aula 8 transmissÃo sinÁptica e juncional

12-04-23 J.JOÃO MENDES 3

Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens

nervosas?

Fenda Sináptica

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nervosas?

O impulso nervoso atravessa o neurónio desde as

dendrites até à arborização final , como uma corrente

eléctrica



nervosas?



nervosas?

Quando atinge a fenda sináptica, o impulso nervoso atravessa-a sob a forma de

substâncias químicas

NEUROTRANSMISSORES


Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens nervosas?

Colinas – Exemplo: acetilcolina;

Aminas biogénicas: a serotonina, a histamina, e as catecolaminas - a dopamina e a norepinefrina;

Aminoácidos – Exemplos: glutamato, aspartato ;

Neuropeptídeos: têm sido implicados na modulação ou na transmissão de informação neural.

Insulina



Drogas Psicotrópicas

Algumas drogas com acção no SNC possuem uma estrutura química semelhante à de um neurotransmissor, podendo,

então, ligar-se ao sítio receptor



Conforme a sua função, existem neurónios sensitivos, neurónios motores e neurónios de associação.



O córtex cerebral possui zonas

especializadas em diversas funções.



No total, apenas 25% do córtex tem funções

definidas áreas primárias

Os restantes 75% são áreas de associação, nas quais se encontram os neurónios que

processam a informação antes de decidir o que fazer


a) Sinapse Eléctrica

•Presença de mediadores químicos•Controle e modulação da transmissão•Lenta

•Sem mediadores químicos•Nenhuma modulação •Rápida•Iões-Gapjunctions

TIPOS DE SINAPSEb) Sinapse Química


MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

1. Chegada do impulso nervoso ao terminal

2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes

3. Influxo de Ca (2o mensageiro)

4. Exocitose dos NT

5. Interacção NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes

6. Os NT são degradados por enzimas (6)

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.htmlhttp://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

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Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição nas membranas pós-sinápticas.

NEURÓNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios (Se o NT causar despolarização na membrana pós-sináptica) NEURÓNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios (Se o NT causar hiperpolarização)

O potencial pós-sináptico despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PEPS)O potencial pós-sináptico hiperpolarizante é denominado potencial pós-sináptico inibitório (PIPS)


1) Receptor Ionotrópico

O NT abre o canal iónico DIRECTAMENTE

Efeito rápido

2) Receptor Metabotrópico

O NT abre o canal iónico INDIRECTAMENTE- frequentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurónio pós-sináptico

Efeito mais demorado

MECANISMOS DE ACÇAO DOS NT

Há dois tipos de receptores pós-sinápticos


Receptores acoplados a Proteína G

A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais.

Em repouso, a subunidade está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocado pelo GTP e a proteína G torna se activa.

A proteína G activa age sobre uma molécula efectora, neste caso, um canal iónico, cuja condutância será indirectamente modificada.


COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO

Fenda sináptica

Membrana Pós-sináptica

Citoplasma

NT

cAMP

Receptor pós-sináptico

Proteina G / Adenilciclase

Quinases

Abertura/Encerramento

Canais iónicos

Exemplo


Versatilidade dos receptores metabotrópicos•O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo b, activa o local Gs da proteína G.A subunidade b activa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do ATP produzirá o 2o mensageiro, o cAMP. O cAMP tem a função de acivar uma enzima quinaseA (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca++. A entrada de catiões torna a membranapós-sináptica mais fácil de ser excitada.

•Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo a2 que tem efeito antagónico, ou seja, a inibe a Adenilciclase. A inibição da enzima deixará de produzir cAMP e como consequência os canais de K+ que estavam abertos, fecham.Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a sinapse, apresentar efeitos antagónicos


Receptor metabotrópico noradrenérgico

MECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo e activa a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.

O cAMP difunde-se até o citoplasma e activa a enzima quinase A (PKA).

A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua permeabilidade.

RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. Estimula a contração do coração.

Prot G, Adenilciclase e cAMP

Coração









A Prot G, Adenilciclase e cAMP

Receptor metabotrópico 2 noradrenérgico

MECANISMO O NT liga-se ao receptor e activa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase.

A de cAMP actividade das PKAs.

A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K.

RESULTADO: o encerramento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica.

Vasos sanguineos


Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?

- Amplificação do sinal inicial

- Modulação da excitabilidade neuronal

- Regulação da actividade intracelular


PA

Potencial pós-sinaptico

NT

O NT pode causar na membrana pós:

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a) Despolarização entrada de catiões

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizaçâo entrada de aniões saída de catiões


As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.

SINAPSE NERVOSASINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULARJUNÇÃO NEUROMUSCULAR

NTVários excitatórios e

inibitóriosÙnico excitatório

(acetilcolina),

No de vesículas

1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas

PPS 0,1mV 50mV

ExcitabilidadeÉ necessário vários PA

para libertar muitas vesículas e somações

Um único PA causa a resposta motora


Acetil CoA

Transportador de colina

AChEColina + Acetato

Colina

AChTransportador

de ACh•Etapas da biossíntese e degradação

enzimática do NT

•Libertação do NT

•Locais receptores pré e pós-

sinápticos

Onde podem as drogas agir?

Receptorpós-sinaptico


Princípios de Neurofarmacologia

Muitas substâncias exógenas afectam a neurotransmissâo:

Modos de acçãoAGONISTAS: mimetizam o efeito do NTANTAGONISTAS: inibem a acção do NT


Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Acetilcolina MuscarínicoNicotínico

MuscarinaNicotina

AtropinaCurare

Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na+ (despolarização)

Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K+ (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas


AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor)Adrenalina (Adr)Dopamina (DA)

Serotonina (5-HT)

Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.


O que a cocaína faz?Impede a recaptaçâo da dopamina eprolonga a sua ação pós-sináptica?????????????????


O que a cocaína faz?Impede a recaptaçâo da dopamina eprolonga a sua ação pós-sináptica


IMPORTÂNCIA CLÍNICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS

Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissão. Paralisia muscular (morte por paragem respiratória).

Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.

Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.Paralisia muscular

Doença de Alzheimer: degeneração de neurónios colinérgicos do SNC (encéfalo)


Neurotransmissor

Receptores Agonistas Antagonistas

Noradrenalina Receptor Receptor

FenilefrinaIsoproteren

ol

Fenoxibenzoamina

Propanolol

Receptores METABOTRÓPICOS

Receptores Excitatório (abre canais de Ca++)

Receptores Excitatório (fecha canais de K+)


Neurotransmissor

Receptores Agonistas Antagonistas

Dopamina D1, D2...D5

Doença de Parkinson: degeneração dos neurónios dopaminergicosTremores e paralisia espástica.

Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos

Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS


Neurotransmissor

Receptores

Serotonina(Amina

s/catecol)

5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4

• É sintetizada a partir do aa essencial triptofano

• Não é uma catecolamina.

•A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor

•Drogas como fluoxetina (Prozac) são utilizados como anti-depressivos.

•Agem inibindo a recaptação do NT, prolongando os efeitos do 5HT


Neurotransmissor

Receptores

Agonistas Antagonistas

Glutamato AMPANMDA

Kainato

AMPANMDA

CNQXAP5

IONOTRÓFICO

Receptores não-NMDA (ou AMPA)Excitatório (rápido)Abrem canais de Na e K

Receptores NMDAExcitatório (lento)Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRÓFICO Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatório do SNCN-methyl D aspartate NMDA


Mecanismo de ação do Glutamato

O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++.

Mesmo com o Glu no seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizado parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina.

Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.

1) O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;

2) a despolarização abre os canais com receptores NMDA


Neurotransmissor

Receptor Agonista Antagonista

GABA GABAA

GABAB

MuscimolBaclofen

BicuculinaFaclofen

Ambos são inibitórios

GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl directamenteCausam hiperpolarizaçâo

GABAB: metabotrópicoAbrem canais de K indiretamenteCausam hiperpolarizaçâo

Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)


Glicina: NT inibitório dos neurónios motores

Estriquinina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.

Neurotransmissor

Receptores

Agonistas Antagonistas

Glicina

Oxido nítrico

Quando sintetizados difundem-se em todas as direcções e por isso não estão contidos em vesículas.

a) Acção pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua síntese (feedback positivo)

b) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação


AMINOÁCIDOS (glutamato, aspartato, gaba, glicina)

Glutamato e Aspartato • Mais da metade dos neurónios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e

Aspartato (Asp), como principais NT excitatórios do SNC.• O Glu responde por 75% da actividade despolarizante.

O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo três deles ionotrópicos:• AMPA: canal iónico para catiões (Na) produzindo despolarização

rápida• Cainato: parecido com o AMPA• NMDA: canais para dois catiões (Na e Ca) produzindo

despolarização lenta e persistente.

A acção despolarizante que o Glutamato efectua, depende de uma despolarização prévia e de dois NT.

O Ca++ desempenha importante papel como 2º mensageiro.


GABA

O ácido g-aminobutírico (GABA) é um aminoácido que não entra na síntese de proteínas e só está presente nos neurônios gabaégicos. É o principal NT inibitório do SNC. Os receptores são de dois subtipos:

• GABA A: Ionotópicos que abrem canais de Cl- e hiperpolarizam a membrana.

• GABA B Metabotópicos que estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os iões K+, hiperpolarizando a membrana.

As drogas conhecidas como tranquilizantes benzodiazepínicos (ansiolíticos) estimulam estes receptores, aumentando o nível de inibição do SNC e são utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulsão.

Os barbituricos têm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligação; são tão potentes que são utilizados como anestésicos gerais.


Glicina 1. A Glicina é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl-

na membrana pós-sináptica dos neurónios espinhais.

• A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais como cortes, arranhaduras, mordidas de animais e causa o tétano. A bactéria possui toxinas que agem competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua acção inibidora sobre os neurónios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. São os sintomas: rigidez muscular em todo o corpo, principalmente no pescoço, dificuldade para abrir a boca (trismo) e engolir, riso sardónico produzido por espasmos dos músculos da face. A contractura muscular pode atingir os músculos respiratórios.

• A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux vomica que antagonizam os efeitos da Gli, causando convulsão e morte

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