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Avaliação de Programas de Rastreamento: história natural da doença, padrão de progressão da

doença, desenhos de estudo, validade e análise de custo-benefício.

IESC/UFRJMestrado em Saúde Coletiva

Especialização em Saúde Coletiva – Modalidade ResidênciaDisciplina: Epidemiologia e Saúde Pública

Professores:Antonio José Leal Costa e Pauline Lorena Kale

2009

Morte

Detecção precoce (se possível),

Início da exposição a fatores de risco

Início biológico da enfermidade

Detecção baseada em sintomas e sinais, que ocorre com atraso depois do início da fase clínica

ou

Detecção baseada em sintomas ou sinais que ocorrem no início da fase clínica,

ou

Ponto mais precoce em que detecção é possível

ρ

PREVENÇÃO PRIMÁRIA

Prevenção da exposição

Cessação da exposição

PREVENÇÃO SECUNDÁRIA (rastreamento)

PREVENÇÃO TERCIÁRIA

Szklo, 2004

História Natural das DoençasUNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROINSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVACURSO DE MESTRADO EM SAÚDE COLETIVACURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM SAÚDE COLETIVA – MODALIDADE RESIDÊNCIADisciplina: Epidemiologia e Saúde Pública

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROINSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVACURSO DE MESTRADO EM SAÚDE COLETIVACURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM SAÚDE COLETIVA – MODALIDADE RESIDÊNCIADisciplina: Epidemiologia e Saúde Pública

PREVENÇÃO SECUNDÁRIA = RASTREAMEANTO

•Detecção (diagnóstico) precoce da doença, ainda na fase pré-clinica.

•Resultados esperados em um programa de rastreamento:- Redução da mortalidade na população rastreada

- Redução da letalidade entre os indivíduos submetidos ao rastreamento

- Aumento da proporção de casos diagnosticados em estágios mais

precoces da doença

- Redução na incidência de complicações

- Prevenção de ou redução da freqüência de metástases

- Melhoria da qualidade de vida dos indivíduos submetidos ao

rastreamento


Condições necessárias para que um programa de rastreamento seja benéfico

•Todos os casos da doença, ou grande parte deles,

apresentam uma fase pré-clínica detectável;

•Na ausência de intervenção, todos os casos na fase

pré-clínica, ou grande parte deles, evoluem para a

fase clínica;

•Intervenção disponível é mais eficaz (e efetiva)

quando introduzida precocemente (fase pré-clínica) na

história natural da doença.


Avaliação de intervenções de prevenção secundária

Meta-análise Estudos experimentais Estudos quasi-experimentais Estudos observacionais

− Caso-controle − Cooorte (prospectivo)

Szklo, 2004


Meta-análise para rastreamento com exame de sangue oculto nas fezes para detecção e tratamento de câncer de cólon e reto

(Towler et al, BMJ 1998;317:559-65)

Quatro ECR (incluindo um estudo sueco* cujos resultados não foram publicados) + 2 estudos não randomizados

330.000 indivíduos participantes nos ECR + 113.000 nos estudos não randomizados

RR= 0,84 (0,77; 0,93), ou redução da mortalidade por Ca de cólon e reto de 16%

Para participantes que aderiram, RR= 0,77 (0,57; 0,89), ou redução de 23%

Os autores estimaram que se para 100.000 pessoas fosse oferecido o rastreamento, 8,5 (3,6; 13,5) mortes poderiam ser evitadas em 10 anos

*Com resultados semelhantes aos dos 3 demais ECR

Szklo, 2004


METANÁLISENÌVEIS DE EVIDÊNCIA SEGUNDO O DESENHO DE ESTUDO

• ENSAIOS CLÍNICOS (EVIDÊNCIA EXPERIMENTAL)

• ESTUDOS OBSERVACIONAIS (COORTE OU CASOS E CONTROLES)*

• SÉRIES TEMPORAIS (ESTUDOS QUASE EXPERIMENTAIS,ESTUDOS “PRÉ-PÓS”)

• DESCRIÇÃO DE SÉRIE DE CASOS

• OPINIÃO DE PERITOS

*PARA ESTUDOS OBSERVACIONAIS: CRITÉRIOS DE HILL

Melhor

Szklo, 2004

Pior


Questões relativas à validade dos resultados de avaliações de ações de

prevenção secundária

Viés de seleção Viés de tempo de antecipação Viés da duração da fase pré-clínica

(seleção prognóstica) Viés de sobrediagnóstico

Szklo, 2004




Viés de seleção− Indivíduos que aderem a um programa de

rastreamento não são comparáveis àqueles que não aderem (AUTO-SELEÇÃO)

SOLUÇÃO? ENSAIO CLÍNICO (COM ALOCAÇÃO ALETÓRIA)

Szklo, 2004




Viés de seleçãoViés de seleção Viés de tempo de antecipação

Szklo, 2004


Início biológico Diagnóstico

precoce MorteTempo de “antecipação””

Sobrevida

A

Início biológicoDiagnóstico baseado em sinais

e sintomas Morte

Sobrevida

B

Szklo, 2004


Início biológico

Diagnóstico precoce

Morte

Diagnóstico baseado em sinais e sintomas|nício biológico Morte

Tempo de “antecipação”= 3

anos

Sobrevida= 2 anos

Sobrevida= 5 anos

Duração total da enfermidade= 6 anos

Paciente A

Paciente B

Sobrevida do paciente A (5 anos) – tempo de antecipação (3 anos) = Sobrevida do paciente B (2 anos)

A fim de se inferir que a sobrevida do paciente A é maior do que a do paciente B, seria necessário que a sobrevida do paciente A – tempo de antecipação > sobrevida do paciente B

Szklo, 2004

1 2 3 4 5

0.1

0

.2

0.3

0

.4

0.5

0

.6

0.7

0

.8

0.9

1

.0

Cumulative Survival

Anos-3 -2 -1

Viés

de

tem

po d

e an

teci

paçã

o

SEGUIMENTO – 5 ANOS

SEGUIMENTO – 5 ANOS

INFLUÊNCIA DO VIÉS DE TEMPO DE ANTECIPAÇÃO (LEAD TIME BIAS) NA CURVA DE SOBREVIDA

Szklo, 2004


CÁLCULO DO TEMPO DE ANTECIPAÇÃO

fpcd

fpcdfpcd

fpcldfpcdectávelclìnicapréfase

INCIDÊNCIAAPREVALÊNCI

DURAÇÃO

DURAÇÃOINCIDÊNCIAAPREVALÊNCI

=

×=− det

PREVALÊNCIA E INCIDÊNCIA DE CASOS PRÉ-CLÍNICOS?

PREVALÊNCIA? PRIMEIRO EXAME DE RASTREAMENTO

INCIDÊNCIA? SEGUIMENTO COM IDENTIFICAÇÃO DE CASOS PRÉ-CLÍNICOS NOVOS,

OU....

INCIDÊNCIA DE CASOS CLÍNICOS = INCIDÊNCIA DE CASOS PRÉ-CLÍNICOS

duracaoIncidenciaevalencia

evalencia ×=− Pr1Pr

Szklo, 2004


2Pr DetectáveléclìnicaFasedaDuraçãooantecipaçãdeTempo =

FPCD

Diagnóstico Precoce

Fase clinica

Szklo, 2004

Casos (FPCD) prevalentes

1 – Sensibilidade do diagnóstico não varia durante a FPCD

2 – Sensibilidade do diagnóstico varia (aumenta) durante a FPCD

FPCD

Diagnóstico Precoce

Fase clinica

2Pr DetectáveléclìnicaFasedaDuraçãooantecipaçãdeTempo <


Szklo, 2004

Casos (FPCD) incidentes • A duração do tempo (médio) de antecipação é função da freqüência com que são realizadosos exames de rastreamento.

• Quanto menor o intervalo entre os exames de rastreamento, maior será a duração do tempo(médio) de antecipação.

Tempo a b c

a – primeiro exame

b – segundo exame (paciente A)

c – segundo exame (paciente B)A

B

Tempo de antecipação (A > B)

Duração da fase pré-clínica detectável (A = B)

Casos (prevalentes) detectados no primeiro exame



Viés de seleçãoViés de seleção Viés de tempo de antecipaçãoViés de tempo de antecipação Viés de duração da fase pré-clínica

(seleção prognóstica)

Szklo, 2004


SOLUCÃO: Num ensaio clínico, comparar a sobrevida de TODOS os casos oriundos do grupo submetido ao rastreamento com a de TODOS os casos provenientes do grupo controle;

...É preferível utilizar medidas de mortalidade em cada grupo como desfecho (ao invés de letalidade), dado que, nas medidas de mortalidade, o denominador é composto por todos os indivíduos.

Primeiro rastreamento Segundo rastreamento

Interval cases

GRUPO EXPERIMENTAL (n= 5 000)

--TEMPO

GRUPO CONTROLE (n= 5 000)

ALOCAÇÃO ALEATÓRIA

NÃO COMPARAR CASOS DETECTADOS PELO RASTREAMENTO APENAS COMTODOS OS CASOS DO GRUPO CONTROLE

Szklo, 2004

Taxas de letalidade em 5 anos ajustadas pelo tempo de antecipação entre pacientes com câncer de mama

(Shapiro et al, JNCI 1982;69:349-55)

05

1015202530354045

Control Refsd Scr Total Scr-detct No ScrDet

Submetidas ao rastreamento

GRUPO DE ESTUDO

Szklo, 2004


Taxas de letalidade em 5 anos ajustadas pelo tempo de antecipação entre pacientes com câncer de mama

(Shapiro et al, JNCI 1982;69:349-55)

05

1015202530354045

Control TotalStudy

Refsd Scr Total Scr-detct No ScrDet

Submetidas ao rastreamento

GRUPO DE ESTUDO

Única comparação válida

Szklo, 2004




Viés de seleçãoViés de seleção Viés de tempo de antecipaçãoViés de tempo de antecipação Viés da duração da fase pré-clínica Viés da duração da fase pré-clínica

(seleção prognóstica)(seleção prognóstica) Viés de sobrediagnóstico

Szklo, 2004


Viés de sobrediagnóstico (Overdiagnosis Bias)

Erros de classificação no rastreamento - aumenta o número de resultados falsos positivos entre aqueles submetidos ao rastreamento, os quais, provavelmente, terão uma maior sobrevida.

Como conseqüência:

1) a sobrevida entre os casos diagnosticados por meio de rastreamento é superestimada;

2) a diferença entre as sobrevidas dos grupos de pacientes diagnosticados por meio de rastreamento e na fase clínica é artificialmente aumentada.


PREVENÇÃO SECUNDÁRIA = RASTREAMEANTO

Tambem na prevenção secundária, o enfoque populacional é mais efetivo do que o de alto risco

Szklo, 2004


Padrão Ouro

10 00090001000Total

Espec= 0,85

Sens= 0,80

78507650200Ausente

21501350800Presente

TotalDoença ausente

Doença presente

Teste

Enfoque Populacional na Prevenção Secundária: a população alvo total é testada. Sensibilidade do teste (ex: mamograma)= 0,80, Especificidade= 0,85

No. de casos verdadeiros identificados = 800Valor preditivo positivo = 800/2150= 0,37Custo do teste por pessoa = R$10Custo por caso verdadeiro = [10.000 × R$10] ÷ 800 = R$ 125

Szklo, 2004


1000090001000Total

Espec= 0,80

Sens= 0,75

74507200250Ausente

25501800750Presente


Doença presente

Hist. Fam.

Rastreamento Seletivo ou de Alto Risco no rastreamento de câncer Y. Identificação do grupo de alto risco é feita através de história familiar (ex: de cancer de mama), que tem sensibilidade= 0,75 e especificidade=

0,80. O grupo de alto risco é submetido a teste de rastreamento (ex: mamograma) com sensibilidade= 0,80 e especificidade= 0,85

1a. etapa

25501800750Total

Espec= 0,85

Sens= 0,80

16801530150Negativo

870270600Positivo


Doença presente

Teste

2a. etapa

Sensibilidade do programa = 600 ÷ 1000= 0,60 (= 0,75 × 0,80) equivalente a 400 casos não identificados --- i.e’, 200 perdas adicionais (comparado com o rastreamento populacional)

Especificidade do programa = [7200 + 1530] ÷ 9000= 0,97

Valor preditivo positivo= 600/870= 0,69

Custo por caso verdadeiro = [2550 × R$10] ÷ 600 = R$ 42,50 Szklo, 2004

Estratégia Populacional vs. Estratégia de Alto Risco na Prevenção Secundária

Mais baixoMais altoCusto por caso diagnosticado

Mais altoMais baixoValor Preditivo Positivo

Mais altaMais baixaEspecificidade

Mais baixaMais altaSensibilidade

Alto RiscoPopulacionalIndicador

Szklo, 2004


Estimativas do número de resultados positivos falsos (PF) e negativos falsos (NF) para casos de câncer de mama em um programa de rastreamento baseado em exames de mamografia no Brasil, assumindo uma sensibilidade = 81,50% e uma especifidade = 90,75%. Estimativas

populacionais e de incidência: CONPREV, referentes ao ano 2000

917.7424.14518.26122.4069.943.940Total

375.4541.9048.38610.290252,94.069.94060-69

542.2882.2419.87512.116206,45.874.68850-59

No. PF♣No. NF***

No. de PV**

No. Casos Novos*

Incidência por 100,000

em 2 anosPopulaçãoIdade

*(Incidência) x (População)**(No. casos novos) x (sensibilidade)***(No. casos novos) – (No. PV)♣ [(População) – (No. casos novos)] x (1.0 – especificidade)]

ALTERNATIVA: MAMMOGRAFIA PARA MULHERES DE ALTO RISCO HISTÓRIA FAMILIAR, HISTÓRIA PREGRESSA DE CÂNCER DE MAMA ou DOENÇA BENIGNA DA MAMA (ESPECIALMENTE HIPERPLASIA ATÍPICA)

Szklo, 2004

Avaliação de estratégias de prevenção secundária: Eficácia do diagnóstico precoce na redução da mortalidade por câncer de

mama- The HIP Study

44%60 ou mais

37%50-59

0%40-49

Eficácia do rastreamento

Idade no momento do diagnóstico (anos)

Shapiro S, MMFQ pp. 291-306, 1977Szklo, 2004


Consumo excessivo de alcool

Câncer oralVida sedentária

CONFUNDIMENTO: UM TIPO DE VIÉS?

Szklo, 2004


Consumo excessivo de alcool

Câncer oralVida sedentária

Szklo, 2004


Consumo excessivo de àlcool

Câncer oral Vida sedentária

desc

onhe

cida

Marcador de risco Prevenção secundária (rastreamento)

Lilienfeld AM: Foundations of Epidemiology (1975):

• Associação causal• Associação indireta (ou estatística não causal): produzida por

confundimento• Associação espúria: produzida por viés

verdadeirasSzklo, 2004

Confundimento é um viés se se deseja inferir que uma associação estatística é tambem causal

Confundimento não é um viés se se infere que uma associação confundida é verdadeira e distinta da associação produzida por viés

Szklo, 2004


TANTO PARA A AVALIAÇÃO DE ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA QUANTO AS DE PREVENÇÃO SECUNDÁRIA (AMBAS ATRAVÉS DE ENSAIOS ALEATORIZADOS E ESTUDOS OBSERVACIONAIS) , USAM-SE OS MÉTODOS DE ANÁLISE DE SOBREVIDA:

• TABELA DE VIDA TRADICIONAL (USADA PELAS UNIDADES DE ESTATÍSTICAS VITAIS)

• MÉTODO DE KAPLAN-MEIER

Szklo, 2004


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