ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Marcelo A. Cabral

1

10 ) FRMACOS ANSIOLTICOS E HIPNTICOS Os frmacos ansiolticos so utilizados no tratamento dos sintomas da ansiedade, enquanto os frmacos hipnticos so utilizados no tratamento da insnia. Apesar dos objetivos clnicos serem diferentes, as mesmas drogas so frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de que as drogas que aliviam a ansiedade geralmente produzem certo grau de sedao e sonolncia, que um dos principais inconvenientes do uso clnico dos ansiolticos. Os principais grupos de agentes ansiolticos e hipnticos so: os benzodiazepnicos, os agonistas dos receptores de 5-HT, os barbitricos (obsoletos) e os antagonistas dos receptores beta-adrenrgicos (propanolol). 1 Benzodiazepnicos: Os benzodiazepnicos so usados como ansiolticos e hipnticos (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, diazepam, clordiazepxido, flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos no exercem efeitos antidepressivos. Os benzodiazepnicos agem atravs de sua ligao a um stio regulador especfico sobre o receptor GABAa potencializando, assim, o efeito inibitrio do GABA. O aumento na condutncia dos ons de cloreto, induzido pela interao dos benzodiazepnicos com o GABA, assume a forma de um aumento na freqncia de abertura dos canais. Afetam principalmente o sistema lmbico (unidade responsvel pelas emoes). O GABA o principal neurotransmissor inibitrio do crebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a freqncia de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada de cloreto no neurnio ocasiona a sua hiperpolarizao com conseqente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos do receptor GABAa em diferentes regies do crebro, que diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepnicos. Os benzodiazepnicos ansiolticos so agonistas nesse local regulador. Outros benzodiazepnicos, como por exemplo, o flumazenil, so antagonistas e impedem as aes dos benzodiazepnicos ansiolticos. O flumazenil pode ser usado no caso de superdosagem de benzodiazepnicos, e para reverter a ao sedativa dos benzodiazepnicos administrados durante a anestesia. O flumazenil no antagoniza a ao dos barbitricos e do etanol. Os benzodiazepnicos causam: - reduo da ansiedade e da agresso; - sedao, resultando em melhora da insnia; - relaxamento muscular e perda da coordenao motora; - supresso das convulses (efeito antiepiltico). Os benzodiazepnicos so ativos por via oral e diferem principalmente quanto sua durao de ao. Os agentes de ao curta (lorazepam e temazepam) so utilizados como plulas para dormir. Alguns agentes de ao prolongada (diazepam e clordiazepxido) so convertidos em metablitos ativos de ao prolongada (convertidos em nordazepam). Os benzodiazepnicos so relativamente seguros em superdosagem. Suas principais desvantagens consistem em interao com lcool, efeitos prolongados de ressaca e

desenvolvimento de dependncia. Em virtude dos sintomas fsicos da abstinncia (aumento da ansiedade, tremor e vertigem), os pacientes tm dificuldade em abandonar o uso dos benzodiazepnicos. A tolerncia diminuda em relao aos barbitricos. Alm disso, eles se ligam fortemente s protenas plasmticas e muitos se acumulam gradualmente na gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade lipdica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem em sonolncia, confuso, amnsia e comprometimento da coordenao motora. Quando os benzodiazepnicos so administrados juntamente com outros depressores do SNC (lcool e anticonvulsivantes), o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e depressores do SNC, incluindo perda da conscincia, diminuio da coordenao muscular, depresso respiratria e morte. 2 Barbitricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental): Todos os barbitricos exercem atividade depressora sobre o sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos dos anestsicos de inalao. Causam morte por depresso respiratria e cardiovascular se forem administrados em grandes doses, constituindo um dos motivos pelos quais so atualmente pouco utilizados como agentes ansiolticos e hipnticos. Os barbitricos que continuam sendo utilizados amplamente so os que exibem propriedades especficas, como o fenobarbital utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e o tiopental amplamente utilizado como anestsico intravenoso. Os barbitricos compartilham com os benzodiazepnicos a capacidade de potencializar a ao do GABA; entretanto, ligam-se a um stio diferente no receptor de gaba/canal de cloreto, e sua ao parece ser muito menos especfica. Parecem aumentar a durao da abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA. Alm do risco da superdosagem perigosa, as principais desvantagens dos barbitricos residem no fato de que induzem um elevado grau de tolerncia e de dependncia; alm disso, induzem acentuadamente sntese do citocromo P-450 heptico e das enzimas de conjugao. Portanto, aumentam a velocidade de degradao metablica de muitas outras drogas, dando origem a diversas interaes farmacolgicas potencialmente incmodas. A tolerncia que consiste numa diminuio da responsividade a determinada droga aps exposio repetida constitui uma caracterstica comum dos sedativos-hipnticos. A tolerncia pode ser explicada em parte pelo aumento do metabolismo da droga no caso dos barbitricos, e devido a infra-regulao dos receptores de benzodiazepnicos no crebro. A dependncia fisiolgica pode ser descrita como um estado fisiolgico alterado que exige a administrao contnua da droga para impedir o aparecimento de uma sndrome de abstinncia. No caso dos sedativos-hipnticos essa sndrome caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insnia e

excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulses. Os sedativos-hipnticos so em sua maioria capazes de produzir dependncia fisiolgica quando utilizados de modo crnico. Canal de Cloreto:

3 Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona): Alm da via do GABA, muito outros neurotransmissores e moduladores foram implicados na ansiedade e no distrbio do pnico, particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os neuropeptdeos. A serotonina possui efeitos inibitrios e excitatrios no SNC. A buspirona um potente agonista (apesar de no ser seletivo) a nvel do receptores 5-HT1A (inibitrios da serotonina). Porm, ela no possui ao hipntica, anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona so semelhantes. Eles atuam sobre os receptores pr-sinpticos inibitrios, reduzindo assim a liberao de 5-HT e de outros mediadores. Alm disso, inibem a atividade dos neurnios noradrenrgicos do lcus celreos, e desta maneira, interferem nas reaes de reatividade. Entretanto, so necessrios dias ou semanas para que a buspirona produza seu efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ao indireto mais complexo, o que tambm torna o frmaco inapropriado para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona ineficaz nos episdios de pnico. Esses medicamentos no causam sedao nem descoordenao motora, e no foram relatados efeitos de abstinncia.

4 Antagonistas dos receptores beta-adrenrgicos (propranolol): Essas drogas so utilizadas no tratamento de algumas formas de ansiedade, particularmente quando os sintomas fsicos so incmodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficcia depende mais do bloqueio das respostas simpticas perifricas do que de qualquer efeito central. Algumas vezes so usados por atores e msicos para reduzir os efeitos do medo do palco. OBS: a injeo letal, utilizada nos EUA para a execuo da pena de morte, composta por tiopental (para sedar) + bometo de pancurnio (para paralisar o diafragma) + brometo de potssio (para paralisar o corao).

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.