cap 34 - farmacologia das infecções fúngicas

Farmacologia das Infecções Fúngicas

34

April W. Armstrong e Charles R. Taylor

IntroduçãoCasoBioquímica da Membrana e da Parede Celular dos FungosFisiopatologia das Infecções FúngicasClasses e Agentes Farmacológicos

Inibidor da Síntese de Ácido Nucleico dos Fungos: FlucitosinaInibidor da Mitose dos Fungos: Griseofulvina

Inibidores da Via de Síntese do ErgosterolInibidores da Esqualeno EpoxidaseInibidores da 14�-Esterol Desmetilase

Inibidores da Estabilidade da Membrana dos Fungos: PolienosInibidores da Síntese da Parede Celular dos Fungos:

EquinocandinasConclusão e Perspectivas FuturasLeituras Sugeridas

INTRODUÇÃO

Os fungos são microrganismos de vida livre que ocorrem na for-ma de leveduras (células isoladas, fungos de forma esférica), de bolores (fungos filamentosos multicelulares) ou de uma combi-nação de ambas as formas (os denominados fungos dimórficos). Todos os fungos são organismos eucarióticos. Em virtude de sua semelhança filogenética, os fungos e os seres humanos pos-suem vias metabólicas homólogas para a produção de energia, a síntese de proteínas e a divisão celular. Conseqüentemente, existe uma maior dificuldade no desenvolvimento de agentes antifúngicos seletivos do que no desenvolvimento de antibac-terianos seletivos. O sucesso de muitos agentes antibacteria-nos resultou da identificação de alvos moleculares exclusivos nas bactérias, ressaltando a necessidade de também identificar alvos fúngicos exclusivos passíveis de serem explorados.

Certas populações de pacientes mostram-se particularmente suscetíveis às infecções fúngicas (micoses). Essas populações incluem pacientes cirúrgicos e na unidade de terapia intensiva (UTI), pacientes com próteses e pacientes com comprometi-mento das defesas imunológicas. Nessas últimas três décadas, o uso extenso de antibióticos de amplo espectro, o maior emprego de cateteres intravenosos a longo prazo e a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) estiveram associados a uma incidência crescente de micoses oportunistas e sistêmicas. Além disso, o sucesso do transplante de órgãos, da terapia imu-nossupressora e da quimioterapia do câncer contribuiu para um número crescente de pacientes cronicamente imunossuprimi-dos, que são particularmente suscetíveis a infecções fúngicas.

O diagnóstico de infecções fúngicas depende, tradicional-mente, de métodos baseados em culturas e do exame direto de amostras à microscopia óptica. Entretanto, devido ao cres-cimento indolente dos fungos, a cultura torna-se ineficiente, enquanto o exame microscópico direto pode não ser confiável

nem identificar de modo definitivo a espécie. Essas desvan-tagens possuem implicações clínicas importantes, visto que, com freqüência, o prognóstico correlaciona-se inversamente com o tempo decorrido entre a manifestação clínica da doença e o diagnóstico acurado. Em conseqüência, um dos principais enfoques da micologia moderna consiste no desenvolvimento de métodos rápidos não baseados em cultura para estabeleci-mento de um diagnóstico precoce. As novas técnicas diagnós-ticas baseiam-se na reação em cadeia da polimerase (PCR), no western blot, na detecção de antígenos e na identificação de metabólitos fúngicos. Como essas técnicas ainda são inves-tigacionais, devem ser efetuadas juntamente com métodos tra-dicionais baseados em culturas.

Antigamente, acreditava-se que as opções de tratamento para as infecções fúngicas oportunistas e sistêmicas fossem limitadas. Entretanto, essas opções estão se ampliando. Os pro-cessos fúngicos que vêm sendo explorados no desenvolvimento de agentes antifúngicos incluem a síntese de ácidos nucleicos, a mitose e a síntese e estabilidade da membrana. Os agentes antifúngicos tradicionais, como os azólicos e os polienos, são dirigidos contra alvos moleculares envolvidos na síntese e na estabilidade da membrana dos fungos. As equinocandinas, uma nova classe de agentes antifúngicos, têm como alvo um com-plexo enzimático envolvido na síntese da parede celular dos fungos. Com a emergência crescente de fungos resistentes, será cada vez mais importante identificar e explorar novos alvos moleculares para a terapia antifúngica.

nn Caso

James F, de 31 anos de idade, HIV-positivo, procura o seu médico com uma história de febre, tosse e dor torácica de 3 semanas após uma viagem pelo sul da Califórnia. Seu histórico é notável pelo uso passado de drogas intravenosas. A avaliação clínica e a

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radiografia de tórax revelam infiltrado no lobo inferior esquerdo e adenopatia paratraqueal esquerda. As culturas de escarro são positivas para Coccidioides immitis, e os exames de sangue são notáveis pela presença de títulos elevados de anticorpos dirigidos contra esse patógeno fúngico. O médico estabelece um diagnóstico preliminar de coccidioidomicose pulmonar e prescreve um curso de anfotericina B.

Todavia, no decorrer dos próximos dias, o Sr. F não apresenta nenhuma melhora. O paciente chega ao departamento de emer-gência com febre, calafrios, sudorese, tosse, fadiga e cefaléia. A sua temperatura é de 37,7ºC, porém não demonstra nenhuma evidên-cia de meningite ou de adenopatia periférica. O exame pulmonar revela sibilos difusos sobre os campos pulmonares esquerdos, tanto na inspiração quanto na expiração. A broncoscopia mostra estrei-tamento da luz da traquéia por numerosos granulomas mucosos do brônquio principal esquerdo até o nível da metade da traquéia. A cultura fúngica revela Coccidioides immitis, o médico estabelece o diagnóstico definitivo de coccidioidomicose pulmonar crônica, procede-se à remoção broncoscópica dos granulomas e a anfote-ricina B é mantida. Uma semana depois, os sintomas do paciente começam a ceder, a anfotericina B é suspensa, e inicia-se um curso de fluconazol.

QUESTÕESn 1. Quais foram os fatores predisponentes para a infecção fún-

gica do Sr. F?n 2. Quais os mecanismos de ação da anfotericina B e do fluco-

nazol?n 3. Que efeitos adversos o Sr. F poderia ter em conseqüência

do tratamento com anfotericina B e fluconazol?

BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS

Embora os fungos tenham uma ultra-estrutura celular seme-lhante à das células animais, existem diversas diferenças bio-químicas singulares que foram exploradas no desenvolvimento de agentes antifúngicos. Até hoje, a diferença bioquímica mais importante reside no esterol principal utilizado para manter a estrutura e a função da membrana plasmática. As células dos mamíferos utilizam o colesterol para esse propósito, enquanto as células fúngicas utilizam o ergosterol, um esterol estrutu-ralmente distinto. A biossíntese do ergosterol envolve uma série de etapas, das quais duas são utilizadas como alvos para os fármacos antifúngicos atualmente disponíveis (Fig. 34.1). As enzimas que catalisam a síntese de ergosterol localizam-se nos microssomos dos fungos, que contêm um sistema de transporte de elétrons quase idêntico àquele encontrado nos microssomos hepáticos dos mamíferos. A primeira etapa utilizada como alvo, a conversão do esqualeno em lanosterol, é catalisada pela enzima esqualeno epoxidase. Essa enzima é o alvo molecular dos agentes antifúngicos alilamina e benzilamina. A enzima do citocromo P450 específica dos fungos, a 14�-esterol des-metilase, medeia a reação-chave na segunda etapa utilizada como alvo, a conversão do lanosterol a ergosterol. Os agentes antifúngicos imidazólicos e triazólicos inibem a 14�-esterol desmetilase. Por conseguinte, os agentes antifúngicos alilami-na, benzilamina, imidazólicos e triazólicos inibem a biossíntese do ergosterol. Como o ergosterol é necessário para a manuten-ção da estrutura e da função da membrana plasmática, esses agentes comprometem a integridade da membrana fúngica. Os

inibidores da síntese de ergosterol suprimem o crescimento das células fúngicas na maioria das circunstâncias (efeito fun-gistático), embora possam, algumas vezes, provocar morte da célula fúngica (efeito fungicida).

As células fúngicas são circundadas por uma parede celular, uma estrutura rígida que vem sendo estudada intensivamente como novo e importante alvo para a terapia antifúngica. Os principais componentes da parede celular fúngica são a quitina, o �-(1,3)-D-glicano, o �-(1,6)-D-glicano e glicoproteínas da parede celular (especialmente proteínas que contêm cadeias de manose complexas, ou manoproteínas). A quitina é um polis-sacarídio linear que consiste em mais de 2.000 unidades de N-acetilglicosamida unidas por ligações �-(1,4); essas cadeias são reunidas em microfibrilas que formam o suporte fundamental da parede celular. O �-(1,3)-D-glicano e o �-(1,6)-D-glicano, que são polímeros de unidades de glicose unidas por ligações �-(1,3) e �-(1,6) glicosídicas, respectivamente, constituem os componentes mais abundantes da parede celular. Esses polí-meros de glicano estão ligados de modo covalente à estrutura de quitina. As glicoproteínas da parede celular constituem um

Fig. 34.1 Via de síntese do ergosterol. O ergosterol é sintetizado nas células fúngicas a partir de unidades de acetil-CoA. Um dos intermediários, o esqualeno, é convertido em lanosterol pela ação da esqualeno epoxidase. As alilaminas e as benzilaminas inibem a ação da esqualeno epoxidase. A 14�-esterol desmetilase, uma enzima do citocromo P450 não expressa nas células dos mamíferos, catalisa a primeira etapa na conversão do lanosterol no esterol exclusivo dos fungos, o ergosterol. Os imidazólicos e os triazólicos inibem a 14�-esterol desmetilase e, portanto, impedem a síntese de ergosterol, que é o principal esterol das membranas dos fungos. O fluconazol e o voriconazol são dois triazólicos representativos.

HOH

HO

H H

N N

N

NN

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F N N

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FluconazolImidazólicosTriazólicos

Voriconazol

14α-esteroldesmetilase

Esqualenoepoxidase

Acetil-CoA

HMG CoA

Mevalonato

Esqualeno

Ergosterol

Síntese da membrana

AlilaminasBenzilaminas

Lanosterol

Dois triazólicos representativos:

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grupo diverso de proteínas, que estão associadas de modo não-covalente a outros componentes da parede celular ou ligadas de forma covalente à quitina, ao glicano e a outras proteínas da parede celular. Como as células dos mamíferos não pos-suem paredes celulares, é de esperar que os fármacos dirigidos contra a parede celular fúngica tenham um alto índice terapêu-tico. Os agentes antifúngicos da classe das equinocandinas utilizam como alvo a �-(1,3)-D-glicano sintase, a enzima que acrescenta resíduos de glicose a partir da molécula doadora UDP-glicose à cadeia polissacarídica em crescimento. Ao ini-bir a biossíntese da parede celular, as equinocandinas rompem a integridade da parede celular dos fungos. Com freqüência, as equinocandinas possuem atividade fungicida, embora esses agentes sejam fungistáticos em algumas circunstâncias (ver Leituras Sugeridas).

A adesão do fungo constitui o terceiro alvo potencial dos fármacos antifúngicos. A adesão às células do hospedeiro é mediada pela ligação de adesinas fúngicas aos receptores da célula hospedeira. Por exemplo, nas leveduras, a adesão é mediada por aspartil proteases e fosfolipases. Na atualida-de, estão sendo desenvolvidos compostos que bloqueiam as interações de adesão entre as células fúngicas e as células de mamíferos.

FISIOPATOLOGIA DAS INFECÇÕES FÚNGICAS

As micoses (infecções fúngicas) podem ser divididas em infecções superficiais, cutâneas, subcutâneas, sistêmicas ou primárias e oportunistas. Poucos fungos apresentam virulên-cia suficiente para serem considerados patógenos primários capazes de produzir infecções graves em hospedeiros imuno-competentes. Entretanto, os hospedeiros imunocomprometidos podem desenvolver infecções sistêmicas graves por fungos que não são patogênicos nos indivíduos normais. Por conseguinte, a patogenia das infecções fúngicas baseia-se na inter-relação entre o sistema imune do hospedeiro e a patogenicidade de determinado fungo. Os leucócitos polimorfonucleares, a imu-nidade celular e a imunidade humoral constituem componen-tes importantes da defesa imunológica do hospedeiro contra os patógenos fúngicos.

A patogenia das infecções fúngicas está apenas parcial-mente elucidada, e diferentes fungos possuem fatores de virulência distintos, que são peculiares aos patógenos. A adesão representa uma etapa inicial nos estágios precoces da infecção. Podem ocorrer adesão e localização na pele, nas mucosas e na superfície de próteses. Por exemplo, as espécies de Candida aderem a uma variedade de superfí-cies através de uma combinação de interações ligante-recep-tor específicas, bem como através de forças inespecíficas, como interações de van der Waals e eletrostáticas. Subse-qüentemente, os patógenos virulentos invadem a superfície colonizada e proliferam nos tecidos profundos, alcançando, algumas vezes, a circulação sistêmica. A disseminação sis-têmica pode ser acelerada por lesão do tecido local, como aquela causada por quimioterapia do câncer, isquemia ou presença de prótese. Além disso, alguns patógenos secretam enzimas líticas que propiciam o crescimento invasivo e a dis-seminação sistêmica dos fungos. C. immitis rompe a mucosa respiratória através da produção de uma proteinase alcalina, que tem a capacidade de digerir as proteínas estruturais no tecido pulmonar. C. immitis também produz uma proteinase extracelular de 36 kDa que possui a capacidade de degradar

a elastina, o colágeno, as imunoglobulinas e a hemoglobina dos seres humanos.

A composição da parede celular dos fungos desempenha um importante papel na patogenia das infecções fúngicas. Patóge-nos como Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis modulam o complemento de glicoproteínas em suas paredes celulares em resposta a inte-rações com o sistema imune do hospedeiro. Por exemplo, a parede celular de B. dermatitidis contém uma glicoproteína de 120 kDa, a WI-1, que desencadeia uma potente resposta imu-ne humoral e celular. As cepas avirulentas de B. dermatitidis exibem um aumento na expressão da WI-1, que é reconhecida pelo sistema imune do hospedeiro, levando à eliminação do patógeno através do processo de fagocitose. Em contrapartida, a parede celular das cepas virulentas de B. dermatitidis con-tém níveis elevados de �-(1,3)-glicano, que estão inversamente correlacionados com a quantidade de WI-1 detectável sobre a superfície celular. Acredita-se que a quantidade aumentada de �-(1,3)-glicano na parede celular mascara efetivamente a gli-coproteína de superfície WI-1, permitindo, assim, que as cepas virulentas escapem à detecção e destruição pelo sistema imune do hospedeiro.

A capacidade de um fungo patogênico em mudar de um morfotipo para outro é denominada mudança fenotípica (phenotype switching). Ao responder a mudanças no micro-ambiente, as espécies de Candida são capazes de sofrer uma transformação de levedura para hifas. As espécies de Candida na forma de hifas possuem um “sentido de tato”, que permite o seu crescimento em fendas e poros, aumentando, assim, o seu potencial infiltrativo. De forma semelhante, B. dermatitidis sofre transformação de conídios (pequenas estruturas reprodu-tivas assexuadas) nas formas de leveduras maiores. As formas maiores oferecem uma importante vantagem em termos de sobrevida, visto que são capazes de resistir à ação fagocítica dos neutrófilos e dos macrófagos.

CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS

O agente antifúngico ideal deve possuir quatro característi-cas: amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos patogênicos, baixa toxicidade farmacológica, múltiplas vias de administração e excelente penetração no líquido cefalorraquidia-no (LCR), na urina e no osso. Com a recente expansão na iden-tificação de novos alvos para a terapia antifúngica, as opções de tratamento estão se ampliando para as infecções fúngicas superficiais e profundas. Alguns agentes antifúngicos podem ser utilizados no tratamento de micoses tanto superficiais quanto profundas utilizando diferentes formulações, enquanto outros limitam-se a indicações mais restritas. Nesta seção, os fármacos antifúngicos atualmente disponíveis são classifica-dos de acordo com seus alvos moleculares e mecanismos de ação. Os principais alvos moleculares da terapia antifúngica consistem em enzimas e outras moléculas envolvidas na sín-tese de DNA, na mitose, na síntese da membrana plasmática e na síntese da parede celular dos fungos (Fig. 34.2). Como os estudos clínicos conduzidos para receber a aprovação regula-mentar de novos fármacos freqüentemente excluem as crianças e mulheres em idade fértil (ver Cap. 49), a segurança de alguns dos agentes antifúngicos mais novos não está precisamente estabelecida nessas populações de pacientes. Por conseguinte, o médico deve confrontar os riscos do tratamento com os bene-fícios esperados.


INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDO NUCLEICO DOS FUNGOS: FlucitosinaFlucitosina é o nome da pirimidina fluorada, a 5-fluorocitosina. A flucitosina é captada seletivamente pelas células fúngicas através de permeases específicas de citosina, que são apenas expressas nas membranas dos fungos. As células dos mamíferos são protegidas, uma vez que carecem desses transportadores. No interior da célula fúngica, a enzima citosina desaminase converte a flucitosina em 5-fluoruracila (5-FU). (A própria 5-FU é um antimetabólito utilizado na quimioterapia do câncer; ver Cap. 37.) As reações subseqüentes convertem a 5-FU em ácido 5-fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP), que é um potente inibidor da timidilato sintase. A inibição da timidilato sintase resulta em inibição da síntese de DNA e da divisão celular (Fig. 34.3). A flucitosina parece ser fungistática na maioria das circunstâncias. Embora as células dos mamíferos careçam de permeases específicas de citosina e de citosina desaminase, os

fungos e as bactérias no intestino podem converter a flucitosina em 5-fluoruracila, que pode causar efeitos adversos nas células do hospedeiro.

Tipicamente, a flucitosina é utilizada em associação com a anfotericina B no tratamento de micoses sistêmicas; quando o fármaco é utilizado como único medicamento, verifica-se o rápi-do desenvolvimento de resistência, devido a mutações na citosina permease ou citosina desaminase do fungo. Embora a flucitosi-na não tenha nenhuma atividade intrínseca contra Aspergillus, é possível demonstrar experimentalmente a destruição sinérgica de Aspergillus através da combinação de flucitosina e anfoteri-cina B. O mecanismo dessa interação sinérgica parece envolver o aumento da captação de flucitosina pelas células fúngicas, devido a lesão da membrana plasmática do fungo induzida pela anfotericina. O espectro de atividade da flucitosina administrada como único medicamento limita-se à candidíase, criptococose e

O

OHO

O OH OH

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NH2 OH

Retículo endoplasmático(inibição da síntese de ergosterol)AlilaminasBenzilaminasImidazólicosTriazólicos

Síntese de DNAFlucitosina

Fuso mitóticoGriseofulvina

Núcleo

Parede celularEquinocandinas

Membrana plasmática

Anfotericina B

Polienos (anfotericina B)

Fig. 34.3 Mecanismo de ação da flucitosina. A flucitosina penetra na célula fúngica através de uma citosina permease transmembrana. No interior da célula, a citosina desaminase converte a flucitosina em 5-fluoruracila (5-FU), que é subseqüentemente convertida em monofosfato ácido 5-fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP). O 5-FdUMP inibe a timidilato sintase e, portanto, bloqueia a conversão do desoxiuridilato (dUMP) em desoxitimidilato (dTMP). Na ausência de dTMP, a síntese de DNA é inibida.

Fig. 34.2 Alvos celulares dos agentes antifúngicos. Os fármacos antifúngicos atualmente disponíveis atuam sobre alvos moleculares distintos. A flucitosina inibe a síntese de DNA do fungo. A griseofulvina inibe a mitose dos fungos através da ruptura do fuso mitótico. As alilaminas, as benzilaminas, os imidazólicos e os triazólicos inibem a via de síntese do ergosterol no retículo endoplasmático. Os polienos ligam-se ao ergosterol na membrana fúngica e, portanto, rompem a integridade da membrana plasmática. A anfotericina B é um polieno representativo. As equinocandinas inibem a síntese da parede celular dos fungos.

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Citosinapermease

Membrana celular

Citosina desaminase

Flucitosina

5-Fluoruracila(5-FU)

Monofosfato ácido 5-fluorodesoxiuridílico

(5-FdUMP)

Timidilatosintase

dUMP dTMP


cromomicose. A vantagem farmacocinética desse agente reside no seu grande volume de distribuição, com excelente penetração no sistema nervoso central (SNC), olhos e trato urinário. Os efeitos adversos dependentes da dose consistem em supressão da medula óssea, que resulta em leucopenia e trombocitopenia, em náusea, vômitos, diarréia e disfunção hepática. A flucitosina está contra-indicada durante a gravidez.

INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: GriseofulvinaA griseofulvina, derivada do Penicillium griseofulvum na década de 1950, inibe a mitose dos fungos através de sua liga-ção à tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico. Foi também relatado que o fármaco inibe a síntese de RNA e de DNA pelo fungo. A griseofulvina acumula-se nas células precursoras de queratina e liga-se firmemente à queratina nas células diferen-ciadas. A associação prolongada e firme da griseofulvina com a queratina permite o novo crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de infecção por dermatófitos. Na maioria das situações, a griseofulvina parece ser fungistática.

Na atualidade, o uso terapêutico da griseofulvina oral é limi-tado, devido à disponibilidade de medicamentos antifúngicos tópicos, bem como de outros agentes antifúngicos orais com menos efeitos adversos. A griseofulvina pode ser utilizada no tratamento da infecção fúngica da pele, dos cabelos e das unhas por Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton. O fármaco não é efetivo contra leveduras (como Pityrosporum) e contra fungos dimórficos. As doses devem ser tomadas a intervalos de 6 horas, visto que os níveis sangüíneos de griseofulvina podem ser variáveis; observa-se um aumento da absorção quando o fármaco é tomado com uma refeição gordurosa. É importante continuar o tratamento até haver substituição completa da pele, dos cabelos ou das unhas infectados por tecido normal.

O uso da griseofulvina não está associado a uma eleva-da incidência de efeitos adversos graves. Um efeito adverso relativamente comum da griseofulvina (até 15%) consiste em cefaléia, que tende a desaparecer com a continuação do trata-mento. Outros efeitos sobre o sistema nervoso incluem letargia, vertigem e visão embaçada; esses efeitos adversos podem ser exacerbados com o consumo de álcool. Em certas ocasiões, pode-se observar a ocorrência de hepatotoxicidade ou de albu-minúria sem insuficiência renal. Durante o primeiro mês de terapia, podem ocorrer efeitos adversos hematológicos, incluin-do leucopenia, neutropenia e monocitose. A doença do soro, o angioedema, a dermatite esfoliativa e a necrólise epidérmica tóxica são efeitos adversos extremamente raros, porém poten-cialmente fatais. Algumas vezes, o uso crônico da griseofulvina pode resultar em aumento dos níveis fecais de protoporfirina. A administração concomitante da griseofulvina com barbitúricos diminui a sua absorção gastrintestinal. Como a griseofulvina induz as enzimas hepáticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo da varfarina e reduzir potencialmente a eficácia dos contraceptivos orais com baixo teor de estrogênio. A gri-seofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que foram relatadas anormalidades fetais.

INIBIDORES DA VIA DE SÍNTESE DO ERGOSTEROL

Inibidores da Esqualeno EpoxidaseAlilaminas e BenzilaminasNa via de síntese de ergosterol (Fig. 34.1), o esqualeno é con-vertido em lanosterol pela ação da esqualeno epoxidase. Os

inibidores da esqualeno epoxidase impedem a formação do lanosterol, que é um precursor do ergosterol. Esses fármacos também promovem o acúmulo do metabólito tóxico do esqua-leno nas células fúngicas, tornando-os fungicidas na maioria das circunstâncias. Os agentes antifúngicos que inibem a esqua-leno epoxidase podem ser divididos em alilaminas e benzi-laminas, com base nas suas estruturas químicas: a terbinafina e a naftifina são alilaminas, enquanto a butenafina é uma benzilamina.

A terbinafina é disponível em formulações tanto oral quanto tópica. Quando administrada por via oral, 99% da dose ligam-se às proteínas no plasma, e o fármaco sofre metabolismo de primeira passagem no fígado. Em virtude de seu metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade oral da terbinafina é de 40%. A meia-vida de eliminação do fármaco é extremamente longa, de cerca de 300 horas, devido a seu acúmulo extenso na pele, nas unhas e na gordura. A forma oral da terbinafina é utilizada no tratamento da onicomicose, tinha do corpo, tinha crural, tinha do pé e tinha do couro cabeludo. A terbinafina não é recomendada para pacientes com insuficiência renal ou hepática e em mulheres grávidas. Muito raramente, a forma oral pode levar a ocorrência de hepatotoxicidade, síndrome de Stevens-Johnson, neutropenia e exacerbação da psoríase ou do lúpus eritematoso cutâneo subagudo. É necessário monitorar as enzimas de função hepática durante o tratamento. Os níveis plasmáticos de terbinafina aumentam com a co-administração de cimetidina (um inibidor do citocromo P450), enquanto dimi-nuem com a co-administração de rifampicina (um indutor do citocromo P450). A terbinafina tópica está disponível em creme ou spray e é indicada para a tinha do pé, a tinha crural e a tinha do corpo.

À semelhança da terbinafina, a naftifina é um inibidor da esqualeno epoxidase com amplo espectro de atividade anti-fúngica. A naftifina só está disponível na forma tópica, em creme ou gel; mostra-se efetiva na tinha do corpo, tinha crural e tinha do pé.

A butenafina, uma benzilamina, é um agente antifúngico tópico com mecanismo de ação e espectro de atividade antifún-gica semelhante aos das alilaminas. As alilaminas e benzilami-nas tópicas são mais efetivas que os agentes azólicos tópicos contra dermatófitos comuns, particularmente os que causam tinha do pé. Todavia, a terbinafina e a butenafina tópicas são menos efetivas do que os agentes azólicos tópicos contra infec-ções da pele por Candida.

Inibidores da 14�-Esterol DesmetilaseImidazólicos e TriazólicosOutro importante alvo molecular na via de síntese de ergos-terol é a 14�-esterol desmetilase, uma enzima do citocromo P450 microssomal que converte o lanosterol em ergosterol. Os azólicos são agentes antifúngicos que inibem a 14�-esterol desmetilase dos fungos. A conseqüente diminuição na síntese de ergosterol e o acúmulo de 14�-metil esteróis rompem as cadeias acil estreitamente agrupadas dos fosfolipídios nas mem-branas dos fungos. A desestabilização da membrana fúngica leva à disfunção das enzimas associadas à membrana, inclu-indo as da cadeia de transporte de elétrons, podendo levar, em última análise, à morte celular. Entretanto, os agentes azólicos mostram-se totalmente seletivos para a enzima P450 fúngica, e esses fármacos também podem inibir as enzimas P450 hepá-ticas. Apesar de a extensão da inibição hepática das enzimas P450 variar de acordo com o agente azólico, as interações medicamentosas representam uma importante consideração


sempre que for prescrito um agente antifúngico azólico. Por exemplo, a ciclosporina é um agente imunossupressor que é utilizado na prevenção da rejeição de enxertos em receptores de transplantes de rim, fígado e coração alogênicos. A ciclosporina é metabolizada por enzimas P450 hepáticas e excretada na bile. Para minimizar o risco de nefrotoxicidade e de hepatotoxici-dade associadas à ciclosporina, os pacientes em uso concomi-tante de um agente antifúngico azólico devem ser tratados com doses mais baixas de ciclosporina.

Os agentes azólicos, como grupo, possuem amplo espec-tro de atividade antifúngica e mostram-se clinicamente úteis contra B. dermatitidis, Cryptococcus neoformans, H. capsula-tum, espécies de Coccidioides, P. brasiliensis, dermatófitos e a maioria das espécies de Candida. Os azólicos exibem ativi-dade clínica intermediária contra Fusarium, Sporothrix schen-ckii, Scedosporium apiospermum e espécies de Aspergillus. Os patógenos responsáveis pela zigomicose (infecções fúngicas invasivas causadas por espécies de Zygomycetes) e a Candida krusei são resistentes aos agentes azólicos. Em geral, os azóis são mais fungistáticos do que fungicidas contra microrganis-mos sensíveis.

Os agentes antifúngicos azólicos podem ser divididos em duas grandes classes, os imidazólicos e os triazólicos, que compartilham o mesmo mecanismo de ação e espectro antifún-gico semelhante. Como os triazólicos de administração sistêmi-ca tendem a ter menos efeito do que os imidazólicos também administrados sistemicamente sobre a síntese de esteróis nos seres humanos, o desenvolvimento de novos fármacos tem sido direcionado principalmente para os triazólicos.

A classe de antifúngicos imidazólicos inclui o cetoconazol, o clotrimazol, o miconazol, o econazol, o butoconazol, o oxico-nazol, o sertaconazol e o sulconazol. O cetoconazol foi intro-duzido em 1977 como protótipo dessa classe. O cetoconazol é disponível em formulações tanto orais quanto tópicas. O seu amplo espectro de ação inclui C. immitis, C. neoformans, espé-cies de Candida, H. capsulatum, B. dermatitidis e uma variedade de dermatófitos. O perfil farmacocinético e o perfil de efeitos adversos do cetoconazol limitam a sua utilidade clínica (com efeito, o cetoconazol oral foi substituído pelo itraconazol no trata-mento de muitas micoses; ver discussão adiante). A absorção gas-trintestinal do cetoconazol oral depende da conversão do fármaco em um sal num ambiente ácido do estômago. Por conseguinte, o cetoconazol não pode ser utilizado se o paciente tiver acloridria ou se estiver recebendo bicarbonato, antiácidos, bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons. O cetoconazol penetra pouco no LCR e na urina, limitando a sua eficácia nas infecções do SNC e do trato urinário. Em cerca de 20% dos pacientes, o fármaco provoca náuseas, vômitos ou anorexia; ocorre disfunção hepática em 1 a 2% dos pacientes.

O cetoconazol inibe poderosamente as enzimas P450 hepá-ticas e, por conseguinte, afeta o metabolismo de muitos outros fármacos. Em doses terapêuticas, o cetoconazol também inibe as enzimas P450 17,20-liase e a enzima de clivagem da cadeia lateral nas glândulas supra-renais e gônadas, diminuindo, assim, a síntese de hormônios esteróides. Foi relatada a ocorrência de insuficiência supra-renal persistente em associação à terapia com cetoconazol; com o uso de altas doses, a inibição signifi-cativa da síntese de androgênios pode resultar em ginecomastia e impotência. Esse efeito adverso dependente da dose tem sido explorado terapeuticamente por alguns médicos que prescre-vem cetoconazol para inibir a produção de androgênios em pacientes com câncer de próstata avançado, bem como para inibir a síntese de corticosteróides em pacientes com câncer supra-renal avançado.

O cetoconazol tópico é amplamente utilizado no tratamento de infecções comuns por dermatófitos e dermatite seborréi-ca. Foi constatado que o cetoconazol tópico possui ativida-de antiinflamatória comparável àquela da hidrocortisona. O creme de cetoconazol contém sulfitos, de modo que o seu uso deve ser evitado em pacientes com hipersensibilidade ao sulfito, visto que foram relatados casos de asma e até mesmo de anafilaxia.

O clotrimazol, o miconazol, o econazol, o butoconazol, o oxiconazol, o sertaconazol e o sulconazol são agentes antifún-gicos imidazólicos tópicos utilizados no tratamento de infec-ções fúngicas superficiais do estrato córneo, mucosa escamosa e córnea. Todos esses agentes são comparáveis quanto à sua eficácia. Além de inibir a 14�-esterol desmetilase, o miconazol afeta a síntese de ácidos graxos e inibe as enzimas oxidativas e peroxidase dos fungos. Em geral, os azólicos tópicos atualmen-te disponíveis não são efetivos contra infecções fúngicas dos cabelos ou das unhas, e a forma tópica não deve ser utilizada para tratamento de micoses subcutâneas ou sistêmicas. Os agen-tes azólicos tópicos estão disponíveis para aplicação cutânea e vaginal, e a escolha de determinado agente deve basear-se no seu custo e disponibilidade. Os efeitos adversos raros desses fármacos incluem prurido, queimação e sensibilização.

A classe de agentes antifúngicos triazólicos inclui o itra-conazol, o fluconazol, o voriconazol, o terconazol e o posa-conazol; outro membro desta classe, o ravuconazol, está sendo atualmente objeto de estudos clínicos. O itraconazol está disponível em formulações tanto oral quanto intravenosa. Em virtude de seu amplo espectro de atividade, o itraconazol substituiu, em grande parte, o cetoconazol oral no tratamento de numerosas micoses. A absorção do itraconazol oral torna-se máxima no ambiente gástrico ácido. Entretanto, como a bio-disponibilidade oral do itraconazol é imprevisível, prefere-se, algumas vezes, a sua administração intravenosa. O itraconazol é oxidado no fígado ao metabólito ativo hidroxi-itraconazol, cuja ligação às proteínas plasmáticas é de mais de 90%. O hidroxi-itraconazol inibe a 14�-esterol desmetilase fúngica. Em comparação com o cetoconazol e o fluconazol, o itraconazol exibe atividade aumentada na aspergilose, na blastomicose e na histoplasmose. O itraconazol não é transportado de modo eficiente no LCR, na urina ou na saliva; todavia, pode ser uti-lizado em certas infecções fúngicas meníngeas, visto que o fár-maco atinge níveis elevados nas meninges. A hepatotoxicidade constitui o principal efeito adverso associado à terapia com itraconazol. Outros efeitos adversos incluem náusea, vômitos, dor abdominal, diarréia, hipocalemia, edema dos pés e queda dos cabelos. É interessante assinalar que o posaconazol é um agente triazol desenvolvido a partir do itraconazol. O posa-conazol demonstra uma poderosa atividade fungicida in vitro contra Aspergillus e possui atividade tanto in vitro quanto in vivo contra o Zygomycetes.

Apesar de seu alto custo, o fluconazol é, hoje em dia, o agente antifúngico mais amplamente utilizado. O fluconazol é um triazólico hidrofílico, disponível em formulações tanto oral quanto intravenosa. A biodisponibilidade do fluconazol oral é de quase 100%, e, ao contrário do cetoconazol e do itraconazol, sua absorção não é influenciada pelo pH gástrico. Uma vez absorvido, o fluconazol sofre difusão livre no LCR, no escarro, na urina e na saliva. O fluconazol é excretado primariamente pelos rins.

Em virtude de seu perfil de efeitos adversos relativamente baixo (ver adiante) e de sua excelente penetração no LCR, o fluconazol é o fármaco de escolha para tratamento da candi-díase sistêmica e da meningite criptocócica. Devido à morbi-


dade associada com a administração intratecal de anfotericina B, o fluconazol também constitui o fármaco de escolha para meningite por coccídios. Embora o fluconazol seja ativo contra blastomicose, histoplasmose e esporotricose, é menos efetivo do que o itraconazol contra essas infecções. O fluconazol não é efetivo contra a aspergilose.

Verifica-se o rápido desenvolvimento de resistência dos fun-gos ao fluconazol, e as espécies de Candida são os patógenos mais notáveis quanto ao desenvolvimento de resistência. Os mecanismos de resistência aos fármacos incluem mutação das enzimas P450 fúngicas e hiperexpressão de proteínas transpor-tadoras de efluxo de múltiplos fármacos.

Foram observadas numerosas interações medicamentosas com o fluconazol. Por exemplo, o fluconazol pode aumentar os níveis de amitriptilina, ciclosporina, fenitoína e varfari-na, enquanto os níveis e os efeitos do fluconazol podem ser reduzidos pela carbamazepina, isoniazida e fenobarbital. Os efeitos adversos do fluconazol consistem em náusea, vômitos, dor abdominal e diarréia em cerca de 10% dos pacientes, bem como alopecia reversível com terapia oral prolongada. Foram relatados casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e de insuficiência hepática.

O ravuconazol, um derivado do fluconazol que atualmen-te está sendo submetido a estudos clínicos, apresenta espectro ampliado de atividade antifúngica in vitro contra múltiplas espé-cies de fungos, incluindo Aspergillus e as espécies de Candida relativamente resistentes, Candida krusei e Candida glabrata.

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico disponível em formas tanto oral quanto parenteral. Trata-se do fármaco de escolha no tratamento da aspergilose invasiva e outros fungos filamentosos, como Fusarium e Scedosporium. O voriconazol é fungicida contra praticamente todas as espécies de Aspergillus, e o seu espectro de atividade também inclui espécies de Candida e diversos fungos recentemente emergentes. Por outro lado, é ineficaz no tratamento da zigomicose. Em comparação com a anfotericina, o voriconazol está associado a desfechos signifi-cativamente mais favoráveis, sobretudo nos casos de tratamento difícil, como receptores de transplante de medula óssea alogêni-ca, pacientes com infecções do SNC e pacientes com infecções disseminadas. O voriconazol inibe as enzimas P450 hepáticas em grau significativo, e são utilizadas doses mais baixas de ciclosporina ou de tacrolimo quando esses fármacos são asso-ciados com o voriconazol. Em virtude do metabolismo acelerado do voriconazol, a co-administração com ritonavir, rifampicina e rifabutina está contra-indicada. A formulação intravenosa do voriconazol não deve ser utilizada em pacientes com insuficiên-cia renal, devido ao acúmulo do excipiente ciclodextrina, que causa toxicidade do SNC. A hepatotoxicidade é comum, mas pode ser habitualmente controlada pela redução da dose. Podem ocorrer sintomas visuais incomuns (fotofobia e luzes coloridas) com concentrações plasmáticas máximas de voriconazol; tipica-mente, esses sintomas duram 30 a 60 minutos.

O terconazol é um agente triazólico tópico utilizado no trata-mento da candidíase vaginal. Seu mecanismo de ação e espectro de atividade antifúngica assemelham-se aos dos outros azólicos tópicos. O terconazol está disponível na forma de supositório vaginal aplicado ao deitar.

INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: PolienosA anfotericina B e a nistatina são agentes antifúngicos macro-lídios poliênicos que foram desenvolvidos na década de 1950.

Esses fármacos atuam através de sua ligação ao ergosterol, com ruptura da estabilidade da membrana dos fungos. Ambos os agentes são produtos naturais derivados de espécies de Strep-tomyces. Durante décadas, a anfotericina B constituiu o único tratamento efetivo para as micoses sistêmicas. Tanto o seu efeito terapêutico quanto a sua toxicidade estão relacionados com a sua afinidade pelos esteróis das membranas plasmáticas. Felizmente, a afinidade da anfotericina B pelo ergosterol é 500 vezes maior do que a sua afinidade pelo colesterol. A ligação da anfotericina B ao ergosterol produz canais ou poros que alteram a permeabi-lidade da membrana do fungo e que permitem o extravasamento de constituintes celulares essenciais, levando finalmente à morte da célula. A concentração de ergosterol associado à membrana em determinada espécie de fungo determina se a anfotericina B será fungicida ou fungistática para esta espécie. A resistência à anfotericina B, apesar de menos freqüente do que com outros agentes antifúngicos, é atribuível a uma diminuição no conteúdo de ergosterol da membrana fúngica. Além de sua atividade na for-mação de poros, a anfotericina B parece desestabilizar as mem-branas dos fungos através da geração de radicais livres tóxicos com a oxidação do fármaco.

Em virtude de sua alta insolubilidade, a anfotericina B é apresentada na forma de suspensão coloidal de desoxicolato tamponada. Essa suspensão é pouco absorvida pelo trato gas-trintestinal e deve ser administrada por via intravenosa. Uma vez na corrente sangüínea, mais de 90% do fármaco liga-se rapidamente a sítios teciduais, enquanto o restante liga-se às proteínas plasmáticas. A penetração da anfotericina B no LCR é extremamente baixa. Por conseguinte, a terapia intratecal pode ser necessária em caso de doença meníngea grave. O fárma-co também sofre pouca difusão no humor vítreo e no líquido amniótico.

A toxicidade da anfotericina B limita o seu uso clínico. Os efeitos adversos associados à anfotericina B são divididos em três grupos: reações sistêmicas imediatas, efeitos renais e efei-tos hematológicos. As reações sistêmicas podem incluir “tem-pestade de citocinas”, em que a anfotericina B desencadeia a liberação do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-�) e da inter-leucina-1 (IL-1) das células do sistema imune do hospedeiro. Por sua vez, o TNF-� e a IL-1 provocam febre, calafrios e hipotensão dentro das primeiras horas após a administração do fármaco. Em geral, essas respostas podem ser minimizadas ao diminuir a taxa de administração do fármaco ou mediante pré-tratamento com agentes antipiréticos (por exemplo, aceta-minofeno, agentes antiinflamatórios não-esteróides [AINE] ou hidrocortisona).

A toxicidade renal da anfotericina B constitui um evento adverso grave. O mecanismo de toxicidade renal não é conheci-do, mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arterío-las aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal. Com freqüência, a toxicidade renal constitui o fator limi-tante na determinação do grau de resposta terapêutica à anfo-tericina B. Pode ser necessário suspender temporariamente a terapia se o nível sangüíneo de nitrogênio de uréia ultrapassar 50 mg/dL, ou se o nível sérico de creatinina for superior a 3 mg/dL. (Uréia e creatinina são medidas substitutas da função renal.) Podem ocorrer acidose tubular renal, cilindrúria (presen-ça de cilindros de células renais na urina) e hipocalemia a ponto de exigir reposição eletrolítica. No caso descrito na introdução, o tratamento com anfotericina B foi interrompido imediatamen-te após resolução dos sintomas agudos do paciente, a fim de evitar o desenvolvimento de toxicidade renal.

A toxicidade hematológica da anfotericina B também é comum, e a anemia é provavelmente secundária a uma produ-


ção diminuída de eritropoetina. As toxicidades renal e hemato-lógica da anfotericina B são cumulativas e estão relacionadas com a dose. As medidas terapêuticas passíveis de minimizar essas toxicidades consistem em evitar o uso de outros fármacos nefrotóxicos, como aminoglicosídios e ciclosporina, e em man-ter um estado de euvolemia para proporcionar uma perfusão renal adequada.

As tentativas de reduzir a nefrotoxicidade também levaram ao desenvolvimento de formulações lipídicas de anfotericina B. A estratégia é acondicionar a anfotericina B em liposso-mos ou outros carreadores lipídicos com o objetivo de impedir uma exposição significativa do túbulo proximal ao fármaco. Amphotec®, Abelcet® e AmBisome® são preparações de anfo-tericina B, contendo lipídios, aprovadas pela FDA. Todas são iguais quanto à sua eficácia, assim como o desoxicolato de anfotericina nativo. Essas formulações são menos tóxicas do que o composto nativo, porém de maior custo.

A nistatina, um composto estruturalmente semelhante à anfotericina B, é um antifúngico poliênico que também atua através de sua ligação ao ergosterol e formação de poros nas membranas celulares dos fungos. O fármaco é utilizado topica-mente no tratamento da candidíase acometendo a pele, a mucosa vaginal e a mucosa oral. A nistatina não sofre absorção sistêmi-ca a partir da pele, da vagina ou do trato gastrintestinal.

INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS: EquinocandinasOs componentes-chave da parede celular dos fungos são a quiti-na, o �-(1,3)-D-glicano, o �-(1,6)-D-glicano e as glicoproteí-nas da parede celular. Como as células humanas não possuem parede celular, os componentes da parede celular dos fungos representam alvos exclusivos para a terapia antifúngica, e os agentes antifúngicos dirigidos contra esses alvos tendem a ser relativamente atóxicos. As equinocandinas formam uma nova classe de agentes antifúngicos cujo alvo é a síntese da parede celular fúngica através da inibição não-competitiva da síntese de �-(1,3)-D-glicanos. A ruptura da integridade da parede celu-lar resulta em estresse osmótico, lise da célula fúngica e, por fim, morte do fungo. Os três agentes antifúngicos da classe das equinocandinas são a caspofungina, a micafungina e a anidulafungina; todos esses agentes são lipopeptídios semi-sintéticos derivados de produtos naturais. As equinocandinas possuem atividade antifúngica in vitro e in vivo contra espé-cies de Candida e Aspergillus. Todas as três equinocandinas são fungicidas contra espécies de Candida, incluindo Candida glabrata e Candida krusei, e fungistáticas contra espécies de Aspergillus. Todos os três fármacos são atualmente disponíveis apenas na forma parenteral, devido à sua biodisponibilidade insuficiente por via oral.

A caspofungina foi a primeira equinocandina a ser aprova-da para uso. O fármaco é administrado como terapia primária para a candidíase esofágica e a candidemia, como terapia de recuperação para infecções causadas por Aspergillus e como terapia empírica para neutropenia febril. A exemplo das outras equinocandinas, a caspofungina liga-se altamente às proteínas (97%) no plasma. É metabolizada no fígado através de hidró-lise peptídica e N-acetilação e penetra pouco no LCR (embora dados obtidos de animais indiquem que as equinocandinas pos-suem alguma atividade no SNC). A caspofungina não necessita de ajuste da dose na presença de insuficiência renal; todavia, é necessário proceder a um ajuste para pacientes com disfunção

hepática moderada. Como a co-administração com ciclospo-rina aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de caspofungina e eleva as enzimas de função hepática, essa associação de fármacos geralmente não é recomendada, a não ser que o benefício esperado supere os riscos. Para atingir concentrações plasmáticas terapêuticas, pode ser necessário aumentar a dose de caspofungina em pacientes em uso de nelfinavir, efavirenz, fenitoína, rifampicina, carbamazepina ou dexametasona.

A micafungina foi aprovada para o tratamento da candidíase esofágica e para profilaxia antifúngica em receptores de trans-plante de células-tronco hematopoéticas. A anidulafungina foi aprovada para tratamento da candidíase esofágica e candide-mia. Várias séries de casos relataram o uso das equinocandinas em associação com anfotericina B, flucitosina, itraconazol ou voriconazol em pacientes com infecções fúngicas refratárias.

Em geral, as equinocandinas são bem toleradas; seu per-fil de efeitos adversos é comparável ao do fluconazol. Como as equinocandinas contêm um arcabouço peptídico, podem-se observar sintomas relacionados com a liberação de histamina (ver Leituras Sugeridas). Outros efeitos adversos incluem cefa-léia, febre (mais comum com a caspofungina), provas de função hepática anormais e, raramente, hemólise.

n Conclusão e Perspectivas FuturasO desenvolvimento de agentes antifúngicos progrediu sig-nificativamente desde a introdução da anfotericina B. Com o aumento da população de pacientes imunocomprometidos, as infecções fúngicas oportunistas que são resistentes à terapia antifúngica convencional representam um novo desafio para os pesquisadores e médicos. Por exemplo, há uma necessidade muito grande de novos agentes antifúngicos para o tratamento da zigomicose. Novos agentes antifúngicos tópicos efetivos estão sendo ansiosamente procurados para o tratamento da dermatofitose das unhas e dos cabelos, visto que as terapias orais para essas infecções fúngicas superficiais estão associadas a um risco de efeitos adversos. Com a identificação de alvos moleculares novos e singulares nos fungos patogênicos, serão desenvolvidos novos agentes antifúngicos com o objetivo de minimizar a toxicidade relacionada com o mecanismo “on tar-get” e de expandir o espectro antifúngico de ação.

n Leituras SugeridasBoucher HW, Groll AH, Chiou CC, et al. Newer systemic antifungal

agents. Drugs 2004;64:1997–2020. (Discussão da farmacocinéti-ca, da segurança e da eficácia das equinocandinas e dos novos antifúngicos azóis.)

Morrison VA. Echinocandin antifungals: review and update. Expert Rev Anti Infect Ther 2006;4:325–342. (Resumo dos ensaios clínicos e da farmacologia das equinocandinas.)

Patterson TF. Advances and challenges in management of invasive mycosis. Lancet 2005;366:1013–1025. (Discussão focalizada de patógenos fúngicos que acometem hospedeiros imunocomprometi-dos e estratégias de manejo desses patógenos oportunistas.)

Ruiz-Herrera J, Victoria Elorza M, Valentin E, et al. Molecular orga-nization of the cell wall of Candida albicans and its relation to pathogenicity. FEMS Yeast Res 2006;6:14–29. (Revisão abrangen-te da parede celular fúngica.)

Sarosi GA, Davies SF. Fungal Diseases of the Lung. 3rd ed. Phila-delphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. (Discussão extensa da micologia geral e da fisiopatologia dos patógenos fúngicos no pulmão.)


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s ní

veis

pla

smát

icos

de

terb

inaf

ina

aum

enta

m c

om a

co

-adm

inis

traç

ão d

e ci

met

idin

a e

dim

inue

m c

om a

co-

adm

inis

traç

ão d

e ri

fam

pici

naA

naf

tifin

a só

est

á di

spon

ível

top

icam

ente

na

form

a de

cre

me

ou d

e ge

lA

s al

ilam

inas

e a

s be

nzila

min

as t

ópic

as s

ão m

ais

efet

ivas

do

que

os a

gent

es a

zólic

os t

ópic

os c

ontr

a de

rmat

ófito

s co

mun

s,

part

icul

arm

ente

aqu

eles

que

cau

sam

a t

inha

do

pé

(Con

tinu

a)


Resu

mo

Farm

acol

ógic

o Ca

pítu

lo 3

4 Fa

rmac

olog

ia d

as I

nfec

ções

Fún

gica

s (C

ontin

uaçã

o)

Fárm

aco

Aplic

açõe

s Cl

ínic

asEf

eito

s Ad

vers

os

Gra

ves

e Co

mun

sCo

ntra

-Ind

icaç

ões

Cons

ider

açõe

s Te

rapê

utic

as

INIB

IDO

RES

DA 1

4�-E

STER

OL

DES

MET

ILAS

E: I

MID

AZÓ

LICO

S E

TRIA

ZÓLI

COS

Mec

anis

mo

— I

nibe

m a

con

vers

ão f

inal

do

lano

ster

ol e

m e

rgos

tero

l at

ravé

s da

ini

biçã

o da

14�

-est

erol

des

met

ilase

; a

cons

eqüe

nte

dim

inui

ção

na s

ínte

se d

e er

gost

erol

e o

acú

mul

o de

14�

-met

il es

teró

is r

ompe

m a

s ca

deia

s ac

il es

trei

tam

ente

aco

ndic

iona

das

dos

fosf

olip

ídio

s na

mem

bran

a do

s fu

ngos

Ant

ifún

gico

s im

idaz

ólic

os:

Cet

ocon

azol

But

ocon

azol

Clo

trim

azol

Eco

nazo

lM

icon

azol

Oxi

cona

zol

Sert

acon

azol

Sulc

onaz

ol

Coc

cidi

oide

s im

mit

is,

Cry

ptoc

occu

s ne

ofor

man

s, e

spéc

ies

de C

andi

da,

His

topl

asm

a ca

psul

atum

, B

last

omyc

es d

erm

atit

idis

e

uma

vari

edad

e de

der

mat

ófito

s (c

etoc

onaz

ol)

Infe

cçõe

s fú

ngic

as s

uper

fici

ais

do e

stra

to c

órne

o, d

a m

ucos

a es

cam

osa

e da

cór

nea

(but

ocon

azol

, cl

otri

maz

ol,

econ

azol

, m

icon

azol

, ox

icon

azol

, se

rtac

onaz

ol,

sulc

onaz

ol)

Dis

túrb

io g

astr

inte

stin

al,

disf

unçã

o he

pátic

a,

gine

com

astia

, di

min

uiçã

o da

lib

ido,

irr

egul

arid

ade

men

stru

al (

ceto

cona

zol)

Prur

ido

e qu

eim

ação

(b

utoc

onaz

ol,

clot

rim

azol

, ec

onaz

ol,

mic

onaz

ol,

oxic

onaz

ol,

sert

acon

azol

, su

lcon

azol

)

Adm

inis

traç

ão c

onco

mita

nte

de a

nfot

eric

ina

B o

u de

tri

azol

am o

ral

(cet

ocon

azol

)H

iper

sens

ibili

dade

ao

ceto

cona

zol,

buto

cona

zol,

clot

rim

azol

, ec

onaz

ol,

mic

onaz

ol,

oxic

onaz

ol,

sert

acon

azol

ou

sulc

onaz

ol

O c

etoc

onaz

ol e

stá

disp

onív

el p

or v

ia o

ral

e na

for

ma

tópi

caO

cet

ocon

azol

ini

be a

3A

4 do

P45

0 e

aum

enta

os

níve

is d

e m

uito

s fá

rmac

os,

incl

uind

o va

rfar

ina,

tol

buta

mid

a, f

enito

ína,

ci

clos

pori

na,

anti-

hist

amín

icos

H1

e ou

tros

fár

mac

osO

s ag

ente

s qu

e di

min

uem

a a

cide

z gá

stri

ca i

nter

fere

m n

a ab

sorç

ão d

o ce

toco

nazo

lO

but

ocon

azol

, o

clot

rim

azol

, o

econ

azol

, o

mic

onaz

ol,

o ox

icon

azol

, o

sert

acon

azol

e o

sul

cona

zol

são

agen

tes

antif

úngi

cos

imid

azól

icos

tóp

icos

Os

azól

icos

tóp

icos

dev

em s

er a

plic

ados

à p

ele

2 ve

zes

ao d

ia

dura

nte

3 a

6 se

man

as,

enqu

anto

as

prep

araç

ões

vagi

nais

dev

em

ser

utili

zada

s 1

vez

ao d

ia,

ao d

eita

r, du

rant

e 1

a 7

dias

Ant

ifún

gico

s tr

iazó

licos

:F

luco

nazo

lIt

raco

nazo

lP

osac

onaz

olTe

rcon

azol

Vor

icon

azol

Asp

ergi

lose

, bl

asto

mic

ose,

ca

ndid

íase

, hi

stop

lasm

ose,

on

icom

icos

e (i

trac

onaz

ol)

Can

didí

ase,

men

ingi

te c

ript

ocóc

ica

(flu

cona

zol)

Asp

ergi

lose

, ca

ndid

íase

, F

usar

ium

, M

onos

pori

um a

pios

perm

um

1(vo

rico

nazo

l)C

andi

días

e vu

lvov

agin

al (

terc

onaz

ol)

Toxi

cida

de h

epát

ica,

sí

ndro

me

de S

teve

ns-J

ohns

onD

istú

rbio

gat

rint

estin

al,

exan

tem

aH

ipoc

alem

ia,

hipe

rten

são,

ed

ema,

cef

aléi

a (i

trac

onaz

ol)

Co-

adm

inis

traç

ão c

om d

ofet

ilida

, m

idaz

olam

or

al,

pim

ozid

a, l

evac

etilm

etad

ol,

quin

idin

a,

lova

stat

ina,

sim

vast

atin

a ou

tri

azol

am

(itr

acon

azol

e f

luco

nazo

l)C

o-ad

min

istr

ação

com

alc

alói

des

do e

spor

ão

do c

ente

io m

etab

oliz

ados

pel

a 3A

4 do

P4

50,

com

o di

idro

ergo

tam

ina,

erg

otam

ina,

er

gono

vina

e m

etile

rgon

ovin

a (i

trac

onaz

ol e

fl

ucon

azol

)G

ravi

dez

Hip

erse

nsib

ilida

de a

o fl

ucon

azol

, itr

acon

azol

, po

saco

nazo

l, te

rcon

azol

ou

vori

cona

zol

A d

ose

de i

trac

onaz

ol p

ara

onic

omic

ose

é de

400

mg

2 ve

zes

ao d

ia,

dura

nte

1 se

man

a po

r m

ês,

send

o o

cicl

o re

petid

o at

é co

mpl

etar

3 m

eses

par

a as

inf

ecçõ

es d

as u

nhas

dos

ded

os d

as

mão

s ou

4 m

eses

par

a in

fecç

ões

das

unha

s do

s de

dos

dos

pés

O f

luco

nazo

l e

o itr

acon

azol

ini

bem

a 3

A4

do P

450

O c

rem

e de

ter

cona

zol

a 0,

4% é

util

izad

o du

rant

e 7

dias

, en

quan

to o

cre

me

a 0,

8% é

util

izad

o du

rant

e 3

dias

par

a a

cand

idía

se v

ulvo

vagi

nal

O r

avuc

onaz

ol e

ncon

tra-

se e

m f

ase

de e

stud

os c

línic

os

INIB

IDO

RES

DA E

STAB

ILID

ADE

DA M

EMBR

ANA

DO

S FU

NG

OS:

PO

LIEN

OS

Mec

anis

mo

— L

igam

-se

ao e

rgos

tero

l e

form

am p

oros

que

alte

ram

a p

erm

eabi

lidad

e e

a in

stab

ilida

de d

a m

embr

ana

dos

fung

os

Anf

oter

icin

a B

Asp

ergi

lose

pot

enci

alm

ente

fat

al,

crip

toco

cose

, bl

asto

mic

ose

da

Am

éric

a do

Nor

te,

cand

idía

se

sist

êmic

a, c

occi

dioi

dom

icos

e,

hist

opla

smos

e, c

andi

días

e si

stêm

ica,

zi

gom

icos

e

Toxi

cida

de r

enal

(ac

idos

e tu

bula

r re

nal,

cili

ndrú

ria,

hi

poca

lem

ia),

tem

pest

ade

de

cito

cina

s (f

ebre

, ca

lafr

ios,

hi

pote

nsão

), a

nem

iaPe

rda

de p

eso,

dis

túrb

io

gast

rint

estin

al

Hip

erse

nsib

ilida

de à

anf

oter

icin

a B

A a

nfot

eric

ina

B é

sup

rida

na

form

a de

sus

pens

ão c

oloi

dal

de

deso

xico

lato

tam

pona

da,

que

deve

ser

adm

inis

trad

a po

r vi

a in

trav

enos

a; p

ode

ser

nece

ssár

ia a

ter

apia

int

rate

cal

para

a

doen

ça m

enín

gea

grav

eA

s fo

rmul

açõe

s lip

ídic

as d

e an

fote

rici

na B

for

am p

lane

jada

s pa

ra r

eduz

ir a

exp

osiç

ão d

o fá

rmac

o ao

túb

ulo

prox

imal

do

néfr

on,

min

imiz

ando

, as

sim

, a

nefr

otox

icid

ade

Am

phot

ec®, A

belc

et® e

Am

Bis

ome®

são

tod

as p

repa

raçõ

es d

e an

fote

rici

na B

con

tend

o lip

ídio

s, a

prov

adas

pel

a FD

A


Nis

tati

naC

andi

días

e m

ucoc

utân

eaD

erm

atite

de

cont

ato

rara

Hip

erse

nsib

ilida

de à

nis

tatin

aA

nis

tatin

a nã

o so

fre

abso

rção

sis

têm

ica

a pa

rtir

da

pele

, da

va

gina

ou

do t

rato

gas

trin

test

inal

A n

ista

tina

é ut

iliza

da c

linic

amen

te p

ara

trat

amen

to t

ópic

o da

ca

ndid

íase

que

aco

met

e a

pele

, a

muc

osa

vagi

nal

ou a

muc

osa

oral

INIB

IDO

RES

DA S

ÍNTE

SE D

A PA

RED

E CE

LULA

R D

OS

FUN

GO

S: E

QU

INO

CAN

DIN

ASM

ecan

ism

o —

Ini

bem

de

mod

o nã

o-co

mpe

titiv

o a

sínt

ese

de �

-(1,

3)-D

-glic

anos

, lev

ando

à r

uptu

ra d

a in

tegr

idad

e da

par

ede

celu

lar

Cas

pofu

ngin

aM

icaf

ungi

naA

nidu

lafu

ngin

a

Can

didí

ase

esof

ágic

a, c

andi

dem

ia,

tera

pia

de r

ecup

eraç

ão d

e in

fecç

ões

por

Asp

ergi

llus

, te

rapi

a em

píri

ca d

a ne

utro

peni

a fe

bril

(cas

pofu

ngin

a)C

andi

días

e es

ofág

ica,

pro

fila

xia

antif

úngi

ca p

ara

rece

ptor

es d

e tr

ansp

lant

es d

e cé

lula

s-tr

onco

he

mat

opoé

ticas

(m

icaf

ungi

na)

Can

didí

ase

esof

ágic

a, c

andi

dem

ia

(ani

dula

fung

ina)

Prur

ido,

exa

ntem

a, d

istú

rbio

ga

stri

ntes

tinal

, au

men

to

das

enzi

mas

hep

átic

as,

trom

bofl

ebite

, ce

falé

ia,

febr

e

Hip

erse

nsib

ilida

de à

cas

pofu

ngin

a,

mic

afun

gina

ou

anid

ulaf

ungi

naTo

das

as t

rês

equi

noca

ndin

as s

ão f

ungi

cida

s co

ntra

esp

écia

s de

Can

dida

, in

clui

ndo

Can

dida

gla

brat

a e

Can

dida

kru

sei,

enqu

anto

são

fun

gist

átic

as c

ontr

a es

péci

es d

e A

sper

gill

usA

co-

adm

inis

traç

ão d

e ci

clos

pori

na c

om c

aspo

fung

ina

aum

enta

si

gnif

icat

ivam

ente

a c

once

ntra

ção

plas

mát

ica

de c

aspo

fung

ina

e el

eva

as e

nzim

as d

e fu

nção

hep

átic

aA

dos

e de

cas

pofu

ngin

a de

ve s

er a

just

ada

para

pac

ient

es c

om

disf

unçã

o he

pátic

a m

oder

ada

cap 34 - farmacologia das infecções fúngicas

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