bioquímica ii 09 ciclo da uréia (arlindo netto)

Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1

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FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. BIOQUÍMICA

DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS E O CICLO DA URÉIA

(Profª. Maria Auxiliadora) No organismo, os aminoácidos são utilizados para síntese de proteínas, sínteses de outros compostos nitrogenados e de estruturas celulares. Devido a esta vasta necessidade, seu excesso não é armazenado, mas sim, degradado, sofrendo transaminação com o α-cetoglutarato, formando o glutamato. Este, no fígado, é desaminado oxidativamente, liberando NH3 (o fígado sintetiza uréia a partir dessa amônia e a excreta por meio do ciclo da uréia). A degradação de proteínas leva ao subproduto que são os próprios aminoácidos, bem como a síntese protéica depende de aminoácidos para formar o produto final. As proteínas podem ser sintetizadas tanto a partir de proteínas ingeridas na dieta como por meio da biossíntese.

Aproximadamente 75% dos aminoácidos oriundos da quebra de proteínas ingeridas na dieta são utilizados na síntese de novas proteínas. O restante é degradado (25%). Quantidades exageradas de proteínas na dieta acarretam em um excesso de aminoácidos que não são armazenados, mas sim degradados.

Como já vimos, os aminoácidos são compostos por um grupo amino e um carboxílico, além de uma cadeia carbônica. Quando eles são degradados, as proteínas liebram o seu grupo amino, que formará amônia, substância tóxica ao organismo.

A sua cadeia carbonada vai ser utilizada por várias rotas metabólicas (gliconeogênese, formação de CO2, formação de acetil CoA, corpos cetônicos).

No ciclo da uréia, a amônia vai ser convertida em uréia, nas mitocôndrias dos hepatócitos, que consiste em uma substância não-tóxica e excretável (solúvel na água e eliminada pelos rins). Este ciclo foi descoberto em 1932, por Hans Krebs. A produção de uréia é o destino de grande parte da amônia que enviada ao fígado e ocorre quase sempre nele.

CATABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS Os aminoácidos formados a partir da degradação das proteínas ou provenientes da dieta podem ser utilizados

para a biossíntese de novas proteínas. Durante o jejum prolongado as proteínas são degradadas em seus aminoácidos constituintes para a formação da glicose através da gliconeogênese. A primeira etapa é geralmente a remoção do grupo α-amino. Quando esses amino grupos não são reutilizados para a síntese de novos aminoácidos ou proteínas eles são convertidos em amônia (NH4

+).

EQUILÍBRIO NITROGENADO O equilíbrio nitrogenado garante que, no adulto normal, a ingestão de grupos amino (na forma de proteínas) é igual à quantidade que é excretada. Portanto, temos:

• Balanço de nitrogênio: quando a quantidade diária de nitrogênio ingerido é balanceada pela excretada • Balanço positivo de nitrogênio: a incorporação do nitrogênio é maior que a excreta. Ex:crianças na fase de

crescimento, na gravidez. Os valores da concentração de Uremia é baixo. • Balanço negativo de nitrogênio: A degradação protéica é mais intensa do que a incorporação. A excreção de

nitrogênio é maior do que a ingestão. Ex: jejum, na velhice (diminuição da massa muscular, da estatura), certas doenças. Os valores mais elevados de uremia, porém dentro da normalidade.

OBS1: O tecido muscular possui a maior massa protéica do corpo (massa magra) e, consequentemente, é o local onde ocorre maior degradação de proteínas. OBS²: Uremia significa concentração de uréia no sangue. OBS³: Patologias que provocariam um balanço nitrogenado negativo são: doenças crônicas, miodegenerativas, pós-operatório e queimaduras intensas. OBS4: A hipertrofia muscular, como no caso de quem pratica exercícios musculares, promove na fase adulta, um balanço nitrogenado positivo. A síntese de proteínas musculares é induzida por uma dieta hiperprotéica adicionada de


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exercícios estimulantes. O trabalho de hipertrofia leve ou moderada é extremamente benéfico na prevenção do balanço nitrogenado negativo na velhice. OBS5: A doença de Kwashiorkor corresponde a uma desnutrição protéica intensa conhecida como doença do desmame. É uma condição protéica comum na África, em que as mães têm muitos filhos em um curto espaço de tempo, desmamando-as muito cedo. Essas crianças passam a se alimentar, principalmente, de mingau (à base de água e aveia), constituindo uma dieta rica em carboidratos e pobre nos demais nutrientes. Essa desnutrição protéica intensa leva a um balanço nitrogenado negativo (o normal para a criança é um balanço protéico positivo). Esse balanço negativo causa uma carência de proteínas fundamentais ao corpo como a albumina (lavando a uma hipoalbuminemia, o que gera uma pressão coloidosmótica diminuída com formação de edema, extravasamento de líquido intracelular para o líquido extra celular), retardo mental, hepatomegalia (acúmulo de Triglicerídeos), fígado gorduroso. OBS6: O marasmo é desenvolvido por uma falta de alimentação. Podem desenvolver retardo mental irreversível. Têm balanço nitrogenado negativo pela ausência de proteínas no período de extrema importância para o seu desenvolvimento adequado. REAÇÕES DO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS TRANSAMINAÇÃO (TRANSAMINASE)

A transaminação é uma reação caracterizada pela transferência de um grupo amina de um aminoácido para um ácido α-cetônico, para formar um novo aminoácido e um novo ácido α-cetônico, efetuado pelas transaminases.

OBS7: Atividade da AST e da ALT é muito intensa no fígado e são utilizadas para avaliar a função hepática (marcadores hepáticos). Qualquer dano hepático causa uma alteração das taxas dessas enzimas no sangue. A avaliação das transaminases requer a abstinência de álcool de 3 – 4 dias, por este ser hepatotóxico. Medicamentos hepatotóxicos elevam a concentração das transaminases. Ex: Paracetamol. OBS8: Os AA, quando em excesso no organismo, reagem com o α-cetoglutarato formando glutamato. Este é transportado pela corrente sanguínea até o fígado, onde sofre desaminação oxidativa, gerando amônia, que é transformado em uréia (forma de excreção da amônia). DESAMINAÇÃO OXIDATIVA (GLUTAMATO DESIDROGENASE)

É uma reação catalisada por uma enzima mitocondrial e hepática, a glutamato desidrogenase.

FORMAÇÃO DA GLUTAMINA (GLUTAMINA SINTETASE)

A amônia é constantemente produzida nos tecidos e rapidamente removida da circulação pelo fígado, sendo convertida a glutamato, passando a glutamina e, finalmente, a uréia. A enzima responsável por esta reação é a glutamina sintetase, enzima particularmente ativa no cérebro e no sistema porta (recebe elevada quantidade de amônia resultante da putrefação intestinal).

GLUTAMINASE

Essa enzima é ativa no sistema porta e nos túbulos distais do néfron. Dessa forma, além da excreção de nitrogênio na forma de uréia, este é também excretado na forma de amônia pela urina.


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OBS9: Na urina, é excretado tanto uréia quanto amônia. METABOLISMO DO ÍON AMÔNIO

Todos os tecidos produzem amônia que está presente na forma de íon amônio (NH4+). Normalmente a concentração da amônia no sangue periférico é muito baixa (25 a 40 µmol/L). Doenças hepáticas graves causam aumento da concentração da amônia, a qual é extremamente tóxica para o Sistema Nervoso Central. DESINTOXICAÇÃO DO CÉREBRO

A desintoxicação cerebral é feita através da glutamina pela ação da enzima glutamina sintetase: Glutamato + ATP + NH4+ →→→→ Glutamina + ADP + Pi

A hidrólise da glutamina circulante se dá nos seguintes macanismos:

• Glutaminase renal (glutamato e íons amônio): Importante no equilíbrio ácido básico. Glutamina →→→→ glutamato + NH3

Enzima: Glutaminase

• Glutaminase hepática: A maior parte da amônia atinge o fígado como glutamina. No fígado, os íons amônio são convertidos em uréia.

DESINTOXICAÇÃO NO FÍGADO

No sistema portal, a maior parte dos íons amônio é convertido em uréia. Na disfunção hepática ou obstrução portal, o ciclo da uréia não ocorre, e os íons amônio passam para a circulação sistêmica, instalando-se no organismo a intoxicação por amônia. Os sinais clínicos da intoxicação por amônia são: visão turva, tremores, fala embaralhada, podendo ocorrer coma e morte. OBS10: Disfunções hepáticas e obstrução portal faz com que o ciclo da uréia não ocorra, e a amônia passa a se acumular na circulação sistêmica. CICLO DA URÉIA

O excesso de nitrogênio proveniente da degradação dos aminoácidos são excretados de três modos:

• Os organismos aquáticos liberam amônia como NH4+ no meio ambiente.

• Os vertebrados (seres humanos, anfíbios adultos e outros mamíferos) convertem amônia em uréia. A uréia é excretada pelos rins.

• Pássaros e répteis excretam amônia na forma de ácido úrico.

No fígado, a NH3 liberada pelo glutamato

reage com o CO2 e forma o composto Carbamoil-fosfato pela aça da enzima CPSI (cabamoil fosfato sintetase I) Essa é a enzima reguladora do ciclo. Essa amônia representa o grupo amino de todos os AA em ecesso no organismo, bem como provém ainda da putrefação intestinal (uma das principais fontes de produção de NH3 no organismo). A CSPI é também uma enzima mitocondrial,

O carbamoil-P se condensa com a ornitina, havendo a perda de um fosfato, formando a citrulina, pela ação da enzima mitocondrial ornitina transcarbamoilase.

A citrulina sai da mitocôndria e, no citoplasma, reage com o aspartato, e por meio do gasto de 2 ATP, forma o composto arginino-succinato através da enzima arginino-succinato sintetase.


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O arginino-succinato é clivado pela enzima arginino-sucinase, liberando fumarato e arginina. Por fim, a arginina é clivada pela enzima arginase, restaurando a ornitina e liberando a uréia.

OBS11: Para cada ornitina que entra na mitocôndria, sai uma citrulina, pois apenas as enzimas (1) e (2) são mitocondriais. As demais são citosólicas. Por tanto, para cada molécula de uréia, são excretados 2 moléculas de amônia: uma proveniente da desaminação do glutamato e outra doada pelo AA aspartato. OBS12: Para cada molécula de uréia formada, há gasto de 4 moléculas de ATP. OBS13: O ciclo da uréia é uma via tanto mitocondrial quanto citosólica. O fumarato liberado vai fazer parte do ciclo de Krebs, por isso, esses dois ciclos são chamados em conjunto como “Bicicleta de Krebs”. OBS14: A reação limitante do ciclo da uréia é a primeira reação, catalisada pela enzima cabamoil fosfato sintetase I, que tem como efetor alostérico o N-acetilglutamato. Uma carência desse composto, inativa a enzima e, consequentemente, todo o restante do ciclo. ESTRUTURA DA URÉIA A Uréia é um composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O), com um ponto de fusão de 132,7 °C. Tóxica, a uréia forma-se principalmente no fígado, sendo filtrada pelos rins e eliminada na urina ou pelo suor, onde é encontrada abundantemente; constitui o principal produto terminal do metabolismo protéico no ser humano e nos demais mamíferos.

Em quantidades menores, está presente no sangue, na linfa, nos fluidos serosos , nos excrementos de peixes e de muitos outros animais inferiores. Altamente azotado, o nitrogênio da uréia (que constitui a maior parte do nitrogênio da urina), é proveniente da decomposição das células do corpo e também das proteínas dos alimentos. A uréia também está presente no mofo dos fungos, assim como nas folhas e sementes de numerosos legumes e cereais. É solúvel em água e em álcool, e ligeiramente solúvel em éter. A uréia é formada por dois grupos amino (oriundos da amônia que compõe a glutamina e do aspartato) ligadas a um carbono. A uréia, por ser uma molécula bastante solúvel e osmoticamente ativa, é facilmente excretada pelos rins. REGULAÇÃO DO CICLO DA URÉIA

A regulação do ciclo da uréia pode ser de forma lenta ou rápida. A regulação lenta acontece em duas situações: com uma dieta de teor de proteína muito alto ou em jejum prolongado. No caso da dieta rica em proteínas, o excesso de aminoácidos são oxidados, dando origem a cetoácidos, e os grupos aminos resultam em um aumento na produção de uréia. No caso do jejum prolongado, a degradação das proteínas dos músculos vão ser intensificadas, já que as cadeias carbônicas desses aminoácidos vão ser utilizadas na neoglicogênese; e a eliminação dos grupos aminos restantes vai aumentar a excreção de uréia. Portanto nas duas situações vai ocorrer um aumento da síntese de enzimas do ciclo da uréia e carbamoilfosfato sintetase.

A regulação rápida, também chamada de alostérica, ocorre quando a carbamoilfosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato, que é um composto produzido a partir de glutamato e acetil-coa. Esta reação é catalisada pela N-acetilglutamato sintase, que é ativada por arginina (que é um intermediário do ciclo da uréia). Portanto se a produção de uréia não conseguir eliminar toda a amônia produzida pela oxidação de aminoácidos, vai haver o acúmulo de arginina. O seu acúmulo vai provocar um aumento da concentração de N-acetilglutamato. O N-acetilglutamato então vai estimular a carbamoilfosfato sintetase, essa enzima vai fornecer um dos substrato do ciclo da uréia. Assim a arginina vai adequar a velocidade de formação de amônia à sua conversão em uréia. UREMIA

Uremia significa elevação de uréia no sangue. A uréia sempre está elevada na insuficiência renal, mas não é um marcador confiável de função renal, pois sua elevação depende muito da alimentação e do estado de hidratação do paciente.

Uremia pré-renal: nessa situação, o rim funciona adequadamente, e a causa da uremia é “anterior” ao rim, sendo principalmente causada por hemorragias digestivas (perda de sangue pelo trato gastrointestinal). Como o sangue é rico em proteínas, a digestão delas libera muitos AA, o que eleva a putrefação intestinal, ocasionado um aumento na quantidade de amônia. Além disso, doenças como neoplasias, deixam o paciente em balanço nitrogenado negativo, também podendo levar a uma uremia sem causa renal.

Uremia renal: ocasionadas por uma disfunção no glomérulo renal (Ex: nefrite e outras patologias que provocam

insuficiência renal). Muitas vezes, pacientes tem que fazer tratamento por diálise. Como a uréia é osmoticamente ativa, quanto maior a uremia, maior é a desidratação (coma hiperosmolar por uremia).

Uremia pós-renal: causadas por obstrução por cálculo renal ou neoplasias tubulares.


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OBS15: O paciente diabético desenvolve hiperuremia renal quando apresenta, frequentemente, nefropatias ocasionadas pela diabetes.

Hiperamonemia: pode ser causada por deficiência genética de qualquer uma das 5 enzimas relacionadas com o ciclo da uréia. As hiperamonemia são classificadas em:

� Primárias: causada por defeito genético de alguma enzima do ciclo. � Secundárias: principal causa são as doenças hepáticas. Pode ocasionar encefalopatia hepática.

DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS

• Aminoácidos Glicogênicos: A degradação dos aminoácidos formam piruvato e intermediários do ciclo do ácido cítrico,sendo portanto, precursores da glicose pela via da gliconeogênese.

• Aminoácidos Cetogênicos: São degradados a

acetil CoA ou Acetoacetato e portanto podem ser convertidos em ácidos graxos ou em corpos cetônicos. Alguns aminoácidos são glicogênicos e cetogênicos.

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