bioquimica do envelhecimento

Prof. Ricardo Vieira ([email protected])Bioquímica do Envelhecimento

Universidade Federal do ParáCentro de Ciências Biológicas

Departamento de Fisiologia

Bioquímica do Envelhecimento

Prof. Ricardo Vieira


Envelhecimento

• Acúmulo de danos celulares

• Perda de funções biológicas

• Diminuição da fertilidade

• Aumento da mortalidade

• Ocorre após a maturidade sexual

• A morte é o evento final e ocorre em tempo que depende da massa corpórea


Longevidade comparativa entre animais

1. Cavalo marinho 1-22. Camudongo 33. Garoupa 54. Porquinho da índia75. Abelha rainha 76. Peixe dourado 77. Besouro 5-108. Minhoca 5-109. Andorinha 910. Morcego 10-15

11. Esponja 1512. Coelho 1213. Ovelha 1514. Rã 12-2015. Estornilho 1916. Caranguejeira 2017. Cão 2018. Foca 20-2519. Gato 2720. Gado 30

21. Cobras & Lagartos 25-3022. Ostra 2723. Pombo 3524. Leão 30-3525. Newt 3526. Sapo 3627. Zebra 3828. Chipanzé 3929. Avestruz 30-4030. Cavalo 40

31. Hipopótamo 5432. Carpa 5033. Lagosta 5034. Pelicano 4035. Mexilhão 50-10036. Ganso 4737. Crocodilo 50-6038. Anêmona do mar 60-7039. Elefante indiano 7740. Cacatua 70-85

41. Águia dourada 8042. Esturjão 80-10043. Homem 11244. Abutre 11745. Tartaruga gigante 100-150


Aspectos evolutivos do envelhecimento

• Seleção natural: não permite que um grande número de animais cheguem a idade avançadas, impedindo o aparecimento dos genes responsáveis pelos efeitos deletérios típicos da velhice.

• Antagonismo pleiotrópico: (efeitos múltiplos em um simples gene): genes que trazem efeitos benéficos na fase inicial da vida mas deletérios na fase final são selecionados.

• Recursos descartáveis: um organismo se beneficiará mais se “investir” mecanismos de reprodução ou sobrevivência do que em processos da “reparo”.


Sintomas do envelhecimento1 Artérias• Aumento plasmático de colesterol• espessamento, calcificação e endurecimento• Hipertensão• Aumento do risco para DAC

2 Bexiga• Enfraquecimento do tecido de revestimento• Baixa capacidade de armazenar urina • Reduzida capacidade de esvaziamento

3 Sangue• Queda na produção de hemácias e leucócitos

4 Peso corpóreo• Queda de peso após 55 anos devido a perda de massa muscular,

água tecidual e composição óssea


Sintomas do envelhecimento

5 Audição• Perda gradual na habilidade de ouvir altas freqüencias após 30

anos• Crescimento de pelos no canal auditivo

6 Olfato• Queda no olfato depois de 65 anos.

7 Paladar• Perda gradual de todos os sabores com a idade

8 Visão• Presbiopia• Dificuldades de foco sob luz intensa• Percepção de cores alterada


Sintomas do envelhecimento9 Ossos• Perda acelerada de células ósseas a partir de 35 anos devido a

desmineralização• Osteoporose é mais comum em mulheres

10 Cérebro• Perda gradual de tecido nervoso (5-10% até os 90 anos)• Baixo reflexo muscular• Perda de memória• Insônia

11 Face• Rugas• Pêlos faciais• Bolsas sobre os olhos• Queixo duplo• Afinamento de bochechas• Orelhas e nariz mais longos



12 Gordura• Aumento no armazenamento

13 Cabelos• Afinamento, embranquecimento e queda acentuada

14 Coração• Espessamento do miocárdio• Perda gradual da eficácia no bombeamento sanguíneo

15 Hormônios• Queda na concentração plasmática de vários hormônios

16 Imunidade• Declínio na resposta imune• Aumento a respostas auto-imunes



17 Articulação• Cartilagem torna-se quebradiça• Líquido sinovial torna-se menos denso• Tendões e ligamentos perdem a elasticidade

18 Rins• Diminuição na massa e volume renal• Diminuição na depuração renal• Aumento de impurezas sangüíneas

19 Fígado• Não há sintomas associados ao envelhecimento

20 Pulmões• Perda na elasticidade• Diminuição na capacidade de ventilação pulmonar a partir de 20

anos (cerca de 40% aos 70 anos)• Retenção de CO2 e menor oxigenação tecidual.



21 Metabolismo• Queda no metabolismo da glicose• Redução de alimentos ricos em carboidratos prolonga a vida

22 Músculos• Perda de massa muscular relacionada ao desuso, queda no fluxo

sanguíneo e suprimento energético.

23 Próstata• Redução na produção de esperma depois de 60 anos.• Aumento no volume prostático leva a dificuldade na micção.

24 Sistema reprodutivo• Menopausa após 45 anos devido a queda de estrógenos• Possível disfunção erétil após 80 anos



25 Pele• Rugas• Ressecamento• Manchas senis negras (mãos, colo e rosto)

26 Termoregulação• Diminuição de adaptação a variações bruscas de temperatura

27 Tumores• Comum a incidência aumentada em órgãos reprodutivos


Radicais livres

K 1s2O que é um radical livre?

L 2s2 2p4Átomo de oxigênioNúmero atômico: 8

++ +

++

+++

L K

Átomo ou molécula com número ímpar de elétrons na última camada


Radicais livres

O que é um radical livre?

Átomo de oxigênioNúmero atômico: 8

++ +

++

+++

L K

++ +

++

+++

L K



Radicais livres

K 1s2

L 2s2 2p4

O que é um radical livre?

Molécula de oxigênio (O2)União de dois átomos de Oxigênio

L 2s2 2p4

K 1s2

++ +

++

+++

L K

++ +

++

+++

L K

Última camada: 12 e-



Radicais livres

Glicose

Proteínas

Fontes endógenas ou exógenas

Triglicerídeos

Acetil-CoA

Aminoácidos

Ácidos graxos

Metabolismo energético

ATP

Nas reações biológicas, o Oxigênio é REDUZIDO a água nas mitocôndrias


Radicais livres

MEMBRANA EXTERNA

ESPAÇO INTERMEMBRANAMEMBRANA INTERNA

Adaptado de Alberts et al., 1997

PIRUVATO

PIRUVATO

ÁCIDOS GRAXOS

ÁCIDOS GRAXOS

O2 H2Oe-

H+ H+ H+

H+

ATPADP

GLICOSEAMINOÁCIDOS

H+

ACETIL-COA

Ciclo de

Krebs

NADH e- FADH

CO2


Radicais livres

H2O2Peróxido de hidrogênio

Radical HIDROXILA

OH-O2Radical

SUPERÓXIDO

-.HO2

.Radical

HIDROPEROXILA

O2

e- e-

H+

H2OÁgua

H+ e-

H+

Água

H2O

e-

H+

Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMO)Reagent Oxygen Species (ROS)

O:O.... ..

... .

Última camada: 12 e-

:O:O.... ..

...

RadicalSUPERÓXIDO

H:O:O.... ..

...

RadicalHIDROPEROXILA

O:H....

.Radical

HIDROXILA

H:O:O:H.... ..

..Peróxido de hidrogênio

H:O:H....

Água


Radicais livres

H2O2Peróxido de hidrogênio

Radical HIDROXILA

OH-O2Radical

SUPERÓXIDO

-.HO2

.Radical

HIDROPEROXILA

O2

e- e-

H+

H2OÁgua

H+ e-

H+

Água

H2O

e-

H+

Pouco reativoImportante na ação leucocitária

Mais reativo que o superóxidoAção lesiva a membranasNão é um radical livre

Vida longaAtravessa membranasDestrói membranasFerro 10.000x

O mais reativoCombina-se com Cobre e FerroPrincipal ROS mutante do DNALiga-se a –SH e -SS- de proteínasOxida ácidos graxos poliinsaturados

Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMO)Reagent Oxygen Species (ROS)


Radicais livres

Estresse oxidativo

Eventos relacionados a ROS

Toxicidade decorrente da ação de medicamentos

Doenças auto-imunes

Hemocromatose trasnfusional

Artrite reumatóide

Disfunção renal pós-transplante

Síndrome demencial

Lesão pós-concussão cerebral e pós- hipertensão craniana

Lesão pós-isquêmica no cérebro, coração, pele, intestino, pâncreas, fígado, músculo, rins e pulmões

Lesão pulmonar e retina

Aterosclerose

Câncer

Mutações

Envelhecimento

Adaptado de Ferreira & Matsubara 1997


Radicais livres

Mutações em enzimas do sistema antioxidante

Oxidantes fisiológicos

Metais livres (p.ex.: ferro)Sistema imune celular

Over trainingAGEs (Advanced Glycosilation End products)

HiperglicemiaToxinas

Radicais livres



Radicais livres

Vitamina A*

Vitamina C

Vitamina E

Superóxido dismutase (SOD)

Catalase

Glutationa peroxidase (GSH-Px)

Glutationa-redutase (GSHrd)

Glutationa reduzida (GSH)

Antioxidantes fisiológicos



Apoptose e envelhecimento

REPARO• Excisão• Enzimática

NÃO-REPAROAtivação de enzimas

que degradam o DNA

(p.ex.:Caspases,perforina)

APOPTOSE

Agente degradante

Radiação ultravioletaRadicais livresMedicamentos

ToxinasHormônios


Apoptose e envelhecimento


Hipóteses sobre causas genéticas

• Estudo em ratos knockout têm identificado genes candidatos independente de processosoxidativos.

• Com o tempo, há ativação/inativação de genes que induzem:

• Perda na fidelidade da replicação de RNAm

• Perda na fidelidade na tradução das proteínas

• Acúmulo de mutações somáticas

• Alteração nos mecanismos de regulação da expressão gênica


Hipóteses sobre causas genéticas

Telomerase, envelhecimento e câncer

• Células somáticas possuem ação diminuída (ou nenhuma) da telomerase, o que leva ao encurtamento dos cromossomos e a morte celular.

• Células cancerígenas possuem alta atividade de telomerase.

• Medicamentos inibidores da telomerase possuem propriedade antitumoral.

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