1

Reações de Substituição Nucleofílica e de Eliminação em Haletos de Alquila

1 Propriedades Físicas dos Haletos:

• Carbono hibridizado sp3, tetraédrico

• C─X → lig. Polarizada:

• Tamanho do átomo de halogênio;

• O comprimento da ligação carbono-halogênio aumenta e a força da ligação C─X diminui a medida que descemos na tabela periódica.

C X+

>

2

3

Comprimento da ligação C─X e força da ligação

Halogênio - metano

Comprimento da ligação (Å)

Energia de Ligação (Kcal/mol)

CH3–F 1.39 109

CH3–Cl 1.78 84

CH3–Br 1.93 70

CH3–I 2.14 56

4

Halogeno-alcanos tem ponto de ebulição maior que dos alcanos correspondentes

Polarizabilidade de um átomo – grau de deformação que a nuvem eletrônica do átomo sofre sob a influência de um campo elétrico externo.

EFEITO NAS REAÇÔES: 1-a energia da ligação C─X diminui; 2-o tamanho da lig. C─X ; 3-para o mesmo R, o ponto de ebulição ; 4-a polarizabilidade de X e 5-as interações de London

5

1.2 Reações de Substituição Nucleofílica

• Reação Geral:

Nucleófilo Haleto de alquila Produto Íon haleto (Substrato)

• Nucleófilo: uma espécie com 1 par de elétrons não-compartilhado,

procura um centro positivo.

• Exemplo: HO CH3 Cl CH3 OH+ + Cl

6

• SN a ligação C-X do substrato sofre heterólise

Grupo abandonador

Nucleófilo Heterólise aqui

• Nucleófilo: é qualquer íon negativo, ou molécula neutra que tem no mínimo 1 par de elétrons não-compratilhado, inclusive ligações pi.

Centro positivo que o nucleófilo procura.

Halogênio eletronegativo polariza a ligação C─X.

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• Substituição Nucleofílica de um Haleto de Alquila pelo ìon Hidróxido:

Nu Haleto de alquila Álcool Grupo abandonador

• Substituição Nucelofílica de um Haleto de Alquila pela água:

H O H O R+ +

Nucleophile Alkyl halide Alkyloxonium ionH H

H O R

H2O

+ H3O+ +

X +

X

R X

Etapa de desprotonação necessária, quando Nu é neutro.

8

1.3 Mecanismo de SN2 e Cinética

• Reação do cloro-metano com o hidróxido de sódio

• Tabela do estudo da reação do cloro-metano com NaOH a 60°C

• Velocidade= k [CH3Cl] [HO-] mol.L-1.s-1

• Cinética de 2ª ordem

ExperimentalNumber

Initial[CH3Cl]

Initial[OH–]

Initial(mol L–1 s–1)

1 0.0010 1.0 4.9 × 10–7

2 0.0020 1.0 9.8 × 10–7

3 0.0010 2.0 9.8 × 10–7

4 0.0020 2.0 19.6 × 10–7

60oCH2O

HO CH3 Cl CH3 OH+ + Cl

9

1.3 Mecanismo de SN2 e Cinética

• Orbitais envolvidos em uma SN2 (Edward D. Hughes e Sir Cristopher Ingold – 1937):

• HOMO - orbital ocupado de maior energia e LUMO orbital

desocupado de mais baixa energia.

• Estado de transição;

• A substituição nucleofílica é um processo concertado em uma etapa

CNu

L Nu C + L

Antibonding orbital

Bonding orbital

10

1.3 Mecanismo de SN2 e Cinética

• Reação:

• Mecanismo

Estado de transição Inversão de configuração

Reação SN2 é estereoespecífica e ocorre por um mecanismo de deslocamento

em que o Nu ataca o Substrato pelo lado oposto ao grupo de saída para

formar um produto com INVERSÃO DE CONFIGURAÇÃO

HO CH3Cl CH3OH Cl+ +

11

Estereoquímica de Uma reação SN2

HO C BrHO

HC6H13

CH3+

CHO HC6H13

CH3Br+

An inversion of configuration

C Br

H3C

C6H13

H

A reação SN2 ocorre com inversão completa de configuração:

(R)-(–)-2-Bromooctano

= –34.25°

Pureza enantiomérica = 100%

25D

(S)-(+)-2-Octanol

= +9.90°

Pureza enantiomérica = 100%

25D

12

1.4 Teoria do Estado de Transição

13

1.4 Teoria do Estado de Transição

14

1.5 Reatividade frente a SN2

Metila > primário > secundário >> terciário (- inerte)

15

Impedimento Estérico – SN2

16

1.5.1Grupo de saída Reações SN2

• Bons Grupos de saída?

Basicidade dos íons haleto:

I− < Br− < Cl− << F−

Base fraca Base forte + estável - estável

Habilidade do grupo de saída, íons Haleto:

I− > Br− > Cl− >> F−

Melhor grupo de saída Grupo de saída ruim

17

1.5.1Grupo de saída Reações SN2

Leaving group TosO– I– Br– Cl– F– HO–, H2N–, RO–

Relative reactivity 60,000 30,000 10,000 200 1 ~0

S O

O

O

R S O

O

O

O R

Outros grupos de saída bons:

S O

O

O

CH3

Íon alcanossulfonato Íon alquil sulfato Íon p-toluenossulfonato

Um “super” grupo abandonador

(íon trifluorometanossulfonato) - Íon triflato: CF3SO3–

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1.5.2 Nucleófilo: Reações SN2

• Nucleofilicidade e basicidade

Força relativa do ácido:

Ácido forte NH3 < H2O < HF

Força relativa da base e nucleofilicidade:

Base forte -–NH2 > HO− > F− Melhor nucleófilo

19

Nucleofilicidade e basicidade

Nucleofilia assemelhando-se à basicidade:

RO– > HO– >> RCO2– > ROH > H2O

H2N- > HO-> NH3> F- > H2O

20

Efeito do Solvente nas Reações SN2: Solventes Próticos e Apróticos

Solvatação – interação do solvente com os diferentes ânions, onde os íons ou moléculas estão envoltos por moléculas de solvente.

A solvatação enfraquece o Nu, impedindo o ataque no eletrófilo; Ânions menores são mais bem solvatados que os ânions maiores,

devido a densidade de carga ser maior.

21

Solvente Prótico: hidrogênio com características de próton e

interage com nucleófilos aniônicos, ex. água e álcool;

Nucleofilia dos Haletos em Solventes Próticos:

I− > Br− > Cl− > F−

Nucleofilia Relativa em Solventes Próticos:

SH− > CN− > I− > OH− > N3− > Br− > CH3CO

− > Cl− > F− > H2O

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Solvente Aprótico Polar: não possuem hidrogênio com polarização

positiva, solvatam fracamente os ânions nucleofílicos. São mais

utilizados nas reações SN2 (velocidades aumentadas), exemplo:

C

O

H NCH3

CH3S

O

H3C CH3CH3C

O

NCH3

CH3

P

O

(H3C)2N N(CH3)2

N(CH3)2

N,N-Dimetilformamida(DMF)

Dimetil sulfóxido(DMSO)

Dimetilacetamida(DMA)

Hexametilfosforamida(HMPA)

Nucleofilia dos Haletos em Solventes Apróticos:

F− > Cl− > Br− > I−

23

Reversibilidade da reação SN2

Reação reversível quando a basicidade dos grupos é semelhante

24

Reação SN1: Cloreto de Tert-Butila com Íon Hidróxido

(CH3)3C + OH + ClH2O

acetoneCl (CH3)3C OH

Rate [(CH3)3CCl] Rate = k [(CH3)3CCl] Não depende da Concentração do íon Hidróxido

Os íons hidróxido não participam do estado de transição da etapa que controla a velocidade da reação, apenas as moléculas de cloreto de tert-butila estão envolvidas – Reação Unimolecular, de primeira ordem

Reagente k1

(lenta)Intermediário 1 Intermediário 2 Produtok2

(rápida)

k3

(rápida)

Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3

k1 << k2 ou k3

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Mecanismo para Reação SN1

• Reação:

Mecanismo:• Etapa 1

• Etapa 2

• Etapa 3

(CH3)3CCl + 2 H2O (CH3)3COH + Clacetone

+ H3O+

26

Diagrama de energia livre para Reação SN1 do cloreto de

tert-butila com água

C

CH3

CH3

CH3 Cl+

Estado de transição da etapa determinante

27

Estrutura e Estabilidade dos Carbocátions

• Estabilização pela Hiperconjugação – interação de 1 orbital Ligante com 1 orbital p

CR

R

R

+ CR

R

H

CR

H

H

CH

H

H

> > >

3o 2o 1o Methyl

+ + +

> > >(least stable)(most stable)

Dispersão ou deslocalização da carga

28

• Mapa de potencial eletrostático para carbocátions:

CH3C

CH3

CH3

is more stable than

CH3C

CH3

H

CH3C

H

H

CH

H

H

+ + + ++

++

+ +

+

is more stable than

is more stable than

Cátion tert-Butil Cátion isopropila Cátion etila Cátion metila(3°) (mais estável) (2°) (1°) (menos estável)

29

Estereoquímica e Racemização

• Racemização

CH2O

H3C CH3

CH3

CH2O

CH3

CH3

CH3

+C OH2

H3C

H3CH3C

+OH2

back side

attack

front side

attack

Same product

+

C OH3CH2CH2C

H3CH3CH2C H

COCH2CH2CH3

CH3CH2CH3H

+C BrH3CH2CH2C

H3CH3CH2C

+ HBrH2O

acetone

(S)-3-bromo-3- (S)-3-metil- (R)-3-methyl-3-hexanol metilexano 3-hexanol( oticamente ativo) (oticamente inativo, forma racêmica)

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Estereoquímica na reação SN1

• Formação de Carbocátion aquiral

C

H3C CH2CH3

CH2CH2CH3

C BrH3CH2CH2C

H3CH3CH2C

+ Br

slow

The carbocation has a trigonal planar structure and is achiral.

C

H3C CH2CH3

Pr-n

+

Front side and back aside attack take place at equal rates, and the product is formed as a racemic mixture.

H3O++C OH3CH2CH2C

H3CH3CH2C H

H

COCH2CH2CH3

CH3CH2CH3H

C OH3CH2CH2C

H3CH3CH2C H

COCH2CH2CH3

CH3CH2CH3H

H

+

+

fast fast

H3O++

Enantiomers A racemic mixture

HO

HFront side

attackBack side

attack

OH2

OH2

31

Solvólise

• Substituição Nucleofílica do Nu com a molécula do solvente

(quebra pelo solvente):

• Quando o solvente é a água é hidrólise, com álcool alcóolise, ou

metanólise

(H3C)3C Br + H2O (H3C)3C OH + HBr

(H3C)3C Cl + CH3OH (H3C)3C OCH3 + HCl

(H3C)3C Cl + (H3C)3C OCH + HCl

O

HCOH

O

32

A solvólise envolve a formação inicial de um Carbocátion e subseqüente reação do cátion com a molécula do solvente

• Etapa 1

• Etapa 2

• Etapa 3

(H3C)3C Cl (CH3)3C+ Cl +slow

(CH3)3C+ + H O CH

O

O CH

O+

fast +H

C(CH3)3

O CH

O

H

C(CH3)3

O CH

O C(CH3)3

+ H Cl+O CH

O

H

C(CH3)3

Cl fast

C(CH3)3OHC

O

33

13- Fatores que Afetam as Velocidades das Reações SN1

• Estrutura do substrato

• Efeito do solvente

• Natureza do grupo de saída

O fator primário que determina a reatividade de substratos orgânicos em uma reação SN1 é a estabilidade relativa do carbocátion formado.

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Efeito da Estrutura do Substrato

Alkyl halide Type ProductRelative rate of

reaction

CH3Br Methyl CH3OH 1.0

CH3CH2Br 1° CH3CH2OH 1.0

(CH3)2CHBr 2° (CH3)2CHOH 12

(CH3)3CBr 3° (CH3)3COH 1,200,000

Reações de Haleto de alquila em água

35

Reações de alquil tosilato com etanol a 25°C

Alquil Tosilato Produto Vel. Relativa

CH3CH2OTos CH3CH2OCH2CH3 1

(CH3)2CHOTos (CH3)2CHOCH2CH3 3

H2C=CHCH2OTos H2C=CHCH2OCH2CH3 35

C6H5CH2OTos C6H5CH2OCH2CH3 400

(C6H5)2CHOTos (C6H5)2CHOCH2CH3 105

(C6H5)3COTos (C6H5)3COCH2CH3 1010

Ordem de estabilidade do Carbocátion:

3° > 2° ≈ Allyl ≈ Benzyl >> 1° > Methyl

R3C+ > R2CH+≈ H2C=CH–CH2+ ≈ C6H5–CH2 >> RCH2

+ > CH3+

36

Postulado de Hammond-Leffler

Diagramas de energia para as etapas altamente exergônica e altamente endergônica das reações.

37

• Etapa 1- (lenta)

CH3C

CH3

Cl

CH3

H2OCH3C

CH3

Cl

CH3

H2OCH3C

CH3

CH3

+ Cl+

Reagente Estado de TransiçãoAssemelha-se ao produto da etapa porque ∆G° é positivo

Produto da etapaEstabilizado pelos 3 grupos doadores

de elétrons

38

Efeito do Solvente na Reação SN1

Solvente aprótico polar aumentará a velocidade de ionização de

um haleto de alquila em uma reação SN1 – capacidade de solvatar

cátions e ânions.

(H3C)3C Cl (H3C)3C Cl

Cl(CH3)3C+ +

Reagente Estado de Transição Produtos separação de cargas

Constante dielétrica – medida da habilidade do solvente isolar cargas

opostas entre si.

Solventes com constantes dielétricas maiores promovem atrações e

repulsões eletrostáticas menores entre íons.

39

40

Natureza do grupo abandonador

• O grupo abandonador começa a adquirir uma carga negativa á

medida que o estado de transição é atingido:

• Reação SN1 – etapa limitante da velocidade

Estado de Transição

• Reação SN2

Estado de Transição

C X C X+

C+ X+

C X C X

Nu Nu

CNu X+

41

Íons fortemente básicos raramente agem como grupo abandonadores

X R OH R X OH+ Não ocorre esta reação

Nu CH3CH2 H+ CH3CH2 Nu H +

Nu H3C CH3+ H3C Nu CH3 +

These are not leaving groups

X R OH

H

+R X H2O+

This reaction take place cause the leaving group is a weak base.

42

Resumo: SN1 x SN2

• Reações de haletos de alquila por um mecanismo SN1 são

favorecidos pelo uso de:

1) substratos que podem formar carbocátion relativamente estável.

2) nucleófilos fracos.

3) solvente altamente ionizante.

• Reações de haletos de alquila por um mecanismo SN2 são

favorecidos pelo uso de:

1) haletos de alquila relativamente desimpedidos.

2) nucleófilos fortes.

3) solventes apróticos polares.

4) alta concentração de nucleófilos

Efeito do grupo de saída na SN1 e SN2

R–I > R–Br > R–Cl

43

Fatores que favorecem a SN1 e a SN2

Fator SN1 SN2

Substrato3° (requer formação de

carbocátion relativamente estável)

Metil > 1° > 2° (necessita de substrato desimpedido)

Nucleófilo

Base de Lewis fraca, molécula neutra, o nucleófilo pode ser o solvente (solvólise)

Base de Lewis forte, a velocidade é favorecida pela alta concentração de nucleófilo

SolventePolar prótico (e.g. álcoois,

água)Polar aprótico (e.g. DMF,

DMSO)

Grupo de saída

I > Br > Cl > F tanto para SN1 quanto SN2

(quanto mais fraca a base depois que o grupo sai, melhor o grupo abandonador)