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Universidade Federal do Rio de Janeiro

Centro de Ciências da Saúde

Instituto de Estudos em Saúde Coletiva

CAMILA ALVES BAHIA

Alterações nos marcadores hepáticos decorrente da exposição

ambiental a organoclorados em uma comunidade do Rio de Janeiro

Rio de Janeiro

Abril/2012

CAMILA ALVES BAHIA

Alterações nos marcadores hepáticos decorrente da exposição ambiental a

organoclorados em uma comunidade do Rio de Janeiro

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-graduação em Saúde Coletiva do Instituto

de Estudos em Saúde Coletiva, da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como

requisito parcial à obtenção do título de Mestre

em Saúde Coletiva.

Orientador: Prof. Dr. Raphael Mendonça Guimarães

Orientação conjunta: Profa. Dra. Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus

Rio de Janeiro

Abril/2012

B151 Bahia, Camila Alves. Alterações nos marcadores hepáticos decorrente da exposição ambiental a organoclorados em uma comunidade do Rio de Janeiro/ Camila Alves Bahia. – Rio de Janeiro: UFRJ/ Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, 2012. 88 f.; 30cm. Orientador: Raphael Mendonça Guimarães; Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus. Dissertação (Mestrado) - UFRJ/Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, 2012. Inclui bibliografia. 1. Inseticidas organoclorados. 2. Gastroenterologia. 3. Disruptores endócrinos. 4. Epidemiologia. 5. Meio ambiente. 6. Brasil. I. Guimarães, Raphael Mendonça. II. Asmus, Carmen Ildes Rodrigues Fróes. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Estudos em Saúde Coletiva. IV. Título. CDD 668.651

ii

CAMILA ALVES BAHIA

Alterações nos marcadores hepáticos decorrente da exposição ambiental a

organoclorados em uma comunidade do Rio de Janeiro

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-graduação em Saúde Coletiva do Instituto

de Estudos em Saúde Coletiva, da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como

requisito parcial à obtenção do título de Mestre

em Saúde Coletiva.

Banca Examinadora da Defesa

Raphael Mendonça Guimarães, PhD., IESC/UFRJ

Orientador

João Paulo Machado Torres, DSc., Instituto de Biofísica / UFRJ

Antonio Azeredo, DSc., IESC/UFRJ

Rio de Janeiro

Abril/2012

iv

Aos meus pais, irmãos e sobrinha,

pelo amor e apoio incondicional.

v

Agradecimentos

Agradeço a Deus, pela força, coragem e sustento em mais um passo da minha

vida acadêmica. A Ti toda honra e glória!

À minha família, que do seu jeitinho único, me apoiou, sustentou, incentivou, e

compreendeu. Possuo imenso orgulho de vocês, e sei que estão orgulhosos por mim.

Amo vocês!

À minha orientadora, Profª Drª Carmen Asmus, por ter me aceitado como

orientanda, e pelo inenarrável presente que me foi dado por ela: a orientação em

conjunto do Prof Dr Raphael Guimarães. Aos dois, obrigada pelos conhecimentos a

mim transferidos, incentivo, por compreenderem minhas limitações e as adversidades

que ocorreram neste período. Sinto-me profundamente orgulhosa por este período de

convívio com vocês. Sem dúvida alguma, meu aprendizado e principalmente esta

dissertação não “nasceria” e não seria a mesma sem vocês!

A todo corpo docente do IESC, em especial aos professores Volney, Armando,

Ana Maria, Teca, e Gabriel, com quem pude aprender o que é a saúde ambiental e a

minha temida toxicologia.

Ao Roberto, Geraldo, Ivisson, Carla, Fátima e Dentinho - técnicos

administrativos do IESC, sempre atenciosos, prestativos, e sem os quais eu não

conseguiria dar todos os passos que dei dentro do IESC.

Às queridas mestrandas e doutorandas da linha de Produção, Ambiente e

Saúde: Ludmila, Natalia, Tatiana, Aline, Patricia, Isabel e Thatiana. Obrigada pelo

carinho, apoio, caronas, e por dividirem comigo tantos momentos bons e difíceis nesse

período. Foi um grande prazer ter a companhia de vocês ao meu lado.

A Flavia Curi, por todas as caronas, por me ouvir, apoiar, dividir, por ficar feliz

com minhas vitórias, e me ensinar que nesta vida devemos cumprir cada etapa a seu

tempo.

À minha segunda família, a Micela: Fernanda Magalhães (e a Duda!), Luciana

Lima, Natália Duarte, Roberta Palmieri, Silvia Canatto e Vanessa Camargos, Amigas

queridas, verdadeiras irmãs. Perto ou longe; entre preferências e não preferências; entre

cafés da manhã e almoços, subidas e descidas da serra, casamentos, aniversários ou

simples comemorações, entre tantas conversas que nunca conseguimos terminar, entre

tantas risadas e choros; sucessos e fracassos (houve algum?), entre tantas “paranóias

delirantes” (piada interna), sei o quanto estimaram meu sucesso e apoiaram meus

vi

objetivos. Toda a minha vida pessoal e profissional não seriam as mesmas sem vocês.

Agradeço também a nossa escancarada versão masculina, porém bem mais calma e

silenciosa: Rafa, Tonho, Leo e Tio Marcelo. Obrigada a todas (os) pelo amor de

sempre, e por fazerem a caminhada se tornar mais feliz e leve.

A Erika Barretto e Moniky Oliveira. Obrigada pelo incentivo, preocupação,

apoio e por sempre estarem dispostas a me ouvir e ajudar no decorrer deste mestrado.

Ao Muller Fernandes, por todo amor, carinho, companheirismo, apoio,

amizade e credibilidade dada a mim.

Aos colegas e usuários do CAPS Rocinha, por compreenderem a necessidade

de minha ausência no trabalho que realizamos lá, quando entrei no curso de mestrado.

Em especial Angela, Mario, Roberta, Amanda e Luciana(s)... Minha equipe querida e de

quem sinto imensa saudade !

Aos colegas de equipe do Instituto de Dermatologia Sanitária, por sempre me

incentivarem nessa jornada. A Aline, Tânia, Marilena, Mirian, Ana Maria, Maria,

Carmelita, Valmir, Eliana, Maria das Graças, Soninha, Christine, Marcos, Luci, Elias e

Verinha: obrigada por sempre me ajudarem a ter um tempinho para ler no plantão.

Aos caros e nobres colegas: Lilian Lauria, Giselle Israel, Rosa Polari, Sergio

Aquino, Claudia Sá; além da Valéria Saraceni, Natália, Roberto e Aline. Obrigada por

me ensinarem sobre política de saúde, planejamento, gerência e epidemiologia. Sinto-

me profundamente grata pelos ensinamentos, bate-papos e por compreenderem minhas

ausências e dificuldades.

Por último, mas não menos importante, agradeço a Drª Monica Edelenyi. Não

só porque é minha querida chefa, mas porque sem ela eu não entraria no mestrado... E

acreditem, também não teria saído! Agradeço todo o apoio, incentivo, amizade, e

compreensão; por estar sempre a postos para resolver os mais diversos “pepinos” que

enfrentamos no trabalho (“Ai Jesus!”); por ter aguentado minha mania de arrumação de

mesa, gaveta e armário, e ter escutado todos os meus problemas e dúvidas

epidemiológicas por quase 2 anos. Obrigada por me ensinar tanto sobre a verdadeira

importância de uma pesquisa e de uma epidemiologia voltada, de fato, ao serviço e à

política pública em saúde. Ficaria honrada se um dia fosse metade da profissional que

és!

vi

SUMÁRIO

1. Introdução 16

2. Revisão bibliográfica 19

2.1 Pesticidas

19

2.2 Organoclorados 19

2.3 Sistema hepático 24

2.4 Avaliação hepática 26

2.5 Ação dos organoclorados sobre o fígado 31

2.6 Cidade dos Meninos 34

3. Justificativa

36

4. Objetivo geral 37

4.1 Objetivos específicos 37

5. Metodologia

38

5.1 Desenho do estudo 38

5.2 População e local do estudo 38

5.3 Variáveis de estudo 38

5.4 Fonte de dados 40

5.5 Análise de dados 43

5.6 Aspectos éticos 43

6. Resultados 45

7. Discussão dos resultados 64

8. Conclusão 72

9. Referências bibliográficas 74

vii

RESUMO

Introdução: Os compostos organoclorados possuem grande estabilidade no ambiente e

nos organismos vivos devido à sua capacidade de bioacumulação, biomagnificação, e

sua difícil degradação por processos naturais, o que pode levar a efeitos negativos na

saúde humana. Um dos casos conhecidos sobre exposição ambiental a organoclorados,

dioxinas e furanos, no Brasil, é o caso Cidade dos Meninos (Duque de Caxias – RJ);

local de funcionamento de uma antiga fábrica produtora de compostos organoclorados,

como HCH e DDT, e que após sua desativação permaneceu no local os resíduos dos

compostos produzidos ali, disseminando-se por via aérea, águas pluviais e carreamento

mecânico. Essa população exposta pode vir a apresentar efeitos hepáticos, já que o

fígado sofre ação direta destas substâncias, devido a sua função de metabolização de

compostos. Objetivos: avaliar a existência de alterações dos marcadores hepáticos

estudados decorrentes da exposição crônica a organoclorados; analisar as alterações

encontradas de acordo com as características sócio-demográficas e as variáveis de

exposição; relacionar as alterações encontradas com escores de exposição da população

de Cidade dos Meninos. Método: estudo do tipo observacional (seccional), tendo como

população aquela residente em Cidade dos Meninos, e que participou do inquérito de

saúde da população residente na área, no ano de 2007, realizado pelo INCA, como parte

do convênio estabelecido entre o INCA e a CGVAM (n = 1164). Foram calculadas as

taxas de alterações dos marcadores hepáticos, razões de chance (odds ratio) brutas e

ajustadas para os grupos de exposição e para os fatores de confusão, e seus respectivos

IC de 95%, através de regressão logística binária não-condicional. Resultados: Apenas

354 indivíduos foram incluídos na análise, devido à falta de informação nas variáveis

usadas para criar os grupos de exposição. A população era predominantemente do sexo

masculino, de faixa etária maior de 20 anos, com IMC adequado. A maior parte dos

casos apresentava níveis normais dos marcadores hepáticos e de colesterol total, HDL,

LDL, e triglicerídeos. Os indivíduos mais expostos aos compostos organoclorados

apresentavam mais alterações nos níveis séricos de LDL e colesterol total. Entretanto,

para os demais marcadores hepáticos, após a elaboração da regressão logística, não foi

encontrada significância estatística para os grupos de exposição. Conclusão: o achado é

coerente com os mecanismos toxicológicos dos organoclorados, que interferem no

sistema endócrino ao realizar feedback negativo na síntese de hormônios esteroidais,

especialmente o estrogênio, e com isso interferindo também no metabolismo lipídico.

Não houve condições de avaliação de lesão hepática, devido às limitações do estudo.

Palavras-Chave: Inseticidas Organoclorados. Gastroenterologia.

Disruptores endócrinos. Epidemiologia. Meio ambiente. Brasil.

viii

ABSTRACT

Introduction: Organochlorine compounds have great stability in the environment and

in living organisms due to its ability to bioaccumulate, biomagnification, and its

difficult to degrade by natural processes, which can lead to negative effects on human

health. One of the known cases of environmental exposure to organochlorines, dioxins

and furans, in Brazil, in the case of Cidade dos Meninos (Duque de Caxias - RJ), place

of operation of an old factory producing organochlorine compounds such as DDT and

HCH, and after deactivation stayed at the waste of the compounds produced there,

spreading by air, rainwater and mechanic entrainment. This exposed population might

have hepatic effects, since the liver suffers the direct action of these substances, due to

its function of metabolizing compounds. Objectives: To evaluate the existence of

changes in the markers studied liver resulting from chronic exposure to

organochlorines, to analyze the changes found in accordance with the socio-

demographic characteristics and exposure variables, relate the changes found with

scores of exposure of the population of Cidade dos Meninos . Method: an observational

study (sectional), with the population that lives in Cidade dos Meninos, and who

participated in a health survey of the resident population in the area, in 2007, organized

by INCA as part of the agreement established between the INCA and CGVAM (n =

1164). Rates were calculated from changes in hepatic markers, odds ratios (odds ratio)

crude and adjusted for exposure groups and for confounding factors, and their

respective 95%, by binary logistic regression non-conditional. Results: Only 354

individuals were included in the analysis due to lack of information in variables used to

create groups of exposure. The population was predominantly male, aged more than 20

years, with adequate BMI. Most of the cases had normal levels of liver markers and

total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides. The individuals most exposed to

organochlorine compounds showed more changes in serum total and LDL cholesterol.

However, for other liver markers, after the establishment of logistic regression, we

found no statistical significance for the exposure groups. Conclusion: The finding is

consistent with the toxicological mechanisms of organochlorines, which interfere with

the endocrine system by performing negative feedback in the synthesis of steroid

hormones, especially estrogen, and thereby also interfering with lipid metabolism.

There was no opportunity to evaluate liver damage due to the limitations of the study.

Keywords: Organochlorine insecticides. Gastroenterology. Endocrine Disruptors,

Epidemiology. Environment. Brazil.

ix

Lista de tabelas

Tabela 1 – Distribuição por sexo, escolaridade, renda familiar, microárea de residência,

condição de nascimento em Cidade dos Meninos, grupos de exposição, IMC e uso de

álcool dos 354 habitantes de Cidade dos Meninos, Duque de Caxias, RJ; p. 46.

Tabela 2 – Tabela 02: Distribuição dos indivíduos, segundo sexo, nascimento em cidade

dos Meninos, microárea de residência, faixa etária, uso de álcool e IMC, e grupos de

exposição dos 354 habitantes de Cidade dos Meninos, Duque de Caxias, RJ, p.48.

Tabela 3 – Distribuição dos indivíduos, segundo variáveis sociodemográficas por

marcadores hepáticos, p. 50.

Tabela 4 – Distribuição dos indivíduos, segundo grupos de exposição por marcadores

hepáticos, p. 54.

Tabela 5 – Associação entre variáveis sociodemográficas, variável de exposição e

alterações em marcadores hepáticos por regressão logística, p. 56.

Tabela 6 – Associação entre variável de exposição e alterações em marcadores

hepáticos por regressão logística, p. 61.

x

Lista de Quadros

Quadro 01: Características das enzimas hepáticas, p. 28.

Quadro 02: Exames utilizados para avaliação da função hepática, p. 30.

Quadro 03: Efeitos hepáticos decorrentes da exposição crônica a DDT, HCH, Dioxinas

e furanos, p. 33.

Quadro 04: Exames coletados e valores de referência, p. 41.

xi

Lista de Figuras

Figura 01 - Estrutura do lóbulo hepático, p. 26.

xii

Lista de siglas e abreviações

ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária

ATP - Adenosina trifosfato

ATSDR – Agency for Toxic Substances and Disease Registry

CGVAM - Coordenação de Vigilância em Saúde Ambiental do Ministério da Saúde

CM – Cidade dos Meninos

CONPREV - Coordenação de Prevenção e Vigilância

DDD – 1,1-dicloro-2,2-bis(p-clorofenil) etano

DDE – 1,1-dicloro-2,2-bis(p-clorofenil)etileno

DDT – 1,1,1-tricloro-2,2-bis(p-clorofenil) etano

EMBRAPA - Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária

EPA – Environmental Protection Agency

FEEMA – Fundação Estadual de Engenharia do Meio Ambiente

FIOCRUZ – Fundação Oswaldo Cruz

FUNASA - Fundação Nacional de Saúde

GABA – Ácido gama amino butírico

GGT - Gama glutamil transpeptidase

HCH - Hexaclorociclohexano

HDL – Lipoproteína de alta densidade

IARC - International Agency for Research on Cancer

IESC - Instituto de Estudos em Saúde Coletiva

INCA - Instituto Nacional do Câncer

IOMC - Inter-Organization Programme for the Sound Management of Chemicals

LDL – Lipoproteína de baixa densidade

MS – Ministério da Saúde

OC - Organoclorados

xiii

OPAS – Organização Pan-Americana de Saúde

PARA – Programa de Análise de Resíduos Sólidos

PCB – Bifenilas policloradas

PCDD - Dibenzo-p-dioxinas

PCDF - Dibenzo-furanos policlorados

PNDA - Plano Nacional de Defensivos Agrícolas

POP - Poluentes Orgânicos Persistentes

RE – Retículo endoplasmático

SINITOX - Sistema Nacional de Informações Toxico Farmacológicas

TGO - Aspartato aminotransferase

TGP - Alanina aminotransferase

UFRJ - Universidade Federal do Rio de Janeiro

xiv

NOTA INTRODUTÓRIA

O presente projeto é um dos produtos do Termo de Cooperação nº 74/2010

(processo nº 25000.153491/2010-00) estabelecido entre o Instituto de Estudos em Saúde

Coletiva (IESC) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e a Coordenação de

Vigilância em Saúde Ambiental do Ministério da Saúde (CGVAM/MS) no ano de 2011.

Este Termo de Cooperação, nomeado “Análise dos Efeitos à Saúde decorrentes

da Exposição a Compostos Organoclorados em Cidade dos Meninos – RJ” tem como

objeto a análise do banco de dados produzido pelo Instituto Nacional do Câncer

(INCA), durante o ano de 2007, a partir de um convênio realizado, à época, entre o

INCA e a CGVAM.

O convênio estabelecido entre o INCA e a CGVAM teve como objeto a

realização de um inquérito de saúde da população residente na área denominada Cidade

dos Meninos, com coleta de dados clínicos, exame físico e exames laboratoriais. Ele foi

finalizado no ano de 2007 e o banco de dados produzido foi entregue ao MS.

No ano de 2011, o IESC/UFRJ foi chamado pelo MS para analisar este banco

de dados, através do Termo de Cooperação supracitado. O presente projeto de pesquisa

tem como objeto a análise dos dados e informações de saúde existentes neste banco

referentes aos efeitos da exposição a compostos organoclorados sobre o sistema

hepático da população de Cidade dos Meninos.

16

1. INTRODUÇÃO

Os pesticidas têm sido cada vez mais empregados devido ao crescimento da

população mundial e sua consequente demanda por mantimentos, já que na agricultura o

seu uso é a principal estratégia para o combate e prevenção de pragas agrícolas, o que

garante alimento em quantidade suficiente para a população (Caldas, 2000; Tajara,

1998). Outro uso que também aumentam a demanda por seu uso e produção é sua

eficácia no controle e combate de diversas doenças transmitidas por vetores, e o

incremento da industrialização com consequente aumento do consumo de produtos

(Carvalho, 1980; Silva, 2005).

No mundo são utilizadas aproximadamente 2,5 milhões de toneladas de

pesticidas por ano e o Brasil apresenta consumo superior a 300 mil toneladas por ano

(Embrapa, 2011). Dados disponibilizados pelo Sistema Nacional de Informações

Tóxico-Farmacológicas – SINITOX - mostram que dos 11484 casos de intoxicação por

pesticidas em geral no Brasil, no ano de 2009, 41,33% foram causados por tentativa de

suicídio, 38,14% por acidentes individuais, e 0,36% causados por acidente ambiental

(Sinitox, 2011).

Estes pesticidas, também chamados de praguicidas, agrotóxicos, defensivos

agrícolas, venenos, e biocidas, por estas serem nomenclaturas dadas a um mesmo grupo

de substâncias químicas, apesar dos benefícios que trouxeram à humanidade, são

compostos potencialmente tóxicos ao homem e ao ambiente, e capazes de poluir água,

solo, ar, além de alimentos (Allsopp, 2000; Mello, 2005; Pesquero, 1999).

Praguicidas, pesticidas, agrotóxicos ou defensivos agrícolas referem-se a um

amplo grupo de compostos produzidos por processos físicos, químicos ou biológicos, e

que possuem a finalidade de alterar a composição de fauna e flora, a fim de preservá-las

da ação danosa de seres vivos considerados nocivos. São usados nos setores de

produção, armazenamento e beneficiamento de produtos agrícolas; pastagens; proteção

de florestas e outros ecossistemas, tratamento de madeiras para construção,

domissanitários, além de ambientes urbanos, hídricos e industriais (Brasil, 1989; Oga,

2008; Tajara, 1998; Silva, 2005).

A produção de pesticidas em escala mundial teve inicio em 1930,

intensificando-se em 1940. A entrada no Brasil se deu na década de 1960, sendo

utilizado na agricultura e no combate de pragas e doenças, onde trouxeram importantes

benefícios, como a possibilidade de colheitas mais abundantes e profilaxia de endemias,

17

como malária, tifo, febre amarela e pragas que existiam nas lavouras (Carvalho, 1980;

Silva, 2005; Ribeiro, 2005; Casarett, 2007).

Seu uso e produção no país aumentou ainda mais em decorrência do Plano

Nacional de Defensivos Agrícolas – PNDA, lançado em 1975, o qual determinava a

obrigatoriedade de seu uso para quem pretendesse utilizar o crédito rural. Essa política

integrava a Revolução Verde e objetivava aumentar a produtividade agrícola a partir do

incremento da utilização de agrotóxicos, expansão das fronteiras agrícolas e aumento da

mecanização da produção (Silva, 2005; Ribeiro, 2005).

Apesar dos benefícios supracitados, os pesticidas são considerados um dos

mais importantes fatores de risco para a saúde humana, devido aos danos às populações

humanas, como envenenamento de trabalhadores; a intensa degradação do meio

ambiente (com contaminação de água e solo), e pelo aparecimento de resistência em

organismos-alvo, como pragas e vetores (Silva, 2005; Ribeiro, 2005).

Alguns dos pesticidas fazem parte do grupo de Poluentes Orgânicos

Persistentes ou POPs, os quais são extremamente difíceis de eliminar do ambiente

(Allsopp, 2000; Mello, 2005; Pesquero, 1999). Os POPs possuem grande estabilidade

no ambiente e nos organismos vivos devido à sua capacidade de bioacumulação,

biomagnificação, e sua difícil degradação por processos naturais, o que pode levar a

efeitos negativos na saúde humana.

Também por estas características, muitos deles foram amplamente difundidos

no ambiente, pelas correntes de ar, e água (rios e oceanos), chegando a se tornar

contaminantes globais; podendo ainda hoje ser encontrados no ambiente devido a

depósitos de resíduos industriais e à contaminação de água e alimentos (Allsopp, 2000).

Estes POPs foram elaborados e liberados pela indústria química de forma

intencional (produtos), e não intencional (subprodutos e resíduos). Em 2001, seu uso foi

proibido pela Convenção de Estocolmo - tratado internacional que visava reduzir ou

eliminar a produção, uso e disposição dos POPs ( IOMC, 2002).

Nesta Convenção foram instituídas doze substâncias que deveriam ser alvo de

políticas e ações, a fim de reduzir ou eliminar sua produção. Dentre as 12 substâncias,

as nove primeiras são compostos organoclorados: Aldrin, Clordano, DDT, Dieldrin,

Endrin, Heptacloro, Mirex, Toxafeno, Hexaclorobenzeno, Bifenilas Policloradas,

Dioxinas e Furanos. (IOMC, 2002).

18

Os compostos organoclorados apresentam vários efeitos sobre a saúde humana,

pois a exposição crônica a estes compostos pode levar ao aparecimento de efeitos

tóxicos em vários sistemas orgânicos, como neuropatia periférica, discrasia sanguínea,

aplasia medular, lesões renais, arritmias, promoção de tumores, alterações endócrinas,

alterações no sistema reprodutivo, óbito fetal e aborto espontâneo (Amato, 2002; Flores,

2004).

Os organoclorados foram utilizados na agricultura e em programas de saúde

pública, em toda a América Latina, e no Brasil (Allsopp, 2000). Apesar do Brasil ser um

dos líderes mundiais em consumo de pesticidas e com numerosa e diversificada

população exposta, os sistemas de informação mostram dados desarticulados e

limitados, no que se refere às informações sobre as exposições e intoxicações crônicas,

abrangendo em sua maioria casos agudos e mais graves (Faria, 2007; Faria, 2009; Silva,

2005).

Um dos casos conhecidos sobre exposição ambiental a organoclorados,

dioxinas e furanos, no Brasil, é o caso Cidade dos Meninos, região localizada no

município de Duque de Caxias - estado do Rio de Janeiro; onde funcionava o Instituto

de Malariologia (antiga fábrica produtora de compostos organoclorados, como HCH e

DDT), o Abrigo Cristo Redentor e uma vila de casas, nas quais residiam trabalhadores

da fábrica e do abrigo (Oliveira, 2003). Após a desativação da fábrica, os resíduos dos

compostos produzidos permaneceram no local, disseminando-se por via aérea, águas

pluviais e carreamento mecânico (MS, 2004).

Essa população, devido à exposição crônica aos organoclorados, está sendo

monitorada pelo sistema de saúde público e avaliada quanto aos possíveis efeitos

tóxicos destes compostos sobre a sua saúde. Dentre os efeitos desta exposição crônica

sobre o organismo humano está a ação tóxica que estes compostos possuem sobre o

sistema hepático, já que o fígado sofre ação direta destas substâncias, devido a sua

função de metabolização de compostos (MS, 2001; Oga, 2008).

Dessa forma, o presente estudo tem como objeto a ocorrência de alterações nos

marcadores hepáticos na população expostas aos compostos organoclorados em Cidade

dos Meninos.

19

2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1Pesticidas

Pesticida é qualquer substância ou mistura de substâncias destinadas a

prevenir, destruir ou controlar pragas, vetores de enfermidade, ou que interfiram na

produção. Dessa forma, podem ser utilizados em vários âmbitos, por seu efeito tóxico

sobre diferentes organismos. A classificação de acordo com a finalidade de uso é (Oga,

2008; Tajara 1998):

▪ Inseticidas: usados contra uma grande variedade de pragas (insetos, larvas e

formigas).

▪ Herbicidas: usados no combate a ervas daninhas;

▪ Fungicidas: combatem fungos;

▪ Raticidas

Os inseticidas são divididos em quatro grupos, a saber:

Organofosforados: compostos orgânicos derivados do ácido fosfórico, do ácido

tiofosfórico ou do ácido ditofosfórico;

Carbonatos: derivados do ácido carbâmico;

Organoclorados: compostos à base de carbono, com radicais de cloro. São

derivados do clorobenzeno, do ciclo-hexano ou do ciclodieno;

Piretróides: compostos sintéticos, apresentam estruturas semelhantes à piretrina

(substância existente nas flores do Chrysanthmum (pyrethrum) cinenariaefolium)

(OPAS, 1996).

2.2 Organoclorados

Os organoclorados são inseticidas que foram desenvolvidos a partir de meados

dos anos 1940, sendo amplamente utilizados na agricultura, silvicultura, domicílios e

saúde pública, nos programas de controle a vetores e doenças. Seu emprego tem sido

progressivamente restringido ou proibido em vários países, a partir da década de 1970,

principalmente por serem considerados os inseticidas mais persistentes e os que

oferecem maior risco à saúde humana. Acumulam-se na cadeia alimentar, e podem

originar metabólitos mais tóxicos ou persistentes, e com maiores efeitos nocivos

(Carvalho, 1980; Casaret, 2007; Tajara, 1998).

20

Esta restrição / proibição se deve principalmente à suas características de

bioacumulação, biomagnificação e persistência no ambiente por várias décadas (Albert,

1998; Oga, 2008; Tajara, 1998).

São hidrocarbonetos clorados, com estrutura cíclica e peso molecular entre 300

e 500, apresentando volatilidade limitada.

Compreendem um grupo diverso de agentes, pertencentes a três classes

químicas distintas, incluindo o diclorodifeniletano (DDT e análogos),

hexaclorociclohexano (HCH e isômeros); Ciclodienos; e o toxafeno e seus compostos

relacionados.

Os compostos organoclorados envolvidos no presente estudo são DDT, HCH e

dioxinas e furanos.

O DDT (dicloro difenil tricloroetano) é um pesticida que não é encontrado

naturalmente na natureza, sendo criado e amplamente usado para controle de insetos na

agricultura e àqueles que carreavam doenças (malária e tifo). Após 1972, seu uso não

era permitido nos Estados Unidos da América, exceto em casos de emergências de

saúde pública. Atualmente é usado em poucos países para o controle da malária

(ATSDR, 2002). É uma mistura de três formas: p,p’-DDT (85%), o,p’-DDT (15%), e

o,o’-DDT. Apresenta como subprodutos de sua degradação - sendo também usados

como pesticidas, porém em menor extensão que o DDT - o DDE (1,1-dicloro-2,2-bis(p-

clorofenil)etileno) and DDD (1,1-dicloro-2,2-bis(p-clorofenil) etano) (ATSDR, 2002).

De forma geral, a absorção é maior quando a via de exposição é oral, a qual

pode ocorrer acidentalmente ou intencionalmente (casos de suicídio) (ATSDR, 2002).

Já a absorção dérmica é considerada limitada, porém, sua capacidade de absorção

aumenta na presença de solventes (ATSDR, 2002).

O DDT e seus metabólitos – DDE e DDD – são lipossolúveis, e por isso, uma

vez absorvidos, são rapidamente distribuídos pelo organismo, via sistema linfático e

sanguíneo. Dessa forma, o DDT deposita-se em tecidos como medula óssea, fígado,

rins, coração, sistema nervoso central, e tecido adiposo (Oga, 2008).

A principal via de excreção de DDT é na urina, ocorrendo também nas fezes

(via excreção biliar) e leite materno (ATSDR, 2002, MS, 2003).

21

O hexaclorociclohexano (HCH) é uma substância química que possui oito

isômeros, sendo cada um destes nomeados de acordo com a posição do hidrogênio na

estrutura química do composto.

Sua forma é sólida, de cor branca, e que apresenta como resultado de sua

evaporação, um vapor incolor, com ligeiro odor de mofo. Outras formas de

apresentação são: poeira, pó, líquido e concentrado. Também está disponível na forma

de loção, creme ou shampoo para tratar e / ou controlar a sarna (ácaros) e piolhos em

humanos.

A absorção pode ocorrer através da via respiratória (ocorre a inalação de vapor

ou poeira do HCH – mais frequente em exposições ocupacionais), via dérmica ou via

digestiva ( esta ocorre em forma acidental), sendo a presença de solventes um fator que

acelera sua absorção. É bem distribuído pelo organismo humano (ATSDR, 2002).

Dibenzo-p-dioxinas (PCDD ou dioxinas) e dibenzo-furanos policlorados

(PCDF ou furanos) são duas classes de compostos altamente tóxicos, aromáticos

tricíclicos, com propriedades físicas e químicas semelhantes.

Não ocorrem naturalmente na natureza, sendo criados como subprodutos não

intencionais de vários processos envolvendo cloro ou substâncias que o contenham,

como por exemplo, produção de pesticidas, incineração de resíduos, e processos de

combustão (Pesquero, 1999).

Dessa forma, oferecem uma ampla rota de exposição, como emissões

atmosféricas, comtaminação de solo, produtos alimentícios, e água. Devido à sua

lipossolubilidade, é encontrada ainda em alimentos, como carne e derivados do leite

(Pesquero, 1999).

Estas subcategorias diferem em relação à dose tóxica, absorção cutânea,

acumulação no tecido adiposo, metabolismo e eliminação; apresentando similaridade

nos sinais e sintomas apresentados pelos humanos expostos (Casarett, 2007; Oga,

2008).

Em relação ao potencial carcinogênico, a International Agency for Research on

Cancer ( IARC) classifica alguns dos organoclorados (como por exemplo o DDT,

Hexaclorobenzeno e heptacloro), como pertencentes ao grupo 2B, ou seja,

possivelmente cancerígeno para a espécie humana (EPA, 2005).

22

Sua absorção pode ocorrer por via dérmica, respiratória e digestiva, sendo alterada pela

presença de veículos (solventes), gordura e pelo estado físico do próprio agrotóxico. A

via de absorção mais ligada à toxicidade é a digestiva (Hughes, 2005). Devido à sua alta

lipossolubilidade, são rapidamente absorvidos, bem distribuídos no meio ambiente e no

organismo humano, e depositados no tecido adiposo e leite humano (Albert, 1988;

Hughes, 2005; Tajara, 1998).

Sua biotransformação é lenta, devido aos anéis aromáticos e ao número de

átomos de cloro presentes em sua estrutura química, sendo a remoção destes últimos

muito difícil de ocorrer pelos processos enzimáticos disponíveis no organismo humano.

Isso favorece ao aumento da permanência do composto nos organismos vivos e no meio

ambiente (Casarett, 2007, Hughes, 2005).

As rotas de biotransformação são complexas e incluem fase I (declorinação e

demetilação) e fase II (Conjugação), seguido de eliminação (Hughes, 2005).

As exposições podem ocorrer no setor agropecuário, saúde pública firmas

desinsetizadoras, e em seu transporte, comercialização e produção; sendo os indivíduos

expostos tanto os trabalhadores que lidam direto com os compostos, quanto suas

famílias, a população circunvizinha a uma unidade produtiva, e população que ingere o

alimento com resíduos, ou sofre exposição dérmica em aplicações domésticas ou

pulverizações, ou por inalação durante a aplicação de spray (Silva, 2005; Tajara, 1998).

Devido à capacidade dos compostos e seus metabólitos serem excretados no

leite humano, mulheres expostas transferem estes compostos para seus filhos, durante a

amamentação. Outra fonte de exposição são as carnes de animais e ovos de galinha, se a

alimentação destes animais contiver resíduos dos compostos (Albert, 1988).

Os organoclorados possuem ação tóxica prevalente sobre o sistema nervoso,

devido à sua lipossolubilidade, apresentando efeito estimulante sobre o sistema nervoso

central (Tajara, 1998; OPAS, 1996).

Os efeitos agudos aparecem várias horas (6 a 24 h) após a exposição, e

geralmente são parestesia da língua, lábios e face; hipersensibilidade à luz, toque e som;

irritabilidade, tontura e vertigem, tremores e convulsões tônico-clônicas. Isso se dá

porque estes compostos levam à redução da velocidade em que ocorre a despolarização,

aumentando a sensibilidade dos neurônios a pequenos estímulos (Casarett, 2007).

Embora pertençam ao mesmo grupo, os organoclorados possuem certas

particularidades. Por exemplo, o hexaclorociclohexano e o ciclodieno possuem

23

mecanismos de ação sobre o sistema nervoso diferentes do DDT, pois a ação deste

último é mais localizada na parte sensorial do sistema nervoso, e dos outros, a ação é

localizada no próprio sistema nervoso central, através do antagonismo à ação do

neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA). Os compostos atuam sobre os

receptores GABA e bloqueiam a captação de GABA, o que leva a hiperatividade.

Inibem ainda os íons Na +, K

+-ATPase , Ca

2++-ATPase, Mg

2 +-ATPase, essenciais para

o transporte (absorção e libertação) de cálcio através das membranas, o que resultará em

despolarização e hiperexcitação de membranas pós-sinápticas (Casarett, 2007).

Os efeitos crônicos sobre a saúde humana são mais prejudiciais que os agudos,

porém os agudos são mais fáceis de detectar, por apresentarem e possuírem sinais e

sintomas clínicos bem conhecidos e descritos na literatura. (Tajara, 1998). A maioria

dos efeitos decorrentes da exposição crônica aos compostos organoclorados sobre a

saúde humana são difíceis de detectar também devido às dificuldades metodológicas e

da extrapolação dos resultados (Tajara, 1998).

Alguns efeitos crônicos da exposição ao DDT são dores de cabeça, visão turva,

nistagmo horizontal, parestesia em pernas, perda de memória, diminuição do

desempenho escolar, comportamento impulsivo, mudanças em personalidade, agitação e

fadiga, baixa auto-estima, depressão, redução da espermatogênese, indução de enzimas

e / ou propriedades estrogênicas, com interferência direta ou indireta na fertilidade e

reprodução (Casarett, 2007; Hughes, 2005).

Outras manifestações da exposição crônica são neuropatias periféricas,

(inclusive com paralisias), discrasias sangüíneas, aplasia medular, lesões renais,

arritmias cardíacas, cloroacne, além de lesões hepáticas com alterações das

transaminases e da fosfatase alcalina . Em altas doses são indutores das enzimas

microssômicas hepáticas. (OPAS, 1996). Agem sobre o córtex da supra - renal e

ocasionam manifestações anti esteroidais e induzem as enzimas microssomais .

Induzem a teratogênese e mutagênese.(Albert, 1988).

Ao se realizar a busca sobre artigos nesse tema, percebemos a escassa

quantidade de informações sobre os efeitos em humanos, sendo a maioria dos achados

decorrentes de estudos que realizam a leitura e comparação das concentrações séricas e

em tecido adiposo dos clorados (Tusscher, 2007; Kang, 1997), e estudos em animais,

nos quais o fígado aparece como um dos primeiros alvos da ação tóxica dos

organoclorados (ATSDR, 2002).

24

A maioria dos estudos nacionais e internacionais publicados sobre efeitos sobre

a saúde humana decorrentes da exposição crônica a organoclorados tratam de estudos

onde os sujeitos de observação são animais e trabalhadores. Isso se deve ao fato de que

muitas vezes é difícil excluir variáveis confundidoras no caso de uma exposição

ambiental a organoclorados e outros compostos persistentes, como as dioxinas e

furanos, (Guzelian, 1985).

2.3 Sistema hepático

O fígado é o maior órgão do corpo humano. É altamente vascularizado,

possuindo aporte do sistema sanguíneo e do sistema linfático. Possui capacidade de

regeneração de seu tecido, mesmo no indivíduo adulto (Gayotto, 2001; Mendes, 2008).

A unidade básica do tecido hepático é o lóbulo hepático, o qual comporta em

cada um de seus ângulos os espaços porta (que por sua vez, comportam a tríade portal -

ducto hepático, artéria hepática e veia porta); e centralmente a veia hepática terminal

(Gayotto, 2001) – Figura 01.

Os hepatócitos são células poligonais, que perfazem cerca de 70% do volume

hepático. Seu citoplasma é dividido em três zonas e possui uma organização própria,

onde membranas do retículo endoplasmático (RE) estão em continuidade com a

membrana nuclear externa, formando cisternas paralelas ou associadas a mitocôndrias.

A síntese protéica destinada ao uso fora do hepatócito ocorre na zona 1, onde o

RE granular é mais abundante . Já a síntese protéica para uso intrínseco é realizada por

polissomos livres no citoplasma.

O RE liso está situado em continuidade com o RE granular, e suas membranas

são ricas em citocromo P450, o qual possui a função de detoxificação de drogas.

Funções importantes do RE liso são a síntese de ácidos biliares, síntese lipídica,

metabolismo do glicogênio e de glicoproteínas e depósito de cálcio (Gayotto, 2001).

Sua localização estratégica entre o trato intestinal e o resto do corpo, o facilita

a manter a homeostase corporal, o faz metabolizar nutrientes ingeridos, vitaminas,

metais, drogas, toxinas ambientais, e resíduos de bactérias, pois o sangue venoso

proveniente do estômago e intestinos é direcionado para a veia porta e segue através do

fígado (onde ocorrem catabolismo, armazenamento e / ou excreção através da bile)

antes de entrar na circulação sistêmica (Casarett, 2007).

25

Em relação às suas funções, o fígado realiza a síntese protéica de albumina,

fatores de coagulação (como o Fibrinogênio (fator I), Protrombina (fator II), e Fatores

V, VII e X), além de glicoproteínas e enzimas intracelulares. Realiza também síntese

lipídica de triglicérides, colesterol e ácidos biliares; algumas funções metabólicas, como

metabolismo de carboidratos, aminoácidos, bilirrubina, ácidos graxos livres, além de

hormônios e drogas; síntese da uréia; estocagem de vitaminas lipossolúveis, B12 e

metais (ferro e cobre).

Uma função especializada do fígado é a síntese da bile, e é através dela que o

fígado excreta compostos endógenos e xenobióticos. A excreção biliar de drogas,

xenobióticos e hormônios ocorre através da extração de tais substâncias do sangue,

através dos hepatócitos, e depois são transportados através da membrana canalicular por

exportadores ATP dependentes. Os canais biliares modificam a bile por absorção e

secreção de solutos. Além disso, as células desse epitélio também expressam uma

variedade de enzimas de fase I II, as quais podem contribuir para a biotransformação de

toxinas químicas presentes na bile, pois convertem compostos lipofílicos em

hidrofílicos, através das reações de oxidação, redução ou hidrólise (fase I) e também por

reações de conjugação (fase II) (Casarett, 2007; Landis, 2005; Mendes, 2008).

O fígado apresenta sensibilidade aos derivados do estrógeno, cortisol e

testosterona, pois há receptores específicos para estes hormônios no fígado. Além

disso, o fígado metaboliza estes hormônios e os excreta na bile. (Gayotto, 2001).

26

Figura 01: Estrutura do lóbulo hepático.

Fonte: Hughes,W. Essencial of enironmental toxicology. 2005.

2.4 Avaliação hepática

A avaliação hepática se dá através da avaliação da função hepática e da

ocorrência de dano hepático.

Para avaliação do dano, podemos utilizar a avaliação de enzimas específicas,

através do soro sanguíneo, conhecidas por estarem em níveis específicos quando o

fígado está funcionando corretamente, e que podem apresentar-se elevadas no caso de

dano no fígado.

Para o exame da função hepática - sua capacidade de remover substâncias

rotineiramente encontradas no organismo (por exemplo, bilirrubina) ou aquelas

27

introduzidas no corpo humano (por exemplo, corantes), além de síntese e metabolismo

– podemos usar fatores de coagulação, e análise dos níveis de fosfatase alcalina,

albumina, fatores de coagulação e lipidograma (Hughes, 2005).

As enzimas hepáticas são proteínas que ajudam a catalisar as reações

químicas necessárias no metabolismo intracelular. Em circunstâncias normais estão

presentes no interior das células hepáticas.

Quando o tecido hepático sofre algum dano, e os hepatócitos são destruídos,

sua membrana é rompida, fazendo com que enzimas hepáticas específicas sejam

liberadas para o sistema sanguíneo. Por esta razão, sua dosagem no sangue é um

biomarcador de lesão hepática (Hodgson, 2010; Sala, 2001). As principais enzimas

hepáticas são as aminotransferases, a fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase.

As aminotransferases transferem grupamento amino de uma molécula para

outra. Também são conhecidas como transaminases. São as mais sensíveis e as mais

usadas para avaliar lesões hepáticas. Por serem enzimas intracelulares, quando ocorre

aumento dos níveis plasmáticos é indicativo de lesão celular (Gayotto, 2001). Suas

características são apresentadas no quadro 01.

As principais características das transaminases, a fosfatase alcalina, albumina,

fatores de coagulação e lipidograma estão explicitadas no Quadro 02.

Utilizaremos neste estudo a avaliação das enzimas hepáticas, albumina e

lipidograma, pois apenas estes foram coletados e encontram-se disponíveis no banco de

dados produzido pelo INCA, durante o ano de 2007, fruto do convênio realizado entre

o INCA e a CGVAM, em 2007.

28

Quadro 01: Características das enzimas hepáticas.

Enzima Local Características Sistema hepático

AST / TGO aspartato aminotransferase / soro

glutâmico oxalacética

transaminase.

Encontrada no fígado,

miocárdio, músculo estriado,

rins, pâncreas, hemácias e

cérebro (Gayotto, 2001;

Mendes , 2008)

Não é específica para lesão hepática,

pois qualquer alteração nesses tecidos

pode alterar seu valor (Mendes, 2008).

É útil para hepatopatias crônicas em

atividade. Encontra-se elevada nos casos

de infarto do miocárdio, hepatites virais,

mononucleose, cirrose, pancreatite e nefropatias

ALT / TGP Encontrada em grande

quantidade no fígado (é mais

concentrada neste

órgão)(Mendes, 2008).

Outros fatores que causam alteração

nesta enzima: necrose hepática,

hepatites virais, icterícias de origem

viral, infarto do miocárdio e

insuficiência cardíaca (aumento);

desnutrição com deficiência de

vitamina B6, mulheres em uso de

anticoncepcional (diminuição)

(Gayotto, 2001).

É indicador específico de lesão hepática (Mendes, 2008). Libera-se facilmente

quando ocorre alguma alteração no

hepatócito (Gayotto, 2001). Nos

hepatócitos, a AST / TGO é encontrada no citoplasma e mitocôndrias; já a ALT /

TGP é encontrada apenas no citoplasma,

fato este que faz com que estas enzimas sejam as primeiras a aparecer no plasma,

em casos de lesão hepática (Gayotto,

2001).

alanino aminotransferase /

soro glutâmico pirúvica

29

Quadro 01 (continuação): Características das enzimas hepáticas.

Enzima Local Características Sistema hepático

GGT Encontrada no fígado, rins e

pâncreas (Gayotto, 2001).

Elevada nos casos de consumo

excessivo de álcool, retornando a

diminuir seu valor quando há

abstinência. Seu aumento pode ser

induzido por doenças colestáticas, por

diferentes drogas e na doença hepática

não-alcoólica. Em alguns indivíduos, a

GGT eleva-se sem causa aparente

(Gayotto, 2001).

Sensível para indicar hepatotoxicidade

(Gayotto, 2001). se encontra aumentada nos casos de icterícia obstrutiva,

hepatocarcinoma, e quando a atividade do

citocromo P 450 for induzida por álcool e

drogas (Gayotto, 2001).

gama-glutamiltransferase

30

Quadro 02: Exames utilizados para avaliação da função hepática.

Local Características Sistema hepático

Fosfatase alcalina Se origina no fígado, ossos,

intestino e placenta, sendo encontrada na parede dos ductos

intra e extra biliares e ossos.

(Mendes, 2008)

Seu nível se eleva em casos de lesão nas

células da via biliar e em doenças ósseas (Gayotto, 2001).

As alterações que causam seu aumento são:

colestase induzida por drogas, obstrução das vias biliares e tumores primários ou

metastáticos do fígado. Indica dano no

epitélio do ducto biliar. (Gayotto, 2001).

Albumina Proteína que é sintetizada

exclusivamente pelo fígado, e

é quantitativamente a mais

importante das proteínas

plasmáticas (Gayotto, 2001).

Níveis diminuídos ocorrem nas fases

agudas de cirrose, falta de ingestão

protéica ou perdas excessivas através

dos rins ou intestino (Gayotto, 2001).

Lipidograma Ao avaliar a função hepática, é

importante também se avaliar

o lipidograma, pois uma das

funções do fígado é realizar

síntese, degradação e

eliminação do colesterol

plasmático (White, 1976).

Uma parte deste colesterol é removido

do sangue para a bile, já que

aproximadamente 80% deste colesterol é

transformado no tecido hepático em

vários ácidos da bile (White, 1976).

31

2.5 Ação dos organoclorados sobre o fígado

Hepatotoxicidade é a conseqüência da exposição a toxinas naturais e a vários

produtos químicos sintéticos, incluindo compostos industriais, agrotóxicos e fármacos.

(Hodgson, 2010).

O fígado torna-se potencialmente suscetível às substâncias químicas por três

fatores. Primeiramente, devido ao efeito de primeira passagem, pois a maioria dos

xenobióticos são absorvidos pela via digestiva e transportados pela veia hepática para o

fígado, ou seja, o órgão é o primeiro a entrar em contato com as substâncias tóxicas.

Em segundo lugar, ocorre uma alta concentração de xenobióticos sendo

metabolizados, principalmente pelo sistema citocromo P450 (também chamado sistema

oxidase de função mista ou monoxigenases), formado por enzimas localizadas

predominantemente na superfície do retículo endoplasmático liso, e que atua

apreendendo e inativando vários xenobióticos que entram no organismo humano.

Muitas destas substâncias são detoxificadas, e outras podem ser convertidas em

substâncias potencialmente tóxicas. Além disso, substâncias lipossolúveis são mais

facilmente metabolizadas pelo sistema, pois esta propriedade facilita sua entrada no

retículo endoplasmático e sua conseqüente ligação ao citocromo (Hodgson, 2010;

Mendes, 2008).

A terceira razão é o fato de que a formação da bile e sua movimentação pelo

trato gastrointestinal pode concentrar os xenobióticos, e muitos deles são reabsorvidos e

transportados novamente para o fígado, pela circulação hepática, o que pode levar ao

aumento da concentração destes xenobióticos neste órgão (Hodgson, 2010).

Outro fator que aumenta a susceptibilidade hepática é o fato de que compostos

lipofílicos, especialmente drogas e poluentes ambientais, ultrapassam facilmente os

hepatócitos, pois o epitélio fenestrado do sinusóide permite um contato próximo entre as

moléculas circulantes e hepatócitos. Assim, a membrana hepática concentra compostos

lipofílicos (Casarett, 2007).

A vulnerabilidade do fígado a toxicantes lipossolúveis e de metabolização

hepática, independe da via de absorção, e isso se dá por sua dupla fonte de sangue ( veia

porta e artéria hepática). Assim, o órgão apresenta quantidades apreciáveis de todos os

agentes tóxicos presentes na circulação sistêmica (Casarett, 2007).

A velocidade da biotransformação é afetada por fatores como genéticos

(polimorfismos), fisiológicos (doença, estado clínico, idade, sexo) e ambientais

32

(poluentes e substâncias químicas industriais) ou por uso concomitante de outras drogas

(Franco, 2003).

O fígado sofre diretamente ação dos compostos organoclorados, os quais

induzem as enzimas do sistema microssômico hepático, interferindo em seu próprio

metabolismo e no de outras substâncias que utilizam o mesmo sistema enzimático (Oga,

2008).

Ocorrem ainda alterações morfológicas no fígado, como hipertrofia dos

hepatócitos e organelas subcelulares (mitocôndrias), proliferação de retículo

endoplasmático liso e na formação de corpos de inclusão; necrose ( em concentrações

elevadas) , e um aumento na incidência de tumores hepáticos (Casarett, 2007).

Os organoclorados, de forma geral, agem sobre o fígado causando alteração de

enzimas hepáticas (transaminases e fosfatase alcalina); são indutores das enzimas

hepáticas do citocromo P450 (o que promove a ativação de substâncias carcinogênicas);

hepatites aguda e subaguda; e esteatose hepática (Carvalho, 1980; MS, 2001).

DDT, Clordane e heptacloro inibem a comunicação intercelular entre

hepatócitos de rato em cultura. Alem disso, os organoclorados tendem a se acumular na

parte lipídica da membrana celular, e é possível que sua presença interfira na

comunicação celular (Telang e cols 1982 apud Tajara, 1998).

As principais ações dos organoclorados sobre o sistema hepático estão descrita

no quadro 03.

33

Quadro 03: Efeitos hepáticos decorrentes da exposição crônica a DDT, HCH, Dioxinas e furanos

Composto Efeitos sobre o sistema hepático decorrente da exposição crônica

Animais Trabalhador Câncer

DDT Necrose hepática em ratos (ATSDR, 2002) Aumento da fosfatase alcalina sérica (ATSDR,2002) Neoplasia hepática (ATSDR, 2002;

Tajara, 1998; McGlynn, 2006; Tajara, 1998) Dano hepático severo (ATSDR, 2002) Aumento da GGT (Guzelian, 1985; Bouwman, 1991)

Icterícia, retração e insuficiência hepática (Brasil,

2001)

Indução de enzimas hepáticas (Guzelian,1985)

Dioxinas Induz enzimas do citocrono P450 (Tusscher, 2007) Aumento da GGT (Sala, 2001) Neoplasia hepática (ATSDR, 2007)

Dano hepático (Pesquero, 1999) Aumento das TGO, TGP, fosfatase alcalina e GGT

(exposição ambiental) (ATSDR,1998).

Aumento da GGT (Neuberger, 1998; Lee, 2006)

Cirrose Hepática (Neuberger, 1998; Consonni, 2007)

Dano hepático (Triebig, 1998)

HCH Lesão hepática sutil (ATSDR, 2005). Aumento das enzimas hepáticas (ATSDR,2005) Neoplasia hepática (ATSDR, 2005)

Neoplasia em ratos (Schroter, 1987) Indução das enzimas hepáticas (Guzelian, 1985)

34

2.6 Cidade dos Meninos

Cidade dos Meninos é uma região localizada no município de Duque de Caxias,

no estado do Rio de Janeiro. Possui extensão aproximada de 19,4 milhões de metros

quadrados (Oliveira, 2003).

Nesta mesma região foi criado, em 1934, um albergue para meninas pobres,

onde eram realizadas atividades educacionais e para aprendizado profissional. Em 1947,

este albergue foi transformado no Centro de Promoção Social Abrigo Cristo Redentor,

composto agora por 40 pavilhões, sob responsabilidade do Ministério da Educação e

Saúde, abrigando meninos e meninas, passando então a ser conhecido como Cidade dos

Meninos ( Mello, 1998; MS , 2003).

Dois anos depois foi instalado no local o Instituto de Malariologia, ocupando

oito dos quarenta pavilhões existentes. Este Instituto produzia compostos

organoclorados, principalmente o hexaclorociclohexano (HCH), destinados ao controle

de endemias transmitidas por vetores, como a malária, febre amarela e doença de

Chagas (uso nacional), sendo realizada também a exportação de tais produtos (MS,

2003).

Havia na região ainda, uma escola primária, denominada Escola Sara

Kubitscheck, e doze casas destinadas aos funcionários. Estas casas constituíram a Vila

Ministro Mário Pinotti (Mello, 1998).

Com a transferência do Instituto de Malariologia para Brasília, iniciou-se a

desativação gradual da fábrica, no ano de 1961, tendo este processo seu fim em 1965.

Foi deixada no local a produção remanescente de pesticidas, contabilizando 300 a 400

toneladas destes produtos, perfazendo uma área de cerca de 13 mil metros quadrados

(Oliveira, 2003).

Os resíduos destes compostos, durante sua permanência na antiga fábrica,

disseminaram-se por via aérea, águas pluviais e carreamento mecânico. Adicionado a

isto, a população utilizou os resíduos em aterros, reboco de casas, para cobrir buracos na

estrada principal que corta a região (Estrada da Camboaba), e como agrotóxicos, além

de vendê-los em feiras (FIOCRUZ, 2011).

Em 1989, após denúncias pelos meios de comunicação da venda irregular de “pó

de broca” em feiras livres no município de Duque de Caxias, 40 toneladas de HCH

foram retiradas do antigo Instituto (FEEMA) (MS, 2003).

35

Em 1992, a dosagem do sangue de escolares do Centro de Promoção Social

revelou que 54 dos 184 escolares apresentavam níveis detectáveis de HCH no soro (MS,

2003).

A área foi isolada como foco principal de contaminação, em 1995, pela

Fundação Nacional de Saúde – FUNASA. Na mesma época, uma empresa privada foi

encarregada da remediação química do local, realizando a adição de óxido de cálcio no

solo contaminado e, apesar da mesma empresa ter emitido laudo positivo para a

descontaminação do local ( noventa dias após o uso da cal, e sendo avaliado apenas o

isômero γ-HCH); o odor de mofo permanecia no local. Este odor, sendo característico

da presença de HCH , mostrou a ineficácia da ação (Oliveira, 2003). A área foco passou

a apresentar então uma extensão de 40 mil metros quadrados, sendo colocada uma cerca

em sua volta. (MS, 2003).

No ano seguinte, as atividades educacionais na Cidade dos Meninos foram

encerradas, as crianças foram transferidas, permanecendo apenas os moradores no local.

Após a realização de um estudo de avaliação de risco à saúde humana pelo

Ministério da Saúde, em 2002, foram identificados como contaminantes no solo

superficial e nos alimentos (ovo e leite de vaca) os seguintes compostos:

hexaclorociclohexano (HCH - isômeros α, β, γ, e σ); 1,1,1-tricloro-2,2-bis(p-clorofenil)

etano (DDT) e seus isômeros DDE ( 1,1-dicloro-2,2-bis(p-clorofenil)etileno) e DDD (

1,1-dicloro-2,2-bis(p-clorofenil) etano); triclorofenol, além de dioxinas e furanos (MS,

2004).

Tais achados levaram à realização de um inquérito de saúde naquela região,

pelo INCA, através de convênio estabelecido entre este e a CGVAM, no ano de 2007.

Naquele momento havia 1.400 residentes no local, mas apenas 1136 participaram do

inquérito (INCA, 2009). Neste inquérito foram realizados exames clínicos e

laboratoriais, além de levantamento de dados sobre a condição sócio-demográfica,

situações de exposição ambiental, informações sobre morbidade e hábitos de vida

(INCA, 2009).

36

3. JUSTIFICATIVA

Considerando-se a escassez de estudos que abordam as evidências científicas

sobre a relação entre os organoclorados e hepatotoxicidade; as alterações hepáticas

decorrentes da exposição não ocupacional a organoclorados; a dispersão e a quantidade

de rotas de exposição na população de Cidade dos Meninos; e a importância da análise

das alterações nos marcadores de função hepática nesta população, justifica-se o

presente estudo, pois é fundamental a necessidade de monitoramento e vigilância

desses compostos no ambiente e organismo humano devido a sua persistência por longo

tempo no ambiente e no organismo humano.

37

4.OBJETIVO GERAL

Estimar a magnitude da associação entre a exposição ambiental a

organoclorados e alterações de marcadores hepáticos.

4.1 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Avaliar a existência de alterações dos marcadores hepáticos estudados

decorrentes da exposição crônica a organoclorados.

Analisar as alterações encontradas de acordo com as características sócio-

demográficas e as variáveis de exposição.

Relacionar as alterações encontradas com escores de exposição da população de

Cidade dos Meninos.

38

5. METODOLOGIA

5.1 Desenho do Estudo

Estudo do tipo observacional, onde foi realizado um estudo seccional da

ocorrência de alterações dos marcadores hepáticos na população de estudo, exposta a

organoclorados.

5.2 População e local do estudo

A população que serviu como base do presente estudo foi a população

residente em Cidade dos Meninos, e que participou do inquérito de saúde da população

residente na área, no ano de 2007, realizado pelo INCA, como parte do convênio

estabelecido entre o INCA e a CGVAM (INCA,2007).

Foram analisadas as condições sócio-demográficas, situações de exposição

ambiental, informações sobre morbidade, hábitos de vida, além de sinais e sintomas

relatados. Tais informações foram obtidas junto aos indivíduos através de questionários

divididos em módulos (Anexo A), que obtiveram número de respondentes

diferenciados.

A população total investigada foi de 1164 pessoas que moravam na área

quando da realização do estudo, de ambos os sexos, com faixa etária de 0 a 80 anos.

5.3 Variáveis do Estudo

As variáveis do estudo analisadas foram: exposição, confundimento,

modificadoras de efeito e desfecho.

Exposição: microárea de moradia; definição de grupos de exposição,

elaborados a partir de estudo anterior, considerando: tempo de moradia na área; uso e

consumo de solo; criação de animais (gado bovino, suíno e aves); hábitos alimentares

(tipo e freqüência de consumo de carnes, ovos e derivados do leite oriundos de criações

na área);

Confundimento: sexo, idade, uso de bebida alcoólica, IMC;

Modificador de Efeito: nascimento na área (exposição pré-natal);

Desfecho: frequência de alterações nos marcadores hepáticos (AST / TGO, ALT

/ TGP, Fosfatase Alcalina, GGT, albumina, colesterol total, HDL e LDL).

39

Para a realização dos grupos de exposição, usou-se a técnica de agrupamento,

onde foi utilizada a classificação hierárquica ascendente. O método hierárquico

aglomerativo ou ascendente começa com os objetos individuais, ou seja, os sujeitos.

Então, têm-se, inicialmente, tantos grupos quantos forem os sujeitos (n=354). Os mais

semelhantes foram agrupados, sendo estes grupos iniciais fundidos de acordo com suas

similaridades. Eventualmente, como as semelhanças diminuem, todos os subgrupos são

fundidos em um único.

A partir de um dendrograma, pode-se escolher uma partição dos “n” objetos

submetidos à classificação hierárquica ascendente. Para selecionar uma boa partição,

escolheu-se um nível de agregação para o qual o valor não seja muito elevado, ou seja,

baixa transformação das distâncias iniciais entre os objetos.

Para criação dos clusters, foram escolhidas variáveis cujo modelo teórico ancilar

identificasse como comportamento associado à exposição e às rotas de contaminação.

Devido a características básicas dos organoclorados (persistência ambiental,

bioacumulação, biomagnificação na cadeia trófica, alta toxicidade, persistência no

ambiente, lipossolubilidade e difícil eliminação), foram usadas as seguintes variáveis,

para a definição dos clusters: tempo de moradia no local, tempo de contato com solo

(em atividades ocupacionais, agricultura, etc), tempo de criação de animais, tempo de

consumo de carne produzida no local, tempo de consumo de leite, ovos e derivados,

todas variáveis contínuas medidas em anos.

A toxicologia considera, para efeito de avaliação de toxicidade a qualquer

composto químico, a relação dose (intensidade) x tempo. Todas estas variáveis foram

ajustadas para a idade, procedendo-se um cálculo de pessoa tempo em que se

considerou que, para cada ano de exposição.

Os clusters foram então formados pela combinação individual dos ativos, um a

um, em diferentes grupos, até a formação do número estimado pela modelagem (data

driven), que neste caso específico foram três. O processo hierárquico de formação

de clusters foi feito por meio de um dendograma.

Os resultados indicaram que o cluster 1 (n=45), aqui identificado, apresenta

características de exposição que podem ser consideradas como mais intensas do que

aquelas identificadas para o cluster 2 (n=103), de exposição intermediária, que possui

intensidade maior que o cluster 3 (n=206).

40

A validade preditiva dos clusters pode ser avaliada, de forma prospectiva,

verificando-se o comportamento de cada subtipo com relação a diferentes variáveis de

modificação de efeito, como sexo, idade ou fase da vida onde a exposição se iniciou.

Ainda que o desenho deste estudo não permita avaliar a validade preditiva da tipologia,

é possível, todavia, discutir as prioridades de monitoramento. Os clusters mantiveram

padrões diferenciáveis de exposição, o que permite que sejam utilizadas suas

informações para categorizar a população exposta e priorizar o grupo de maior

exposição para rastreamento na rede de serviços de saúde para desfechos associados aos

organoclorados, especialmente desfechos endócrinos, reprodutivos, neurológicos,

hepáticos e câncer.

5.4 Fonte de dados

Os dados utilizados são oriundos do banco de dados produzido pelo Instituto

Nacional do Câncer (INCA), durante o ano de 2007, através de questionários ( Anexo

A) e exames laboratoriais , aplicado pela Coordenação de Prevenção e Vigilância

(Conprev-INCA), no Programa de Vigilância à Atenção da População Exposta a

Pesticidas Organoclorados em Cidade dos Meninos, RJ; entre março e dezembro de

2007, devido ao convênio realizado, à época, entre o INCA e a CGVAM.

Os exames coletado e seus valores de referência estão contidos no quadro 04.

41

Quadro 04: Exames coletados e valores de referência

Exame Valor de referência Método Laboratório

TGO - aspartato aminotransferase Homens: até 40 u/L Cinetico UV

Diagnóstico das

Américas Mulheres: até 32 u/L

TGP - alanina aminotransferase Homens: até 41 u/L Cinetico UV

Diagnóstico das


GGT - gama glutamil transpeptidase Homens: até 60 u/L Enzimático

colorimétrico

Diagnóstico das


Fosfatase alcalina Crianças:

Cinético IFCC Laboratório INCA

7 meses a 1 ano - até 456 U/l

1 a 6 anos - até 275 U/l

7 a 12 anos - até 300 U/l

13 a 17 anos - masculino:até 390 U/l e

feminino: até 187 U/l

Maiores de 18 anos:

homens: 40 a 129 U/l

mulheres: 35 a 104 U/l

Albumina 3,5 a 5,0 g/dL Colorimétrico

Diagnóstico das

Américas

Colesterol Adultos:

Enzimatico

Colorimetrico

Diagnóstico das

Américas

Ideal - Inferior a 239 mg/dL

Aumentados - Acima de 240 mg/dL

Criancas e adolescentes (2 a 19 anos):



42

Quadro 04 (continuação): Exames coletados e valores de referência

Exame Valor de referência Método Laboratório

Colesterol - HDL Homens - acima de 35 mg/dl Enzimatico

Colorimetrico

Diagnóstico das

Américas Mulheres - acima de 45 mg/dl

Colesterol - LDL Ideal - Inferior a 160 mg/dL

Enzimatico

Colorimetrico

Diagnóstico das

Américas

Aumentados - Igual ou acima de 160

mg/dL

Triglicerídeos Crianças até 9 anos:

Enzimatico

Colorimetrico

Diagnóstico das

Américas



De 10 a 19 anos:



Adultos (maiores de 20 anos):



43

5.5 Análise de dados

A análise dos marcadores hepáticos, e seus respectivos pontos de corte levaram

em consideração os valores limite do laboratório Diagnóstico das Américas e do

Laboratório do INCA. A partir deles, os sujeitos foram classificados como tendo ou não

alterações nos marcadores.

Foram calculadas as prevalências para as alterações dos marcadores hepáticos.

Inicialmente, foi realizada análise bivariada para encontrar as variáveis que possuem

relação com as alterações hepáticas, e assim selecionar as variáveis de maior peso para a

modelagem multivariada. Foram consideradas para a análise multivariada todas aquelas

covariadas que possuíram valor de p menor ou igual a 0,25. (Mingoti, 2005).

Para avaliar a associação entre os níveis de exposição aos organoclorados e as

taxas de alterações dos marcadores hepáticos, foram calculadas razões de chance (odds

ratio) brutas e ajustadas para a variável de exposição (grupos de exposição) e para os

principais fatores de confusão, e seus respectivos intervalos de confiança de 95%,

através de regressão logística binária não-condicional, através do método stepwise

forward ( Mingoti, 2005).

O alcoolismo foi avaliado através do teste CAGE, o qual é utilizado como

critério para categorizar o entrevistado em alcoolista ou não. Foi desenvolvido em 1968,

e validado no Brasil por Mansur e Monteiro em 1983. Possui uma sensibilidade de 88%

e especificidade de 83%. É composto por quatro perguntas, onde é considerado como

caso suspeito de alcoolismo o sujeito que responder afirmativamente duas ou mais

perguntas. (Almeida, 1993).

Para análise dos dados foi usado o programa SPSS versão 19.

5.6 Aspectos Éticos

O presente projeto de pesquisa foi encaminhado ao Comitê de Ética e Pesquisa

do Instituto de Saúde Coletiva da UFRJ, respeitando os procedimentos éticos da

Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde sobre Pesquisa Envolvendo Seres

Humanos.

Embora este banco de dados seja de acesso público e identificado, este projeto

não propôs a individualização dos resultados observados, sendo as análises feitas a

partir do conjunto dos dados existentes. Os pesquisadores asseguram a preservação do

44

anonimato e o sigilo das informações presentes no banco e na divulgação dos resultados

encontrados.

45

6. RESULTADOS

Dos 1164 sujeitos submetidos às entrevistas, 850 foram excluídos da presente

análise devido à falta de informação nas variáveis usadas para criar os grupos de

exposição (tempo de moradia em Cidade dos Meninos, tempo de contato com o solo,

tempo de criação de animais, tempo de consumo de carne produzida no local, além de

tempo de consumo de leite, ovos e derivados), restando então uma população de 354

indivíduos.

Destes 354 indivíduos, conforme mostra a tabela 01, a maioria era do sexo

masculino (50,85%), sendo o sexo feminino correspondente a 49,15% da população;

possuíam idade maior de 20 anos (adultos e idosos - 59,60%). Já em relação à

escolaridade, 44,31% possuía o ensino fundamental incompleto, seguido por 20,41%

que referiu não saber escrever. Na distribuição sobre renda familiar, 28,90% possuía

como renda mensal 2 a 3 salários mínimos, e 21,39% possuía renda de 1 a 2 salários

mínimos. Quando questionados sobre o local onde nasceram, 73,16% referiu não ter

nascido na localidade de Cidade dos Meninos; e quando questionados se faziam uso

regular de bebida alcoólica, 70,9% referiu não fazer uso regular deste. Quando

calculado o IMC, de acordo com peso e altura levantados, e classificados de acordo com

as faixas etárias, observamos que 60,6% possuía IMC adequado para a idade.

Na distribuição de acordo com as microáreas que dividem a região, 28,70%

residia na microárea 4; 26,64% residiam na microárea 2; 24,64% na microárea 1 e 20%

na microárea 3. Após a criação dos grupos de exposição, observamos que 58,19%

daquela população estava alocada no grupo 3 (menor exposição), 29,10% no grupo 2

(exposição intermediária), e 12,71% no grupo 1 (exposição maior), conforme mostra a

tabela 1.

46

Tabela 01: Distribuição por sexo, escolaridade, renda familiar, microárea de residência, condição de nascimento em Cidade dos Meninos, grupos de exposição, IMC e uso de álcool dos 354 habitantes de

Cidade dos Meninos, Duque de Caxias, RJ.

Variáveis N %

Sexo

Masculino 180 50,85

Feminino 174 49,15 Total 354 100

Faixa etária Crianças e adolescentes 143 40,40 Adultos e idosos 211 59,60

Total 354 100

Escolaridade

Não sabe escrever 70 20,41 Alfabetizado 9 2,62

Fundamental incompleto 152 44,31 Fundamental completo 21 6,12 Médio Incompleto 34 9,91 Médio Completo 47 13,70 Superior incompleto 5 1,46 Superior completo 4 1,17 Especialização/residencia 1 0,29

Total de indivíduos 343 100

Renda familiar

Até 1 salário mínimo 19 10,98 1 - 2 salários mínimos 37 21,39 2 - 3 salários mínimos 50 28,90 3 - 4 salários mínimos 24 13,87 5 - 10 salários mínimos 22 12,72 10 - 20 salários mínimos 1 0,58 Sem rendimento 5 2,89

Não sabe 15 8,67 Total 173 100

Nascimento em Cidade dos Meninos

Sim 95 26,84 Não 259 73,16 Total 354 100.0

Grupos de exposição

Exposição maior 45 12,71

Exposição Intermediária 103 29,10 Exposição menor 206 58,19 Total 354 100

IMC

Adequado 151 60,6

Baixo peso 4 1,6

Sobrepeso 94 37,8

Total 249 100

Uso de álcool

Sim 80 29,1 Não 195 70,9 Total 354 100

Total 354 100

Dados em missing não foram computados para a frequência.

Na descrição dos indivíduos segundo sua alocação em um dos grupos de

exposição, dos 180 homens, 55,56% estavam no grupo de menor exposição (grupo 3 ); e

das 174 mulheres, 60,92% também estavam no mesmo grupo (p < 0,05). Em relação ao

nascimento na localidade de Cidade dos Meninos, dos 95 que nasceram no local,

47

69,87% destes estavam alocados no grupo de menor exposição (p < 0,05). Ao avaliar a

distribuição da faixa etária segundo os grupos de exposição, percebemos que 97,90%

das crianças e adolescentes estão alocados no grupo de menor exposição; já entre os

adultos e idosos, 47,39% destes estão alocados no grupo de exposição intermediária (p

< 0,001). Dentre os indivíduos que referiram fazer uso regular de álcool, 47,5% estavam

alocados no grupo de exposição intermediária.em relação ao IMC, 69,54% dos que

apresentaram peso adequado estavam no grupo de menor exposição. Ressaltamos que

apenas a variável microárea não apresentou valor significativo(p < 0,05), sendo por este

motivo, excluída dos métodos de regressão logística bivariada e multivariada realizadas

à frente (Tabela 02).

48

Tabela 02: Distribuição dos indivíduos, segundo sexo, nascimento em cidade dos Meninos, microárea de residência, faixa etária, uso de álcool e IMC, e grupos de exposição dos 354 habitantes de Cidade dos

Meninos, Duque de Caxias, RJ..

Variáveis Grupos de Exposição

1 2 3 p-valor Total

N % N % N %

Sexo

Masculino 16 8,89 64 35,56 100 55,56

0,007

180

Feminino 29 16,67 39 22,41 106 60,92 174

Total 45 12,71 103 29,10 206 58,19 354

Nascimento em

Cidade dos

Meninos

Não 30 11,58 89 34,36 140 54,05

0,001

259

Sim 15 15,79 14 14,74 66 69,47 95

Total 45 12,71 103 29,10 206 58,19 354

Faixa etária

Crianças e adolescentes 0 0,00 3 2,10 140 97,90

< 0,001

143

Adultos e idosos 45 21,33 100 47,39 66 31,28 211

Total 45 12,71 103 29,10 206 58,19 354

Uso de álcool

Sim 12 15,00 38 47,50 30 37,50

< 0,001

80

Não 27 13,85 42 21,54 126 64,62 195

Total 39 14,18 80 29,09 156 56,73 275

IMC

Adequado 17 11,26 29 19,21 105 69,54

< 0,001

151

Baixo peso 1 25,00 3 75,00 0 0,00 4

Sobrepeso/Obesidade 19 20,21 46 48,94 29 30,85 94

Total 37 14,86 78 31,33 134 53,82 249


Analisando a tabela 03, podemos observar que a maioria de ambos os sexos

apresentaram níveis normais de TGO, TGP, GGT, fosfatase alcalina, albumina,

colesterol total, HDL, LDL e triglicerídeos, possuindo significância estatística apenas

no cruzamento de sexo com albumina ( p < 0,001), HDL ( p < 0,001) e LDL ( p < 0,05).

Em relação a faixa etária, os dois grupos (crianças e jovens, e adultos e idosos)

apresentaram valores normais para todos os marcadores hepáticos, possuindo

49

significância estatística apenas para TGP ( p < 0,05), GGT (p < 0,001), fosfatase

alcalina (p < 0,05), albumina (p < 0,05), LDL (p < 0,05) e triglicerídeos (p < 0,001).

Tanto os que referiram ter nascido em Cidade dos Meninos, quanto aqueles que

não nasceram na localidade, possuíam em sua maioria, níveis normais para todas as

enzimas hepáticas, com significância estatística apenas para GGT ( p < 0,05). Além

disso, 24,05% dos que nasceram na localidade possuíam níveis alterados para fosfatase

alcalina.

O mesmo perfil de normalidade se manteve, em sua maioria, para a avaliação

em relação à microárea de residência, sendo que 22,73% dos que residiam na microárea

1, e 22,53% dos que residiam na microárea 4 possuíam níveis alterados de fosfatase

alcalina, 24,2% dos residentes de microárea 1 possuíam níveis alterados de albumina,

20,8% dos residentes da microárea 2 e 28,9% da microárea 3 possuíam níveis alterados

para HDL, e 30,34% dos residentes da microárea 4, e 23,64% da área 3 possuíam níveis

alterados de triglicerídeos. Nenhum dos cruzamentos entre microárea e valores de

marcadores hepáticos obteve significância estatística.

O uso de álcool mostrou significância estatística apenas para GGT (p < 0,05), e

triglicerídeos ( p < 0,001). No primeiro, 26,3% dos que referiram usar regularmente

álcool possuíam níveis alterados de GGT, e no segundo, 32,39% dos que usavam álcool

possuíam níveis de triglicerídeos elevados. No caso do IMC, em nenhumas dos

cruzamentos com os marcadores hepáticos houve significância estatística, porém,

33,33% dos que possuíam baixo peso apresentaram níveis de fosfatase alcalina elevada,

e 66,67% dos que possuíam baixo peso apresentaram níveis alterados de HDL.

50

Tabela 03:Distribuição dos indivíduos, segundo variáveis sociodemográficas por marcadores hepáticos.

Variáveis

Marcadores Hepáticos

TGO TGP GGT

Normal Alterada p-valor Total



N % N % N % N % N % N %

Sexo

Masculino 111 89,1 14 10,9

0,337

128 115 89,8 13 10,2

0,42

128 109 85,2 19 14,8

0,228

128

Feminino 117 91,4 11 8,6 128 123 96,1 5 3,9 128 114 89,1 14 10,9 128

Total 231 90,2 25 9,8 256 238 93,0 18 7,0 256 223 87,1 33 12,9 256

Faixa Etária

Crianças e adolescentes 82 87,2 12 12,8

0,155

94 93 98,9 1 1,1

0,002

94 92 98,9 2 2,2

< 0,001

94

Adultos e idosos 149 92,0 13 8,0 162 145 89,5 17 11,7 162 131 90,3 31 21,4 162

Total 231 90,2 25 9,8 256 238 93,0 18 7,6 256 223 93,7 33 13,9 256

Mascimento em Cidade dos Meninos

Sim 71 85,5 12 14,5

0,066

83 79 95,2 4 4,8

0,248

83 78 94,0 5 6,0

0,016

83

Não 160 92,5 13 7,5 173 159 91,9 14 8,1 173 145 83,8 28 16,2 173

Total 231 90,2 25 9,8 256 238 93,0 18 7,0 256 223 87,1 33 12,9 256

Uso de álcool

Sim 51 89,5 6 10,5 57 53 93,0 4 7,0 57 42 73,7 15 26,3 57

Não 142 89,3 17 10,7 0,597 159 146 91,8 13 8,2 0,519 159 144 90,6 15 9,4 0,002 159

Total 193 89,4 23 10,6 216 199 92,1 17 7,9 216 186 86,1 30 13,9 216

IMC

Adequado 102 96,2 14 13,2

0,427

116 106 91,4 10 9,4

0,640

116 98 92,5 18 17,0

0,529

116

Baixo peso 3 100,0 0 0,0 3 3 100,0 0 0,0 3 3 100,0 0 0,0 3

Sobrepeso 68 98,6 5 7,2 73 69 94,5 4 5,8 73 65 94,2 8 11,6 73

Total 173 97,2 19 10,7 192 178 92,7 14 7,9 192 166 93,3 26 14,6 192

51

Tabela 03 (continuação): Distribuição dos indivíduos, segundo variáveis sociodemográficas por marcadores hepáticos.

Variáveis


Fosfatase alcalina Albumina Colesterol Total




N % N % N % N % N % N %

Sexo

Masculino 104 81,3 24 18,8

0,321

128 96 75,0 32 25,0

< 0,001

128 117 91,4 11 8,6

0,087

128

Feminino 100 78,1 28 21,9 128 118 92,2 10 7,8 128 109 85,2 19 14,8 128

Total 204 79,7 52 20,3 256 214 83,6 42 16,4 256 226 88,3 30 11,7 256

Faixa Etária


0,042

94 73 78,5 21 22,6

0,039

94 87 93,5 7 7,5

0,760

94

Adultos e idosos 135 93,1 27 18,6 162 141 97,2 21 14,5 162 139 95,9 23 15,9 162

Total 204 85,7 52 21,8 256 214 89,9 42 17,6 256 226 95,0 30 12,6 256

Mascimento em Cidade dos

Meninos

Sim 64 81,0 19 24,1

0,290

83 67 80,7 16 19,3

0,246

83 74 93,7 9 11,4

0,470

83

Não 140 88,1 33 20,8 173 147 85,0 26 15,0 173 152 95,6 21 13,2 173

Total 204 85,7 52 21,8 256 214 83,6 42 16,4 256 226 95,0 30 12,6 256

Uso de álcool

Sim 49 86,0 8 14,0

0,097

57 50 87,7 7 12,3 57 48 84,2 9 15,8

0,215

57

Não 122 76,7 37 23,3 159 135 84,9 24 15,1 0,391 159 142 89,3 17 10,7 159

Total 171 79,2 45 20,8 216 185 85,6 31 14,4 216 190 88,0 26 12,0 216

IMC

Adequado 97 91,5 19 17,9

0,319

116 98 92,5 18 17,0

0,397

116 101 95,3 15 14,2

0,748

116

Baixo peso 2 66,7 1 33,3 3 3 100,0 0 0,0 3 3 100,0 0 0,0 3

Sobrepeso 55 79,7 18 26,1 73 66 95,7 7 10,1 73 65 94,2 8 11,6 73

Total 154 86,5 38 21,3 192 167 93,8 25 14,0 192 169 94,9 23 12,9 192

52

Tabela 03 (continuação): Distribuição dos indivíduos, segundo variáveis sociodemográficas por marcadores hepáticos.

Variáveis


HDL LDL Triglicerídeos




N % N % N % N % N % N %

Sexo

Masculino 119 93,0 9 7,0

< 0,001

128 119 93,0 9 7,0

0,035

128 116 73,9 41 26,1

0,24

157

Feminino 89 69,5 39 30,5 128 109 85,2 19 14,8 128 124 83,8 24 16,2 148

Total 208 81,3 48 18,8 256 228 89,1 28 10,9 256 240 78,7 65 21,3 305

Faixa Etária


0,170

94 91 97,8 3 3,2

0,001

94 93 65,0 50 35,0

<0,001

143

Adultos e idosos 135 93,1 27 18,6 162 137 94,5 25 17,2 162 147 90,7 15 9,3 162

Total 208 87,4 48 20,2 256 228 95,8 28 11,8 256 240 78,7 65 21,3 305

Mascimento em Cidade dos Meninos

Sim 71 85,5 12 14,5

0,147

83 76 91,6 7 8,4

0,254

83 79 84,9 14 15,1

0,051

93

Não 137 79,2 36 20,8 173 152 87,9 21 12,1 173 161 75,9 51 24,1 212

Total 208 81,3 48 18,8 256 228 89,1 28 10,9 256 240 78,7 65 21,3 305

Uso de álcool

Sim 46 80,7 11 19,3 57 50 87,7 7 12,3 57 48 67,6 23 32,4

<0,001

71

Não 126 79,2 33 20,8 0,49 159 143 89,9 16 10,1 0,403 159 154 87,5 22 12,5 176

Total 172 79,6 44 20,4 216 193 89,4 23 10,6 216 202 81,8 45 18,2 247

IMC

Adequado 93 87,7 23 21,7

0,146

116 106 91,4 10 9,4

0,599

116 110 78,6 30 21,4

0,552

140

Baixo peso 1 33,3 2 66,7 3 3 100,0 0 0,0 3 3 100,0 0 0,0 3

Sobrepeso 57 82,6 16 23,2 73 64 92,8 9 13,0 73 65 82,3 14 17,7 79

Total 151 84,8 41 23,0 192 173 97,2 19 10,7 192 178 80,2 44 19,8 222


53

Na avaliação do perfil dos marcadores hepáticos em relação aos grupos de

exposição, observamos que, mesmo não possuindo significância estatística, 72% dos

indivíduos que possuíam níveis alterados de TGO estavam no grupo de menor

exposição (grupo 3). Já em relação a TGO e GGT, respectivamente 38,9% e 75,5% das

alterações estavam entre aqueles alocados no grupo de exposição intermediária, apenas

o último possuindo significância estatística ( p < 0,005). O maior percentual de

alterações da fosfatase alcalina e albumina encontrava-se dentre os indivíduos do grupo

de menor exposição (57,69% e 61,9%), sendo que estes não apresentaram significância

estatística.

Já em relação ao lipidograma, observamos que foi encontrada significância

estatística apenas para o colesterol total ( p < 0,05), LDL (p < 0,001) e triglicerídeos ( p

< 0,05); onde colesterol apresentou percentuais de níveis alterados iguais entre os três

grupos de exposição (33,33%), HDL e triglicerídeos apresentaram maior alteração dos

níveis nos indivíduos alocados no grupo de menor exposição, e apenas o LDL

apresentou um maior nível de alteração nos indivíduos do grupo de maior exposição.

54

Tabela 04: Distribuição dos indivíduos, segundo grupos de exposição por marcadores hepáticos.

Marcadores hepáticos

Grupos de Exposição

1 2 3 Total p-valor

N % N % N %

TGO

Normal 39 16,9 73 31,6 119 51,5 231

0,144 Alterada 2 8,0 5 20,0 18 72,0 25

Total 41 16,0 78 30,5 137 53,5 256

TGP

Normal 36 15,1 71 29,8 131 55,0 238

0,166 Alterada 5 27,8 7 38,9 6 33,3 18

Total 41 16,0 78 30,5 137 53,5 256

GGT

Normal 32 14,3 63 28,3 128 57,4 223

0,005 Alterada 9 27,3 15 45,5 9 27,3 33

Total 41 16,0 78 30,5 137 53,5 256

Fosfatase alcalina

Normal 31 15,20 66 32,35 107 52,45 204

0,406 Alterada 10 19,23 12 23,08 30 57,69 52

Total 41 16,02 78 30,47 137 53,52 256

Albumina

Normal 37 17,3 66 30,8 111 51,9 214

0,36 Alterada 4 9,5 12 28,6 26 61,9 42

Total 41 16,0 78 30,5 137 53,5 256

Colesterol Total

Normal 31 13,72 68 30,09 127 56,19 226

0,011 Alterada 10 33,33 10 33,33 10 33,33 30

Total 41 16,02 78 30,47 137 53,52 256

HDL

Normal 34 16,3 66 31,7 108 51,9 208

0,554 Alterada 7 14,6 12 25,0 29 60,4 48

Total 41 16,0 78 30,5 137 53,5 256

LDL

Normal 29 12,7 69 30,3 130 57,0 228

< 0,001 Alterada 12 42,9 9 32,1 7 25,0 28

Total 41 16,0 78 30,5 137 53,5 256

Triglicerídeos

Normal 36 15,00 70 29,17 134 55,83 240

0,009 Alterada 5 7,69 10 15,38 50 76,92 65

Total 41 13,44 80 26,23 184 60,33 305

55

A tabela 05 nos traz os resultados relativos a regressão logística bivariada,

onde em relação aos níveis séricos de TGO, apenas as variáveis faixa etária, IMC,

nascimento em Cidade dos Meninos e Grupos de exposição apresentaram significância

estatística. As ORs nos indicam que a maioria das variáveis apresentam-se como fatores

de proteção para as alterações dos níveis séricos desta enzima, com exceção do

nascimento em meninos, onde quem nasceu na localidade pode vir a possuir duas vezes

mais chances (OR 2,08).

Quando avaliada a TGP, apenas as variáveis faixa etária e grupos de exposição

apresentaram significância estatística, onde indivíduos com mais de 20 anos apresentam

um risco dez vezes maior de apresentar alterações nos níveis de TGP que os indivíduos

mais jovens (OR = 10,9), e os indivíduos alocados no grupo de maior exposição (grupo

1) parecem apresentar risco 3 vezes maior de alterações na TGP que aqueles que foram

alocados no grupo menos exposto (OR = 3,03).

Faixa etária, uso de álcool, nascimento em Cidade dos Meninos e os grupos de

exposição foram as variáveis que apresentaram significância estatística, quando

avaliadas junto a GGT. Indivíduos com mais de 20 anos possuem risco dez vezes maior

de apresentar alterações de GGT que os mais jovens (OR = 10,89), enquanto o uso do

álcool aumenta em três vezes o risco de alterações hepáticas desta enzima (OR = 3,43).

Indivíduos do grupo 1 (maior exposição) apresentaram risco quatro vezes maior de

apresentarem alterações na GGT, que aqueles menos expostos ( OR = 4).

Para a fosfatase alcalina, com exceção do sexo e nascimento em meninos, todas

as variáveis possuíram significância estatística (p < 0,05); e em relação a albumina,

apenas uso de álcool e nascimento na localidade não apresentaram significância

estatística .

O colesterol total, quando associado ao sexo, faixa etária e grupos de

exposição, apresentou significância estatística, e observa-se que aqueles alocados no

grupo mais exposto possuem risco quatro vezes maior de possuir alterações neste

marcador, que aqueles menos expostos (OR = 4,10). Apenas sexo e nascimento em

Cidade dos Meninos apresentaram-se significantes em relação ao HDL; e em relação ao

LDL, indivíduos mais expostos apresentaram risco sete vezes maior de possuir

alterações neste marcador, que os menos expostos (OR = 7); e aqueles com mais de 20

anos também apresentaram risco cinco vezes maior de apresentar alterações nos níveis

de LDL que os mais jovens (OR=5,54); ambos com significância estatística.

56

Tabela 05: Associação entre variáveis sociodemográficas, variável de exposição e alterações em marcadores hepáticos por regressão logística.


Variáveis

TGO TGP GGT

OR IC 95% p-valor OR IC 95% p-valor OR IC 95% p-valor

Sexo Masculino 1,31 0,569 - 2,998 0,529 2,78 0,961 - 2,781 0,59 1,42 0,678 - 2,971 0,353

Feminino 1 1 1

Faixa etária

Criança - Jovem 1 1 1

Adulto - Idoso 0,59 0,260 - 1,367 0,222 10,90 1,427 - 83,313 0,021 10,89 2,542 - 46,618 0,001

Uso de álcool Sim 0,98 0,367 - 2,629 0,972 0,85 0,265 - 2,714 0,781 3,43 1,550 -7,584 0,002

Não 1 1 1

IMC

Adequado 1 1 1

Baixo peso / Sobrepeso

0,54 0,184 - 1,556 0,251 0 0,999 0,67 0,275 - 1,632 0,378

Nascimento em

Cidade dos Meninos Sim 2,08 0,904 - 4,784 0,085 0,58 0,183 - 1,804 0,343 0,33 0,123 - 0,894 0,029

Não 1 1 1

Grupos de

exposição

1 0,34 0,75 - 1,527 0,159 3,03 0,805 - 10,508 0,8 4,00 1,469 - 10,863 0,007

2 0,45 0,161 - 1,272 0,133 2,15 0,697 - 6,651 0,183 3,39 1,405 - 8,162 0,007

3 1 1 1

57

Tabela 05 (continuação): Associação entre variáveis sociodemográficas, variável de exposição e alterações em marcadores hepáticos por regressão logística.


Variáveis

Fosfatase Alcalina Albumina Colesterol total


Sexo Masculino 1,21 0,659 - 2,234 0,535 3,93 1,841 - 8,406 < 0,001 1,85 0,844 - 4,073 0,124

Feminino 1 1 1

Faixa etária Criança - Jovem 1 1 1

Adulto - Idoso 0,55 0,298 - 1,023 0,059 0,52 0,266 - 1,009 0,053 2,06 0,847 - 4,995 0,111

Uso de álcool Sim 0,54 0,234 - 1,238 0,145 0,79 0,319 - 1,914 0,604 1,57 0,655 - 3,745 0,313

Não 1 1 1

IMC

Adequado 1 1 1


1,67 0,810 - 3,448 0,165 0,58 0,228 - 1,459 0,246 0,83 0,333 - 2,065 0,687

Nascimento em

Cidade dos Meninos

Sim 1,26 0,666 - 2,382 0,478 1,35 0,680 - 2,683 0,391 0,88 0,384 - 2,016 0,763

Não 1 1 1

Grupos de

exposição

1 1,15 0,507 - 2,612 0,737 0,46 0,151 - 1,410 0,175 4,10 1,568 - 10,704 0,004

2 0,65 0,311 - 1,354 0,249 0,78 0,367 - 1,641 0,507 1,87 0,741 - 4,708 0,185

3 1 1 1

58

Tabela 05 (cont.): Associação entre variáveis sociodemográficas, variável de exposição e alterações em marcadores hepáticos por regressão logística.


Variáveis HDL LDL Triglicerídeos


Sexo Masculino 0,17 0,080 -0,375 < 0,001 0,43 0,188 - 1,000 0,05 1,83 1,039 - 3,209 0,036

Feminino 1 1 1

Faixa etária Criança - Jovem 1 1 1

Adulto - Idoso 0,70 0,368 - 1,315 0,264 5,54 1,624 - 18,872 0,006 0,19 0,101 - 0,357 < 0,001

Uso de álcool Sim 0,91 0,426 - 1,955 0,815 1,25 0,486 - 3,218 0,642 3,35 1,719 - 6,544 < 0,001

Não 1 1 1

IMC

Adequado 1 1 1


1,14 0,553 - 2,328 0,730 1,49 0,575 - 3,864 0,411 0,79 0,390 - 1,598 0,511

Nascimento em

Cidade dos Meninos

Sim 0,64 0,315 - 1.313 0,225 0,67 0,271 - 1,637 0,377 0,56 0,292 - 1,071 0,080

Não 1 1 1

Grupos de

exposição

1 0,77 0,308 - 1,907 0,568 7,68 2,784 - 21,212 < 0,001 0,37 0,138 - 1,002 0,050

2 0,68 0,323 - 1,418 0,301 2,42 0,865 - 6,785 0,092 0,38 0,183 - 0,801 0,011

3 1 1 1

59

Para a realização da regressão logística multivariada, ajustamos os marcadores

hepáticos em relação aos grupos de exposição, por esta ser a variável com as quais

queremos observar se há ou não diferença estatística quando ajustamos às possíveis

variáveis confundidoras ou modificadoras de efeito.

Para o ajuste, foram escolhidas aquelas variáveis que apresentaram na

regressão logística univariada (tabela 05), um valor de p menor ou igual a 0,25. Foi

realizado ainda o ajuste do IMC, onde foram avaliados somente aqueles que possuíam o

mesmo adequado para a idade e aqueles que possuíam sobrepeso.

A tabela 06 mostra os resultados da regressão logística multivariada para cada

um dos marcadores hepáticos.

Para a TGO, apesar do modelo ajustado não ter apresentado significância

estatística, percebemos que no grupo de exposição maior e intermediária houve um

pequeno aumento no gradiente de risco, em especial no grupo 2, já que a OR apresentou

um aumento em sua magnitude ORc = 0,71; ORa = 1,55).

No caso da TGP, também não encontramos valores estatísticamente

significantes, poré, percebemos que o risco no modelo ajustado diminuiu, tanto no

grupo mais exposto (ORc =3,03 e Ora= 1,08), quando no grupo de exposição

intermediária (ORc = 2,15; Ora = 0,78); quando comparado ao grupo de menor

exposição.

O risco da apresentação de valores alterados para a GGT, no grupo de maior

exposição, tende a diminuir (ORc = 4,07; ORa = 1,36); assim como no caso da

exposição intermediária (ORc = 2,99 ; Ora = 0,81), mas estes dados não possuem

significância estatística.

Para a fosfatase alcalina e albumina, ambos sem significância estatística,

percebemos que também houve um aumento no gradiente de risco, especialmente no

grupo de exposição intermediária (ORa fosfatase alcalina = 5,69; ORa albumina =

4,15).

Apenas para o colesterol total e o LDL o modelo ajustado encontrou

significância estatística. No caso do colesterol total, houve aumento da chance de

apresentação de alteração dos níveis séricos nos grupos de maior (ORc = 4,10; ORa =

4,19; p = 0,037) e intermediária exposição (ORc = 1,87; ORa = 2,17; p = 0,25). Para o

LDL, apenas para o modelo ajustado do grupo mais exposto , houve significância

60

estatística (p = 0,025), entretanto o modelo mostra que ocorreu uma diminuição da

chance de alteração nos níveis séricos no modelo ajustado (ORc = 7,69; ORa = 4,07).

O modelo ajustado mostrou que para o HDL, a magnitude do risco manteve-se,

e não houve significância estatística. Para os aos triglicerídeos, risco aumentou no

modelo ajustado para ambos os grupos (grupo 1: ORc = 0,45 e ORa= 2,21; grupo 2:

ORc = 0,60 e ORa = 1,34), apesar da ausência de significância estatística para o modelo

ajustado (p = 0,350; p = 0,690).

61

Tabela 06: Associação entre variável de exposição e alterações em marcadores hepáticos por regressão logística

Grupo


TGO TGP GGT

ORc (IC95%) p-valor ORaa (IC95%) p-valor ORc (IC95%) p-valor ORab (IC95%) p-valor ORc (IC95%) p-valor ORac (IC95%) p-valor

1 0,45

0,317 0,72

0,791 3,03

0,80 1,08

0,908 4,07

0,007 1,36

0,61 (0,096 - 2,137) (0,065 - 8,021) (0,875 - 10,508) (0,289 - 4,042) (1,476 - 11,245) (0,412 - 4,526)

2 0,71

0,543 1,55

0,676 2,15

0,183 0,78

0,684 2,99

0,21 0,81

0,707 (0,237 - 2,133) (0,197 - 12,235) (0,697 - 6,651) (0,232 - 2,609) (1,184 - 7,567) (0,269 - 2,436)

3 1 _ 1 _ 1 _

62

Tabela 06 (continuação): Associação entre variável de exposição e alterações em marcadores hepáticos por regressão logística

Grupo


Fosfatase alcalina

Albumina Colesterol total

ORc (IC95%) p-valor ORad (IC95%) p-valor ORc (IC95%) p-valor ORae (IC95%) p-valor ORc (IC95%) p-valor ORaf (IC95%) p-valor

1 0,94

0,897 0,85

0,81 0,54 0,358 3,47

0,330 4,10

0,004 4,19

0,037 (0,359 - 2,454) (0,766 - 93,823) (0,147 - 2,001) (0,284 - 42,433) (1,568 - 10,704) (1,093 - 16,065)

2 0,72

0,463 5,69 0,143 0,80

0,650 4,15

0,221 1,87

0,185 2,17

0,25 (0,305 - 1,717) (0,556 - 58,157) (0,305 - 2,097) (0,424 - 40,680) (0,741 - 4,708) (0,580 - 8,100)

3 1 _ 1 _ 1 _

63

Tabela 06 (cont.): Associação entre variável de exposição e alterações em marcadores hepáticos por regressão logística

Grupo


HDL LDL Triglicerídeos

ORc (IC95%) p-valor ORag (IC95%) p-valor ORc (IC95%) p-valor ORah (IC95%) p-valor ORc (IC95%) p-valor ORai (IC95%) p-valor

1 0,77

0,568 0,62

0,318 7,69

<0,001 4,07

0,025 0,45

0,162 2,21

0,350 (0,308 - 1,907) (0,238 - 1,593) (2,784 - 21,212) (1,190 - 13,942) (0,149 - 1,376) (0,419 - 11,662)

2 0,68

0,301 0,76

0,508 2,42

0,092 1,51

0,521 0,60

0,221 1,34

0,690 (0,323 - 1,418) (0,344 - 1,695) (0,865 - 6,785) (0,432 - 5,248) (0,270 - 1,354) (0,322 - 5,533)

3 1 _ 1 _ 1 _

a - Ajustado para nascimento em Cidade dos Meninos , faixa etária e IMC.

b - Ajustado para faixa etária.

c - Ajustado para nascimento em Cidade dos Meninos , faixa etária e uso de álcool.

d - Ajustado para faixa etária, uso de álcool e IMC.

e - Ajustado para sexo, faixa etária e IMC.

f - Ajustado para sexo e faixa etária.

g - Ajustado para sexo e nascimento em Cidade dos Meninos.

h - Ajustado para sexo e faixa etária.

i - Ajustado para nascimento em Cidade dos Meninos , faixa etária, sexo e uso de álcool.

64

7. DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

Os resultados do presente estudo apontam fraca ou nenhuma associação para

alterações em enzimas hepáticas provocadas por exposição a organoclorados.

Entretanto, merece especial destaque para tal exposição e para as alterações em

colesterol e lipidiograma.

O fígado é essencial para o metabolismo e armazenamento do colesterol

(Schinoni, 2006), pois os hepatócitos sintetizam e secretam lipoproteínas de densidade

muito baixa que são convertidas em outras lipoproteínas séricas: o HDL – lipoproteína

de alta densidade e o LDL- lipoproteína de baixa densidade, as quais são as principais

fontes de colesterol para o organismo humano (Kutchi, 1998).

O colesterol é ainda precursor dos hormônios esteróides, dos ácidos biliares e

da vitamina D. (Sposito et al, 2007).

As lipoproteínas permitem a solubilização e transporte dos lipídeos. Existem

quatro grandes classes de lipoproteínas separadas em dois grupos. O primeiro grupo é

composto por lipoproteínas maiores e menos densas, representadas pelos quilomícrons,

de origem intestinal, e pelas lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), as quais

são de origem hepática. O segundo grupo é formado por lipoproteínas ricas em

colesterol de densidade baixa (LDL) e de densidade alta (HDL).

O LDL é responsável pelo transporte de lipídeos de origem hepática. Já o HDL

é formado no fígado, no intestino e na circulação.

Os poluentes orgânicos persistentes – POPs (dentre os quais estão os

organoclorados) são predominantemente carreados pela porção lipídica do sangue (Lee,

et al, 2001). Os organoclorados são compostos biologicamente persistentes, e que

tendem a se bioacumular em humanos e animais que estão no topo da cadeia alimentar

(Bergonzini et al, 2009). Alguns mecanismos bioquímicos e toxicológicos dão pistas

para a plausibilidade biológica na associação entre a ação dos desreguladores

endócrinos e alterações da função hepática.

A estrutura dos OC nos permite dividi-los em 5 categorias:

Hexaclorooctahidronaftalenos (aldrin, dieldrin e endrin), Canfenos clorados (

Endossulfan, clordano, heptaclor, toxafeno), difeniletanoclorados (DDT, DDD, docofol

e metoxiclor) e hexaclorociclohexano.(Mendes, R. , 2007). Todos os organoclorados

podem ter absorção respiratória, digestiva e dérmica e sua principal via de eliminação é

65

a biliar (ATSDR). Os organoclorados parecem induzir a formação de radicais livres no

organismo humano. (Douki, T et l. 1999 e Ferrrari et al. 2001).

Junqueira et al. (1988) evidenciaram que a administração de lindano em ratos

aumenta os níveis de P450 hepáticos, a quantidade de radical superóxido, corroborando

a idéia de que organoclorados podem induzir estresse oxidativo. O radical superóxido

pode ser escrito como O2-. ou O2- e é formado após a primeira redução do O2. O

radical superóxido ocorre em quase todas as células aeróbicas e é produzido durante a

ativação máxima de neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos, podendo levar à

lesão celular secundária a sistemas geradores de O2-. (Halliwell et al. 1990)

Roden et al(1997) observaram que no tecido hepático cirrótico de ratos ocorre

maior atividade metabólica de radicais livres. Santos ( 1999) evidenciou que o lindano

administrado a ratos induz um aumento nos níveis de citocromo P450 hepático

associado ao aumento dos níveis de lipoperoxidação conseqüente ao aumento da

geração de radical ânion superóxido pelo retículo endoplasmático em ratos. Samanta e

Chaini (1997) estudaram a ação do HCH em frangos com menos de 30 dias de idade,

observando peroxidação lipídica apenas em frações subcelulares do fígado. Esses

resultados tiveram uma correlação positiva tendo a idade como parâmetro.

A geraçäo de radicais livres correlaciona-se fortemente à injúria hepática,

principalmente quando associada ao consumo do álcool etílico. Este induz a aumento na

peroxidaçäo lipídica por dois mecanismos: maior produçäo de espécies reativas de

oxigênio e/ou diminuiçäo dos níveis dos antioxidantes endógenos. Em ratos, Jordão

Junior et al (2002), investigatam o efeito do etanol sobre a peroxidaçäo lipídica

plasmática e hepática (medida por SRATB), vitamina E em plasma e fígado e glutationa

hepática. As concentrações hepáticas de SRATB e de glutationa foram maiores nos

animais que receberam etanol e as de vitamina E estavam diminuidas (Jordão Junior et

al, 2002).

As dioxinas ligam-se receptor proteico denominador Ah (AhR ou RAh), o que

resulta na ligação deste a uma sequencia de DNA. É possível que esse receptor ligue-se

a uma região regulatória para gene CYP 1A1, que possui o genótipo para uma das

enzimas do tipo citocromo P450. (Yamauchi, Kimb et al. 2006).

Oda et al (1999), ao estudar o as alterações ocorridas após exposição aguda

oral de ratos a alguns organoclorados, como o PCB (bifenilas policlorada) e DDT,

66

identificou que estes xenobióticos são capazes de elevar o peso do fígado e os níveis

séricos de colesterol, sem ocorrer alteração de peso corpóreo.

Os autores ainda reportaram que a exposição a estes compostos, levou a

indução das atividades da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA), e

da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH), o que pode ser responsável

pela hipercolesterolemia e esteatose nestes ratos.

Apesar destes compostos, assim como outros xenobióticos (por exemplo, o

fenobarbital), aumentarem o colesterol sérico e lipídios hepáticos, aumentarem ainda os

níveis séricos de triglicerídeos e diminuir os de HDL; o mecanismo de indução destas

enzimas é desconhecido (Oda, 1999; Lee et alt ,2011).

Sabe-se que a biossíntese do colesterol no fígado de mamíferos é regulada

principalmente através da enzima microssomal HMG-CoA redutase, que catalisa a

velocidade da reação. A atividade desta enzima é regulada por um mecanismo

envolvendo inicialmente um feedback negativo causado pelo colesterol; por uma

degradação e estabilidade da enzima e e mRNA para a HMG-CoA redutase,e por ultimo

pela modificação da ação desta enzima pelos processo de fosforilação, pelo tiol e

substratos (Oda, 1999).

Os organoclorados são disruptores endócrinos, e estão associados com o

desenvolvimento de síndrome metabólica ( caracterizada pelo aumento da concentração

de tiacilglicerol e pela baixa concentração de HDL) e diabetes mellitus tipo 2. São

substâncias hormonais ativas, que imitam a ação natural de hormônios, como os

tireoideanos e estrógenos. (Dirinck et al, 2010).

Há evidências de que a exposição por poluentes orgânicos persistentes (POP)

podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de diabetes do tipo 2.

Recentemente, alguns estudos relataram que as concentrações séricas de alguns POP,

em particular os organoclorados (OC) e bifenilas policloradas (PCBs) com a ocorrência

de diabetes tipo 2 nos EUA (1-3). Uma informação particularmente importante para a

situação da população estudada, qual seja, um grupo exposto cronicamente a baixas

doses, é o fato de que as evidências atuais dizem que a exposição a POPs em doses

baixas, semelhantes aos atuais níveis de exposição da população, aumentam o risco de

diabetes, enquanto uma dose maior POPs não aumentam o risco (Lee, 2010),

semelhante ao conhecidos efeitos de baixas doses de desreguladores endócrinos

(Welshons, 2003; Daston, 2003).

67

No paradigma atual para diabetes tipo 2, a obesidade resulta de um

desequilíbrio de energia, resistência à insulina da obesidade, e a exaustão das células

beta pancreáticas por superprodução de insulina para compensar a resistência à insulina,

o que em última análise, progride para o diabetes (Lee, 2007). Na verdade, a exposição

a pesticidas OC e PCB tem sido descrita como associada à resistência à insulina e

dislipidemia, mesmo entre as pessoas sem diabetes (Lee, 2007; Kamaus, 2009). Em

conjunto, estes resultados sugerem que baixas doses de OC e PCB podem desempenhar

um papel na importante na diabetogênese e falhas no metabolismo, mesmo nas suas

fases de desenvolvimento.

É importante ressaltar que diferentes tipos de POPs foram diferencialmente

associado com vários aspectos da desregulação metabólica. Por exemplo, p, p'-DDE

predispõe, aparentemente, a um aumento do IMC, aumento dos triglicérides, diminuição

do HDL-colesterol e aumento do HOMA-IR (Lee, 2010). Por outro lado, trans-nonaclor

é mais fortemente associado com o desenvolvimento de diabetes, mas não o IMC, HDL-

colesterol, e HOMA-IR apesar de trans-nonaclor presidpor o aumento dos triglicerídeos.

Portanto, o p, p'-DDE pode ser influente no desenvolvimento de condições de pré-

diabéticas, enquanto trans-nonaclor pode ser mais importante na progressão da

resistência à insulina e ao diabetes tipo 2.

Similar às associações entre baixa dose de POPs e diabetes tipo 2, os

mecanismos subjacentes às associações entre POPs e distúrbios na glicose e

metabolismo lipídico têm sido pouco estudado. Por exemplo, a afinidade para receptor

de hidrocarboneto aromático (Ahr) não parece estar diretamente associada com um

papel importante mecanicista nos distúrbios metabólicos. Os distúrbios do metabolismo

glicídico e lipídico devidos a POP parecem exigir, pelo menos, duas condições; dose

baixa e persistência. Como as concentrações séricas de POPs, especialmente dos

organoclorados, diminuíram durante várias décadas, fruto das proibições em larga

escala no mundo, baixas doses de POPs são mais frequentemente encontradas hoje do

que intoxicações ou contaminações em altas doses. Pelo fato de que os POPs foram

liberados no meio ambiente desde os anos 1950, e em larga escala no mínimo até

meados dos anos 70, pode-se supor que os sujeitos de estudo tenham sido expostos a

esses produtos químicos. Portanto, tanto em termos de dose de exposição e de duração,

a população de estudo pode estar em maior risco de desenvolver alterações de glicose e

68

metabolismo lipídico por POP do que eram anteriormente nas populações gerais (Lee,

2011).

Além disso, a explosão e a iminência da pandemia da obesidade contribuiu

para piorar o problema, porque as associações entre POPs individual e diabetes tipo 2

tem sido observadas somente entre as pessoas obesas. Além disso, a exposição a

xenobióticos, tais como POP, pode contribuir para o desenvolvimento da obesidade.

Finalmente, os resultados observados no homem podem ser explicados pelos

efeitos do POPs que trabalham em conjunto. Combinações de desreguladores

endócrinos são capazes de produzir efeitos significativos, mesmo quando cada

substância química está presente em baixas doses que, individualmente, não induzem

efeitos notáveis (Kortenkamp, 2010). À medida que a população em geral está

simultaneamente exposta a uma mistura de várias centenas de POPs, um efeito de

cocktail devido a POP misto pode ser importante. Portanto, em dose baixa POPs podem

estar envolvidos no desenvolvimento da obesidade, dislipidemia, e resistência à

insulina, embora POP diferente podem dizer respeito a diferentes características

metabólicas. À medida que a população em geral é simultaneamente exposta a vários

POPs através do consumo de alimentos, nossas conclusões sobre POPs podem ajudar a

explicar por que essas anormalidades metabólicas tendem a ocorrer como um cluster.

Junto com achados de Lee ( 2010) sobre o diabetes tipo 2, a exposição do fundo de

POPs podem ajudar a explicar a recente epidemia de obesidade, síndrome metabólica e

diabetes.

Compostos organoclorados (OCs), incluindo bifenilas policloradas (PCBs),

hexaclorobenzeno (HCB), p, p'-diclorodifeniltricloretano (p, p'-DDT), e seu metabólito

mais estável, o diclorodifenildicloroetileno (p, p'-DDE), são substâncias biologicamente

persistentes por serem extremamente lipofílicos. Assim, o termo poluentes orgânicos

(POP) foi também cunhado para indicar que estes compostos, caracterizados pela

elevada lipofilia e tendência para distribuir para os tecidos em relação ao seu teor de

gordura. Tem sido sugerido que o coeficiente de partição de OCs entre o sangue eo

tecido adiposo corresponde à relação de teor lipídico nestes tecidos (Haddad et ai.

2000). Ultimamente, a discussão sobre a associação entre o metabolismo lipídico e a

concentração de organoclorados é tão importante que estudos mais robustos têm

recomendado a normalização de suas concentrações séricas por lipídeos no soro total

69

(TSL) (Phillpi et al, 1989). Isto levaria a uma melhor comparação dos resultados

analíticos, em particular quando obtido em não-jejum.

A soma de lipídeos totais é determinada por colesterol total, triglicérides e

fosfolipídios. No entanto, a maioria dos laboratórios de química clínica não costuma

determinar fosfolipídios séricos. Phillips et ai. (1989) propôs uma fórmula simplificada

para prever a concentração TSL a partir das concentrações séricas de colesterol total e

triglicérides. Esta fórmula foi obtida a partir da regressão linear entre o colesterol e

fosfolípides de uma amostra de 81 pessoas e no pressuposto de que cerca de 73% do

colesterol do soro foi em uma forma esterificada. A partir daí, duas fórmulas

alternativas foram propostas após a avaliação de amostras de estudo maiores (483 e 617

indivíduos, respectivamente) (Covaci et al 2006;. Rylander et al 2006). Modelos de

regressão linear foram aplicados a estes grandes conjuntos de dados para estimar as

relações entre a soma das concentrações séricas de triglicérides e de colesterol, e a soma

das concentrações séricas de todas as fracções lipídicas. Covaci et al. (2006) sugeriram

que a fórmula Phillips conduziria a uma estimativa excessiva do conteúdo TSL,

conduzindo assim a uma subestimativa de lipídeo ajustado níveis de CO. Mais

recentemente, falhas críticas na abordagem da Covaci têm sido divulgadas (Bernert et

al. De 2007). Fato é que Bergonzi et al (2009) determinaram os níveis de colesterol,

triglicérides e fosfolipídios com ensaios enzimáticos em amostras de soro de 121

indivíduos que vivem em uma área poluída do norte da Itália. Nas mesmas amostras e

sobre um conjunto adicional de 69 mulheres grávidas da mesma área, determinou-se

também bifenilas policloradas, hexaclorobenzeno e p, p'-DDE. Nas mulheres, os

compostos foram determinados também em amostras de tecido adiposo. Este estudo

permitiu afirmar que as fórmulas possibilitam um ajuste válido de compostos

organoclorados no soro. O algoritmo proposto por Phillips et al (1989) fornece alguma

ligeira vantagem sobre os outros, em termos de simplicidade de utilização.

Esta discussão sobre a relevância na concentração de lipídios totais e colesterol

e a concentração sérica de OC não é consensual. Portas et al (2009) apontou que as

correlações séricas entre OC e lipídios totais e entre OC e colesterol total são

moderadas, enquanto as correlações entre OC e triglicerídeos foram fracas.Observaram

ainda que as concentrações não ajustadas de p, p'-DDE não foi significativamente

correlacionada com qualquer medida de lipídios. Neste estudo, apenas uma pequena

parte da variabilidade na concentração sérica de OC foi atribuída aos lipídios, de forma

70

que a correção de lipídios pode ser inadequado, desnecessário ou de pouca importância,

em comparação com pacientes com as maiores concentrações de OC. Estas observações

levantam dúvidas sobre a relevância prática de corrigir a concentração de OC por

lipídios.

Como muitos outros estudos epidemiológicos (Porta et al., 2008 e Covaci et al.,

2006), o estudo de Porta et al (2009) não mediu fosfolipídios. Ou seja, os seus

resultados deixam em aberto a possibilidade de que medidas alternativas de lipídios

totais ou de frações lipídicas diferentes poderia ser útil para corrigir os OCs por lipídios.

Os resultados contribuem para a literatura escassa sobre as razões e os meios

para associar concentrações séricas de OC e lipídios. Pesquisa sobre correção de lipídios

das concentrações sanguíneas de agentes lipofílicos ambientais, como os

organoclorados (Porta, 2001, Wolff et al., 2005, Wolff et al., 2007 e Schisterman et al.,

2005) devem, portanto, continuar a ser desenvolvido num contexto mais amplo que

integra a influência dos sintomas clínicos, procedimentos e prazos de extração de

sangue em ambos os lipídios e os compostos lipofílicos (Porta et al., 2009).

Finalmente, o fato de que as concentrações de organoclorados em misturas,

como o que ocorre em Cidade dos Meninos, não são independentes, é geralmente

conhecido por ter implicações importantes para estudos sobre os mecanismos com o

objetivo de elucidar o papel etiopatogênico de cada composto (Glynn et al., 2001,

Glynn et al., 2000, Moysich et al., 1999, Gladen et al., 1999, Gladen et al., 2003,

Masuda et al., 2005 e Cogliano, 1998). As implicações específicas, no entanto, são

muitas vezes menos claras, em particular quando a influência de lípidos é considerada.

A este respeito, Porta et al (2007) pondera algumas questões. Por exemplo, a

necessidade de ajustar um dado OC 1 por outro OC 2 pode geralmente ser mais forte

nos estratos de menores concentrações de triglicerídeos, e mais fraco quando as

concentrações de triglicerídeos são maiores. Além disso, poderia ser necessário nas

análises considerar a seguinte possibilidade: enquanto que o efeito causal de um dado

OC 1pode variar de acordo com as concentrações de colesterol e de triglicéridos , o

efeito de OC 1 pode, de fato, ser modificado por OC 2 (Gladen et al., 1999). E vice-

versa: o risco de OC1 pode ser modificado por lipídios. Embora lógico, esta segunda

possibilidade pode ser menos comum do que a primeira, uma vez que é também claro

que as correlações de OCs com o colesterol e os triglicéridos são muitas vezes mais

fraca do que as correlações de OCs entre si. (Porta et ai., 2002b, Moysich et al. , 2002 e

71

Laden et al, 1999). Este fato precisa ser considerado quando se discute os métodos mais

apropriados para ajustar para lipídios (Rylander et al, 2006 e Covaci et al, 2006) e

estabelecer a correlação entre eles.

72

8. CONCLUSÃO

O presente estudo buscava estimar a magnitude da associação entre a

exposição ambiental a organoclorados e alterações de marcadores hepáticos.

Os dados sócio-demográficos do presente estudo mostram que a população é

predominantemente do sexo masculino, de faixa etária maior de 20 anos, com IMC

adequado.

Apesar do número total de casos não poder ter sido completamente avaliado,

devido à falta de informações em muitas variáveis, pode-se observar que a grande

maioria dos casos apresentava níveis normais dos marcadores hepáticos e de colesterol

total, HDL, LDL, e triglicerídeos.

Uma maior avaliação e identificação de associação entre estas alterações dos

níveis séricos dos marcadores hepáticos e a exposição aos OC foi dificultada pela falta

de informações colhidas em muitas variáveis (missing), o que também dificultou a

inserção de todos os indivíduos avaliados nos grupos de exposição criados.

Houve dificuldades em mensurar o quanto a exposição aos compostos

organoclorados pode ter contribuído para as alterações encontradas. Isso de deve a falta

de informações sobre os níveis séricos dos compostos, doenças auto-referidas, práticas

de atividade física; além na não realização de preparo dos indivíduos antes dos exames

(por exemplo, realização dieta hipolipídica antes do exame, ou não realizar coleta de

sangue no período pós-prandial), que são fatores que poderiam aumentar as chances de

encontrar níveis alterados de enzimas hepáticas e no perfil lipídico.

Não havia dados tanto sobre a prevalência da ocorrência de hepatites virais,

quanto sobre o status vacinal naquela população. Em casos de hepatite aguda, as

enzimas AST/TGO e ALT/TGP aumentam 25 a 100 vezes acima do normal, começando

a se elevar uma semana antes da icterícia e normalizando-se três a seis semanas de curso

da doença. Já em casos de hepatite crônica, elas não ultrapassam quinze vezes o valor

normal. Em hepatites virais, a fosfatase alcalina pouco se altera; e a GGT eleva-se em

hepatites alcoólicas, tóxico-medicamentosas e virais (MS, 2009).

Não houve condições de avaliação de lesão hepática, pois os critérios para

lesão hepática são dois: o aumento superior a duas vezes o valor de referência da TGP

ou da bilirrubina conjugada sérica, ou um aumento combinado da TGO, fosfatase

alcalina, e bilirrubina total, desde que o resultado de pelo menos uma das dosagens seja

superior a duas vezes o valor de referência (Schinoni, 2006). Não foi realizado o exame

73

para a avaliação de bilirrubina, o que impossibilitou também a avaliação da ocorrência

ou não de lesão hepática.

Apesar das limitações, foi identificado que os indivíduos mais expostos aos

compostos organoclorados, presentes na localidade de Cidade dos Meninos,

apresentavam mais alterações nos níveis séricos de LDL e Colesterol total. Entretanto,

para os demais marcadores hepáticos, após a elaboração da regressão logística, não foi

encontrada significância estatística para os grupos de exposição. Este achado é coerente

com os mecanismos toxicológicos dos organoclorados, que interferem no sistema

endócrino ao realizar feedback negativo na síntese de hormônios esteroidais,

especialmente o estrogênio, e com isso interferindo também no metabolismo lipídico.

Futuros estudos, portanto, precisam avaliar esta associação para corroborar ou refutar

nossos achados, para que se possa estabelecer o exato caminho pelo qual os

desregularores endócrinos alteram a função hepática.

74

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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ANEXOS

Anexo A

Instrumento de coleta de dados

Cronograma

Abril - Dezembro

2011

Janeiro

2012

Fevereiro

2012

Março

2012

Abril

2012

Levantamento de referencial bibliográfico X X

Elaboração do projeto X X X

Qualificação X X

Tratamento e análise dos dados X X

Elaboração do relatório final X X

Defesa X X

camila alves bahia - posgraduacao.iesc.ufrj.br · v agradecimentos agradeço a deus, pela força,...

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