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Avaliacao do Homem com Azoospermia / Oligospermia severa

Marcelo H. Furtado

Urologista Hospital Mater Dei e Procriar Medicina Reprodutiva

Belo Horizonte

AZOOSPERMIA

• Definicao: • Ausencia de espermatozoides no ejaculado mesmo

apos centrifugacao a 3000G por 15 minutos em pelo menos 2 amostras

• A diferenciacao entre oligospermia severa e azoospermia e realizada pelo exame do centrifugado

• 21% apresentam alguns espermatozoides apos centrifugacao

• Incidencia: • 1% de todos os homens • ~15% dos homens inferteis

Jarrow et al. J Urol 1989;142:62

Jaffe et al. J Urol 1998;159:1548-50

Questoes a responder quando lidando com azoospermia

• E aspermia devido a desordem ejaculatoria?

• E criptozoospermia ou verdadeira azoospermia?

• E obstrutiva (OA) ou nao obstrutiva (NOA)?

• Biopsia diagnostica do testiculo necessaria?

• E corrigivel ou pelo menos melhorado o “status”?

• Espermatozoides podem ser retirados cirurgicamente?

• Quais as possiveis opcoes de tratamento?

• Existe alguma patologia importante causando como

causa da azoospermia?

• Qual o risco para a prole se usado os espermatozoides

encontrados?

AZOOSPERMIA – DIAGNOSTICO DEFERENCIAL

•Volume e pH seminal • Azoospermia de baixo volume

• Azoospermia com volume normal

ANALISE SEMINAL

Componentes do liquido seminal

70%

20%

10%

Vesicula Seminal Prostata Ampola Ductal

pH alcalino

pH acido

ANALISE SEMINAL

Vesicula Seminal

0%

Prostata 100%

Ampola Ductal

0%

Vesicula Seminal Prostata Ampola Ductal

Azoospermia com baixo volume e acida

ANALISE SEMINAL

Azoospermia com baixo volume e acida Ausencia de fluido seminal no ejaculado

Diagnostico diferencial: • Obstrucao de ductos ejaculatorios (EDO)

• Agenesia Congenita Bilateral de Ductos Deferentes (CBAVD)

ANALISE SEMINAL

Azoospermia com baixo volume e acida Ausencia de fluido seminal no ejaculado

FRUTOSE • Frutose vem das vesiculas seminais • Se semen e de baixo volume e acido, ha necessidade de

solicitar dosagem de frutose?

NAO

AZOOSPERMIA COM BAIXO VOLUME E ACIDA

CBAVD vs EDO Para fazer diagnostico: • Nao precisa de biopsia testicular • Nao precisa de exploracao escrotal • Nao precisa vasografia

AZOOSPERMIA COM BAIXO VOLUME E ACIDA

ANALISE SEMINAL

Azoospermia com volume normal As vesiculas seminais estao presentes e os ductos ejaculatorios

estao abertos

Diagnostico diferencial: • Insuficiencia espermatogenica

• azoospermia nao-obstrutiva

• Bloqueio dos ductos deferentes ou epididimo • azoospermia obstrutiva

USTR / Vasografia

HISTORIA E EXAME FISICO

• OBSTRUTIVA (com producao de espermatozoides normal) FSH baixo-normal Pos-Vasectomia Trauma Cirurgia hernia/escrotal Sem necessidade de testes geneticos Epididimite Obstrucao ducto ejaculatorio

• NAO OBSTRUTIVA ( producao de espermatozoides) FSH alto Criptorquidia Droga induzida cariotipo Orquite virotica (caxumba) microdelecao de cromossomo Y Desordens hormonais Condicoes geneticas

HISTORIA E EXAME FISICO

• NAO OBSTRUTIVA ( producao de espermatozoides) FSH alto Testiculos pequenos Testiculos macios cariotipo Epididimos planos microdelecao de cromossomo Y Androgenizacao precaria

• OBSTRUTIVA (com producao de espermatozoides normal) FSH baixo-normal Volume testicular normal Consistencia testicular normal Sem necessidade de testes geneticos Epididimo cheio Ausencia bilateral de ductos deferentes teste de mutacao CFTR

FSH

Hipotalamo

Hipofise

Celula Sertoli

FSH Inibina

Axis espermatogenico

• Alto • azoospermia nao-

obstrutiva

• Normal • Azoospermia

obstrutiva

FSH

2 19

Esta e a faixa em que estarao a maioria com producao normal de espermatozoides

Esta e a faixa onde estarao a maioria com producao inadequada de espermatozoides

FSH – “Faixa Normal” (valor de referencia)

FSH e TAMANHO TESTICULAR – DIAGNOSTICO AZOOSPERMIA

89% 96%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NOA: FSH>7,6 TLA <4,6 cm

OA: FSH<7,6 TLA >4,6 cm

Schoor,RA et al. J Urol 2002;167(1):197-200

AZOOSPERMIA COM VOLUME NORMAL

Logo,

• Diagnostico facil de fazer baseado em: • Historia • Exame fisico • FSH

NAO HA NECESSIDADE DE BIOPSIA TESTICULAR OU VASOGRAMA

TESTES GENETICOS

• Anormalidade cromossomica grosseira • 6% de todos os homens inferteis

• 1% normospermico • 4% - 5% oligospermico • 10% - 15% azoospermico

AZOOSPERMIA NAO-OBSTRUTIVA: BASE GENETICA

• Microdelecoes de cromossomo Y • 13%

• Sindrome de Kleinefelter • 5 – 10%

• Translocacoes • 1 – 3%

• Aberracoes cromossomo Y • rara

TESTES GENETICOS

Consequencias das anormalidades cromossomicas:

• Perda da gravidez • Defeitos congenitos • Transmissao da infertilidade a prole • Outras sindromes genomicas

TESTES GENETICOS

Qual solicitar? E quando?

• Depois da historia clinica, exame fisico e painel hormonal:

• Azoospermia nao-obstrutiva / Oligospermia severa (<5M/ml) • microdelecao de cromossomo Y • cariotipo

• Obstrutiva – Agenesia congenita bilateral de ductos deferentes • analise de mutacoes CF • +/- US renal

FATOR DE AZOOSPERMIA - AZF

Composta por 3 regioes: • AZFa • AZFb • AZFc

Nao existe AZFd

TESTES GENETICOS – MICRODELECAO DE CROMOSSOMO Y

Frequencia das microdelecoes: NOA

• AZFa: 1% • AZFb: 1% • AZFb/c: 1% • AZFc: 10% severa oligospermia: 5%

Estes sao numeros grosseiro e gerais. Depende do haplogrupo do Y em parte e de outros fatores desconhecidos

Hopps et al. Hum Reprod 2003;18:1660-1665


Importancia:

• Prognostico • Aconselhamento sobre a prole


Porque solicitar? Microdelecao regiao AZFa

Ausencia de espermatogenese

Nao e necessario TESE ou biopsia testicular

Oates and Lamb. “Infertility in the Male” Chapter 15:251-76, 2009


Porque solicitar? Microdelecao regiao AZFb ou AZFb/c

Ausencia de espermatogenese

Nao e necessario TESE ou biopsia testicular



Porque solicitar? Microdelecao regiao AZFc

Potencial espermatogenico

70% chance de espermatozoides na TESE


TESTES GENETICOS

Transmissao Vertical da Microdelecao AZFc

XY XX

XY XY XY

Homem com delecao AZFc

Mulher normal

Oligospermia severa

Azoospermia Espermatozoides presente no tecido testicular

Azoospermia Espermatozoides ausentes no tecido testicular

Esteril Potencialmente fertil com tecnologia TRA

TESTES GENETICOS

Opcoes para homem AZFc microdeletado

• Nao usar seu esperma • Usar seu esperma para ICSI

• Menina normal • Menino AZFc deletado

• PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis) • Transferir somente embrioes femininos

A escolha e do casal – se informado

TESTES GENETICOS – CARIOTIPO

Porque solicitar? • Sindrome de Kleinefelter • Sindrome do Homem XX • Y em anel • Y isodicentrico • Translocacoes • Outras anomalias do # / estrutura dos

cromossomos

TESTES GENETICOS

Porque solicitar estes testes? A prole tambem e importante

Este tambem e nosso paciente!

AGENESIA CONGENITA BILATERAL DOS DUCTOS DEFERENTES (CBAVD)

• A causa mais comum de CBAVD e a mutacao do gene CFTR (“cystic fibrosis transmembrane regulator”)

• Todos os homens com fibrose cistica clinica tem CBAVD

• 70% do homens com CBAVD sem com nenhuma evidencia de fibrose cistica tem alguma mutacao no gene CFTR

• 2%-3% dos homens inferteis causasianos - CBAVD

GENE DA FIBROSE CISTICA

Ausencia Congenita Bilateral dos Ductos Deferentes

Fibrose Cistica clinica

Aumenta severidade do fenotipo

MUTACOES CFTR

A natureza das combinacoes determina a doenca

Mutacao Severa Leve

Severa CF CF/CBAVD

Leve CF/CBAVD CBAVD

MUTACOES CFTR - TRANSMISSAO

DF508 5T

DF508 DF508/DF508

CF DF508/5T

CBAVD

+ DF508/+

PORTADOR 5T/+

PORTADOR

ANALISE DAS MUTACOES DA FIBROSE CISTICA

33 mutacoes

3 polimorfismos

Politiaminas (poliT) intron 8 (IVS8-5T)

I506V, I507V, F508C

Variante 7T: genes transcritos normais Variante 9T: genes transcritos normais Variante 5T: genes transcritos anormais

Agenesia de Ductos Deferentes

Firmida et al. Revista Hospital Universitario Pedro Ernesto 2011;10(4)

ANALISE DAS MUTACOES CFTR

• 5T nao e encontrado em homens com FC clinica

• 5T nao faz parte do teste rotineiro para FC

Se 5T nao e parte do teste para homem com CBAVD, entao, o teste nao e completo

Deve-se olhar o IVS8-5T

TESTES GENETICOS

Porque solicitar estes testes? A prole tambem e importante

Este tambem e nosso paciente!

AZOOSPERMIA - ALGORITMO

AZOSPERMIA COM VOLUME BAIXO (<1ml, pH < 7.0)

Ductos Deferentes nao palpados Ductos Deferentes palpados bilateralmente

Agenesia Congenita Bilateral de Ductos Deferentes

Analise de mutacao CFTR

RTU-DE

Possivel Obstrucao de Ductos Ejaculatorios

US transretal

Exame Fisico

Coleta de espermatozoides cirurgica

AZOOSPERMIA - ALGORITMO

AZOSPERMIA COM VOLUME NORMAL (>1ml, pH > 7.0)

Historia clinica e Exame fisico

SUGESTIVO DE OA (pex.: testiculos de tamanho normal com epididimos

ingurgitados e firmes)

SUGESTIVO DE NOA (pex.: testiculos pequenos e amolecidos)

Reconstrucao microcirurgica se possivel (+/- TESE)

Coleta cirurgica de espermatozoides se reconstrucao nao possivel

FSH baixo, LH baixo e T baixa

FSH baixo, LH baixo e T alta

FSH alto, LH +/- e T +/-

Hipogonadismo hipogonadotrofico

Uso de anabolizante

Microdelecao Y Cariotipo

NAO SUGESTIVO NOA NEM OA

FSH alto/baixo FSH normal

RESUMO

• Maioria das vezes voce pode determinar a obstrucao vs NOA com historia, exame fisico e FSH

• Peca um ou outro – nao ambos • Cariotipo e microdelecao de cromossomo Y

para NOA • CF e 5T para obstrucao

• Nao faca biopsia testicular se FSH alto e testiculos pequenos

• Faca exploracao escrotal e vasograma somente no momento da reconstrucao

AVALIACAO DO HOMEM COM AZOOSPERMIA/ OLIGOSPERMIA SEVERA

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