre em associao com a inamao em virtude dainamao sistmica derivada da leso vascular. A micro-albuminria, agora considerada um marcador de riscopara a doena cardiovascular, aparece precedendo o de-senvolvimento da RI, da DM2 e da SM (19).

O exame da microalbumina urinria simples, estvele barato de medir (19,48). A microalbuminria defnidacomo a razo entre a albumina e a creatinina urinria, eseus valores situam-se entre de 30 a 300 mg/g. Pontos decorte mais especfcos para homens e mulheres incluemvalores de 17 mg/g e 25 mg/g, respectivamente (48).

Sua relao com a SM tem sido estudada, pois os eei-tos renais precoces da hipertenso incluem dano endotelialvascular, pelo aumento da presso intraglomerular, geran-

do especialmente aumento da permeabilidade vascular eescape da albumina. Um estudo avaliou a relao entre mi-croalbuminria e SM, constatando que entre as mulheres eos homens, a odds ratioda microalbumina para SM oi de2,2 (1,44 a 3,34) e 4,1 (2,45 a 6,74), respectivamente.Depois de ajustado para os componentes da SM, a hiper-tenso demonstrou a associao mais orte (48).

Enzimas

COX-2 e lipoprotena associada fosfolipase-A2

Duas enzimas tm sido relacionadas ao processo da in-amao e SM. Uma a COX-2, enzima responsvelpela produo de prostaglandinas provenientes do ci-do araquidnico em clulas inamatrias. Sua expres-so pelos macragos e pelas clulas endoteliais

induzida por citocinas, como a IL-1 e o TNF- (19). Aoutra enzima a lipoprotena associada osolipase A2(Lp-PLA2), uma enzima monomrica, membro da su-peramlia osolipase A2,que uma amlia de enzimasque hidrolizam osolipdios oxidados da supercie dasLDL, gerando produtos bioativos, os quais potenciali-zam o processo inamatrio (14,19). A lisoosatidilco-lina, um amplifcador da aterognese, o produtoprincipal resultante dessa reao. Essa induz a expres-so de molculas de adeso (CAMs) nas clulas endote-liais, participa na ativao de lincitos T e promove aprolierao de clulas musculares lisas vasculares (14).

No plasma, 80% da LP-PLA2 esto ligadas LDL,especialmente s partculas pequenas e densas de LDL,e 20% esto associadas com o HDL. Nveis elevados deLP-PLA2 oram relatados em pacientes com hipercoles-terolemia (14).

Um estudo demonstrou que a LP-PLA2 oi signif-cantemente correlacionada aos componentes da SM: cir-cunerncia da cintura (p < 0,02), triacilglicerol (p

capacidade dos biomarcadores infamatórios em

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