atualização em candidíase invasiva -...

Atualização em Candidíase

Invasiva

Vinicius PonzioMédico Infectologista do Grupo de Micologia Clínica e Infecção em Transplante da UNIFESP/EPM Médico da Infectologia Clínica do Hospital Nove de JulhoMédico Infectologista do Hospital do [email protected]

Martin et al, NEJM 348: 1546-1554, 2003

Bactérias Gram-negativas

Bactérias Gram-positivas

Fungos

No

de c

aso

s d

e S

ep

se

5.000

10.000

15.000

25.000

75.000

150.000

225.000

01979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001

Sepse em Hospitais, 10 milhões de pacientes, 1979-2000, E.U.A

Aumento

de 207%

Distribuição das Infecções Fúngicas Nosocomiais

Candida albicansCandidaNão-albicans

(27%)

Aspergillus spp.

(8%)

Outras (11%) Outras Hialohifomicoses

Feohifomicoses

Etc...

(61%)

Beck-Sague et al. J.Infect Dis.1993;167:1247

Bille et al., Curr Opin Infect Dis.2005;18:314

Infecções por Candida: 70-90%

das infecções fúngicas no hospital!!

19-20%

Patógenos

S. coagul. negativo

S aureus

Enterococcus spp.

Candida spp.

E. coli

Klebsiella spp.

P. aeruginosa

Enterobacter

Serratia spp.

Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309

Total

N=20.978

31,3 (1º)

20,2 (2º)

9,4 (3)

9,0 (4º)

5,6 (5º)

4,8 (6º)

4,3 (7º)

3,9 (8º)

1,7 (9º)

UTI

N=10.515

35,9 (1º)

16,8 (2º)

9,8 (4ª)

10,1 (3º)

3,7 (8º)

4,0 (7º)

4,7 (5º)

4,7 (6º)

2,1 (9ª)

Outros

N=10.442

26,6 (1º)

23,7 (2º)

9,0 (3º)

7,9 (4º)

7,6 (5º)

5,5 (6º)

3,8 (7º)

3,1 (8º)

1,3 (9º)

ICS/

10.000 ad.

15,8

10,3

4,8

4,6

2,8

2,4

2,1

1,9

0,9

Porcentagem de ICS

Agentes etiológicos de 20.978 episódios de ICS de

49 hospitais – EUA,1995-2002

Agentes de

IRAS nos EUA

Magill SS et al, N Engl J Med 370:1198-208, 2014.

MULTISTATE point

prevalência de IRAS em 183

centros médicos

2009-2010

11.282 pacientes

4% desenvolveram pelo

menos 1 IRAS1º

EPIC II: 1-dia (2007), prospectivo, estudo de

prevalência de ICS na UTI

Kett DH et al. Crit Care Med.2011;39:665

1.265 UTI – 75 países

14.414 pts – 51% infectado – 781 ICS 19% de IF

99 candidemias – 6,9/1.000 pts – 38% misto

Sem diferenças estatísticas

Variável Gram(+) Gram(-) Candidemia ICS mista

N (%) 420 (53,7) 264 (33,8) 61 (7,8) 38 (4,9)

Mortalidade UTI 101 (42,6) 75 (29,1) 26 (42,6) 27 (31,4)

Mortalidade Geral 135 (33,8) 91 (35,3) 26 (42,6) 33 (38,4)

Dias UTI 20 (9-43) 21 (8-64) 33 (18-44) 24,5 (11-49)

Dias Hospital 35 (17-62) 37 (17-66) 39 (26-62) 37 (23-69)

SCOPE Brasil: 1º ICS nosocomial

Marra AR et al. J Clin Microbiol.2011;49(5):1866

2007 – 2010, 16 hospitais, 5 regiões

16 hospitais 2.563 pts 5% mista e 49% UTI

7º

Fonte: CVE-SP. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/IH/pdf/IH14_DADOS2013.pdf

Hemoculturas positivas em UTIs, 2013, 395

hospitais do Estado de SP – 5.977 agentes

Agentes N (%)

SCN 1.090 (18)

S. aureus 935 (16)

K. pneumoniae 820 (14)

A. baumannii 798 (13)

Candida spp. 488 (8)

P. aeruginosa 471 (8)

Enterococcus spp. 338 (5)

E. coli 167 (3)

Outras Enterobactéria 528 (9)

Outros 342 (6)

5º

Agentes de ICS H9J

AGENTE - 2013 N %

Klebsiella Pneumoniae 14 18,9

SCN 13 17,6

Acinetobacter baumanni 12 16,2

Candida spp 11 14,9

Pseudomonas aeruginosa 6 8,1

Enterobacter spp 4 5,4

Staphylococcus aureus 2 2,7

Escherichia coli 2 2,7

Stenotrophomonas Maltophilia 2 2,7

Enterococcus spp 2 2,7

Citrobacter freundii 1 1,4

Stenotrophomonas maltophilia 1 1,4

Elizabethkingia meningoseptica 1 1,4

Serratia marcescens 1 1,4

Raoultella planticola 1 1,4

Morganella morganii 1 1,4

Total geral 74 100

AGENTE - 2014 N %


SCN 7 15,2

Klebsiella pneumoniae 5 10,9

Enterobacter cloacae 5 10,9




Candida spp. 3 6,5



Streptococcus mitis 1 2,2


Proteus mirabilis 1 2,2

Total geral 46 100

AGENTE - 2015 N %


Klebsiella pneumoniae 6 14,3

SCN 5 11,9

Candida spp. 5 11,9


Enterococcus spp. 4 9,5



Klebsiella oxytoca 1 2,4



Enterobacter cloacae 1 2,4

Total geral 42 100

4º

4º

4º

Agentes de ICS H9J

3º

Especies 2014-15 N

C. tropicalis 3

C. albicans 2

Complexo C. parapsilosis 2

Candida spp. 1

Só 2 não associadas ao cateter

Média de idade 58,54 anos SD±24,72

Média tempo internação 52,53 dias SD±68,02

AGENTE - 2013-215 N %

Klebsiella Pneumoniae 25 15,2

SCN 25 15,2

Candida spp 19 11,5




Enterobacter spp 13 7,9




Stenotrophomonas Maltophilia 5 3,0


Citrobacter freundii 1 0,6

Elizabethkingia meningoseptica 1 0,6

Raoultella planticola 1 0,6

Streptococcus mitis 1 0,6

Klebsiella oxytoca 1 0,6

Proteus mirabilis 1 0,6

Total geral 165 100

LOCAL N %

Unidade internação 8 42,1

UCE 9 5 26,3

UTI 10 2 10,5

UTI 11 2 10,5

Onco-hemato 1 5,3

UTI 9 1 5,3

Total geral 19 100

2.5

1.5

Incid

ên

cia

po

r 1.0

00

Ad

mis

sõ

es d

ia

2.49

0

1.0

2.0

3.0

0.5

0.46 0.45

Brasil EUA Canadá Europa (Dinamarca)

2 a 15x

Comparação das Incidências de Candidemia

0.49

Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816

Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309

Macphail et al., Mycoses. 2002;45(5-6):141

Arendrup et al., J Clin Microb. 2005;43(9):4434

Tendências na Incidência de Candidemia

na Europa entre 2000 e 2010

Autor Período Região N centros CasuÍsticaIncidência

tendência

Tragiannidis, 2012 1998-2008Münster

Germany

1 centro

(pediátrico)35 ESTÁVEL

Doczi, 2012 1996-2009Szeged

Hungary1 centro 231 ESTÁVEL

Spilioupoulou, 2012 1998-2008Petras

Greece1 centro 438 AUMENTO

Fortun, 2012 2000-2009Madrid

Spain1 centro 419 AUMENTO

Bassetti, 2011 2008-2010Genova

Italy1 centro 231 AUMENTO

Presterl, 2007 2001-2006Vienna

Austria1 centro 283 AUMENTO

Lagrou, 2007 2001-2005Leuven

Belgium1 centro 411 DIMINUIÇÃO

Autores,

ano

Colombo

2007

Colombo

2006

Hinrichsen

2008

França

2008

Pereira

2010

Camargo

2010

Colombo

2012

Colombo

2013

Período2002-

2003

2003-

20042003-2004

2001-

2004

2004-

2008

2003-

2004

2006-

2007

2009-

2010

N Centros 4 11 1 1 1 1 9 9

N

episódios282 712 21 100 54 151 300 436

Incidência 1,66 2,44 3,9 1,27 2,4 0,74 2,42/0,91

% UTI 35% 46% 60% 41% 40% 44% 48% 56%

%

Cirurgia49% 49% 53%

Mortalidad 61% 54% 61% 56% 50% 43% 53/43%

1/37-10 x maior que as unidades

Estudos de candidemia no Brasil: Hospitais Gerais terciários

712

47 (0- 95)

56% / 44%

19,5 (0 – 385)

46%

27% (8% neutropenia)

39%

54%

Número de pacientes

Idade (mediana, variação)

Gênero (M/F)

Tempo de hospitalização (mediana, variação)

% de pacientes de UTI

% pacientes c/ câncer

% pacientes cirúrgicos

Mortalidade Geral (30-dias)

Variáveis Resultados

Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816

Dados Clínicos e Demográficos712 episódios de candidemia

(21 meses)

Species Distribution by Age Strata37

25 24

41

38

23

17

31

41

20 21

5

1

34 33

20

7

3

39

2220

11

4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei

%

1995/96 2002/03 2003/04 2006/07 2009/10

Candidemia Brasil: Mudança na Distribuição de Espécies

de Candida - 5 estudos multicêntricos

Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86,1999

Colombo et al J Clin Microbiol 44:2816-23, 2006Colombo et al, Infect Control and Hosp Epidemiol 28:570-76, 2007

Colombo et al. Med Mycol.2012:1

35

33

20

3 3 34

33

16

29

13

4

1

4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Público Privado

P<0.001

%

Colombo et al. Med Mycol.2012:1

P<0.001

Hospitais Públicos (2) vs Privados (7) - Brasil, 2006-07

4.363 ICS – 300 candidemias (6,9%)

Privado: 0,91ep/1.000 ad

Público: 2,42ep/1.000 ad

P < 0,01

Fatores C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei

Fonte Endógena Exógena Endógena Endógena Endógena

Frequência 35-45% 20-30% 15-25% 4-10% 1-4%

Grupo de Risco PrematuroNeutropênico

Malignidade

Idosos

Tu Sólido

TOS e UTI

DLP

Transplante

CaracterísticasInfec. Órgãos

Profundos

Miosite

Pele

CVC X

N. Parenteral X

Uso prévio AF x x

Antifúngico Sensível MIC ↑ EquinoRelatos R-

FCZ

R-FCZ,VRZ,

EquinoR-FCZ

Mortalidade ↓↓ ↑↑

Brito et al, Med Mycol 2006, 44:261-6

Colombo et al, J Clin Microbiol. 2006;44(8):2816

Diferenças entre as espécies de Candida spp.

Fridkin et al., Clin Infect Dis.2005;41:455

Colombo et al, Rev Soc Br Med Trop. 2003, 36(5):599

Fluconazol

C glabrata: 6,5-30*%

Resistência a FCZ para “cepas geralmente sensíveis’’

C parapsilosis (N=215): 4-6% Resistente!!

C tropicalis (N=122): 3,3-14% Resistente!!

Equinocandinas

S/ resistência a C albicans, C tropicalis ou C parapsilosis

C glabrata: 2,8-12,3*% R e 93,5% SDD

Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis.2010;68:278

*Alexander BD , et al Clin Infect Dis, 2013

Taxas de Resistência Internacional

Arendrup, J Clin Microbiol 2011

Bassetti PLoS One, 2011

Lockhart, J Clin Microbiol 2012

Impacto do Antifúngico Prévio na Espécie de

Candida Isolada

Kullberg BJ, et al. NEJM 2015;373(2):1445

Translocação no tubo gastrointestinal

Trato Genitourinário

Pele (invasão direta) via: dispositivo intravascular,

soluções contaminadas, perinatal, queimaduras ou

feridas cutâneas

Nucci & Anaissie, Clin Infect Dis. 2001;33:1959-

Portas de entrada para candidemia

Endógena

MAIORIA

Exógena

Transmissão

Cruzada

Nucci et al. Clin Infect Dis 2001;33:1959-67

TGI

antibióticosLesão

seleção

Candida species

translocação

infecção

Microbiota

comensal

Doença

Patogenia da Candidíase Invasiva

Teste sobre isolados clínicos de 5 espécies de Candida em palmas de mãos de voluntários.

1000 mL (McFarland)

C. albicans C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata

½ vida (min) 9,5 12,4 12,8 9,6 7,4

Máximo de 45 minutos

Transmissão de mão => mão = 69% e terceira mão = 38%

Transmissão para superfícies inanimadas = 90%

Rangel-Fausto EJCMID 1994

Qual seria a importância da Transmissão Cruzada?

Principal espécie: C. parapsilosisCapacidade de adesão a superfícies plásticas (CVC)

Proliferação em soluções com altas concentrações de glicose (NPT)

Produção de grande quantidade de material extracelular (biofilme)

Surtos: NPT, transdutores de pressão, derivação ventrículo peritoneal, válvulas prostéticas, implantes de lentes intraoculares e medicações multidoses

Raro isolado ambiente, mas quando isolado pode persistir:

C. albicans = 4 meses

C. glabrata = 5 meses

C. parapsilosis = 14 dias

C. tropicalisRangel-Fausto EJCMID 1994

Kramer, Bio Med Center

Qual seria a importância da Transmissão Cruzada?

Freqüência da colonização de C. parapsilosis em mãos de indivíduos

sadios

86 indivíduos

•62 = PAS ( UTI neonatal, laboratório e banco de sangue)

•24 = comunidade

60% possuíam leveduras nas mãos

51% = C. parapsilosis

Todas produtoras de proteinase

Fatores de risco para Candidíase Hematogênica

Injúria ou Alteração Mucocutânea

• Uso de antibióticos de amplo espectro

• Quimioterapia

• Colonização prévia

• Nutrição parenteral

• Cirurgia abdominal (fístula)

• Hemodiálise

• Cateter Venoso Central

•Ventilação mecânica

• Queimados Ostrosky-Zeichner. Curr Opin Infect Dis,2003;16:533

Wey SB et al Arch Intern Med 149: 2349-2353, 1989

Eggimann et al., Lancet Infect Dis.2003;3:685

Fatores do Hospedeiro

• Uso de corticosteróides

• Câncer e Azotemia

• Imunossupressão e GVHD

• Múltiplas Transfusões

• Hiperglicemia e Desnutrição

• APACHE II (> 20)

• Neutropenia

• Idade avançada

Outros

• Pancreatite aguda

• Tempo de internação UTI (>10 dias)

Hipotensão

Terapia com antibióticos

Obstrução intestinal

Drogas citotóxicas

Hiperpirexia

Nutrição parenteral

Alexander et al.; Ann. Surg. 1990;212(4): 496

Fatores facilitadores de translocação

de microorganismos do TGI

Cerca de 5 milhões de CVCs são

implantados em pacientes nos EUA

anualmente

CVC estabelece “ponte” entre átrio direito

do paciente e ambiente hospitalar

20 a 70% dos profissionais de saúde são

colonizados transitoriamente por Candida spp.

em suas mãos

Kojic & Darouiche Clin Microbiol Rev. 2004;17(2):255

Rangel-Frausto et al., Clin Infect Dis.1999;29:253

Cateter venoso central e candidemia

VariávelPetrit et

al, 1997

Rangel -Frausto, 1999

Hedderwick, 2000

Chen,

2001

Olaechea, 2004

N 435 4.276 194 342 1765

APACHE II

(mediana)14 18 ? ? 19

Duração

internação10 ? 11 ? 20

N sites 4 2 2 3 3

% colonização 64 50 73 61 50

% candidemia 1 1 0,5 5 5

Taxas de colonização por Candida spp. em pacientes

adultos de UTI

5-35% colonizados candidemia

Dias após admissão na UTI

Ris

co

de C

an

did

em

ia

CANDIDEMIA!!!

História Natural da Candidemia

Persistência de sinais de sepse apesar de antibioticoterapia, na presença de fatores de risco para candidemia – geralmente só FEBRE, pode ter hipotensão (choque séptico em 30%)

Comprometimento ocular:16%

(2-9% corioretinite)

(1% endoftalmite)

Lesões de pele: disseminada

(<10% dos casos)

Dignani & Anaissie. Candidiasis In: Medical Mycology, 1a Ed, Churchill Livingstone, 2003Klotz et al., Clin Microbiol Rev.2000;13(4):662

Donahue et al., Ophthalmology.1994;101:1302

Quando Pensar em Candidemia?

Complicações da candidemia

Kullberg BJ, et al. NEJM 2015;373(2):1445

Endocardite

Hemoculturas (até 50% falso negativo)

Métodos não dependentes de cultivo: pesquisa de antígeno/PCR

• Limitações de sensibilidade/especificidade

• Custo

• Falta de padronização internacional

• β- D – Glucana: Falso Positivo

• PCR: não são disponíveis comercialmente

Considerações do Diagnóstico

Ellepola & Morrison J Microbiology 43:65-84, 2005

HEMOCULTURA 50-70% sensibilidade para

Candidemia

• Número de mostras: 2 ou 3 de sítios distintos durante as primeiras 24 horas -aumento da sensibilidade de detecção de bacteremias e fungemias.

• Adultos 40-60ml essencial para leveduras emergentes

Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1724–30

Nem toda levedura é Candida!!!!

Leveduras fermentadoras > leveduras não fermentadoras

Candida > Trichosporon = Pichia = Rhodotorula> Cryptococcus > Histoplasma

Até 3 dias Até 5 dias Até 7 dias Até 45 dias

Tempo de Positividade Candida

TTP médio = 43.47 ± 19,51h

Huang L et al. Eur J Clin Microb Inf Dis.2013;32:917

Garnacho-Montero et al, Inter J Antimicrob Agents. 2008 32(S2): S137

Fatores de risco para terapia antimicrobiana empírica

inadequada na sepse

Caso-Controle de Candidíase Invasiva, França,

1995-1997

VariáveisCasos

(121)

Controles

(121)OR P

Duração Internação na

UTI, média (mediana ±SD)

25 dias

(18±25,2)

10.3 dias

(5±13,7)0,02

Mortalidade Global68/121

(56%)

30/121

(25%)

3,24

(95%IC 1,72-6,13)0,004

Leleu et al., J Crit Care.2002;17(3):168

Pareado: idade, sexo, cirurgia, admissão UTI, SAPSII

Brasil* 1 Brasil 2 S. Paulo 3 Ceará 4

Nº pacientes 712 145 282 41

Nº centros 11 6 4 1

% tratados 69%* 65% 70% 38%

1.Colombo et al, J Clin. Microbiol. 44(8):2816-2823, 20062 Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis. 34:281-286, 1999

3Colombo et al., Infect Control Hosp Epidemiol, 2007 4Medrano et al., Rev Inst Med Trop São Paulo. 48(1):17-20, 2006

*133 pacientes (19%) morreram nos

primeiros 3 dias após candidemia!!

Porcentagem de pacientes com candidemia

que receberam terapia antifúngica

Taxas de mortalidade de Candidemia em

pacientes de UTI: Brasil versus Europa

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Brasil-1 Brasil-2 França EPIC-II Itália

Mortalidade em UTI

Brasil-1

Brasil-2

França

EPIC-II

Itália

70% vs ≤ 50%

BRASIL-1- Girão E et al, Med Mycol 2008; BRASIL-2 -Colombo et al Intensive Care Med 2014

FRANÇA-Lortholary O et al, Intens ive Care Med, 2014; EPIC II- Kett DH et al Crit Care Med, 2011; ITÁLIA-Montagna MT et al, Infection , 2013

Aumento de mortalidade em função do

tempo para início de tratamento

Morrell et al. Antimicrob Agents

Chemother 2005;49:3640-5

Garey et al. Clin Infect Dis 200643:25-31

15%

20%

Impacto na mortalidade

persiste mesmo

ajustando

para de APACHE!!

192 casos

157 casos em 4 anos

85% demora >24h para

iniciar a terapia

http://aac.asm.org/content/vol49/issue9/images/large/zac0090552070001.jpeg

http://aac.asm.org/content/vol49/issue9/images/large/zac0090552070001.jpeg

Profilaxia

Doença de base

EmpíricaPré-emptiva

Fatores de Risco

Candidemia

FEBRE

PA

BIOMARCADORES

Estratégias Antifúngicas da Candidemia

Dirigida

Candida albicans

Ex: 1-3-β-D-Glucana,

mananas

Luis Fernando Camargo e Colombo

Medical School Grant, MSD 2006-2007

Uso de antifúngicos em 180 prescrições seqüenciais

para pacientes de UTI - 4 centros médicos – 6 meses

Eggimann et al. Annals of Intensive Care 2011,1:37

Terapia Preemptiva Fatores de Risco

Valor Preditivo Negativo Alto

Candidemia e Procalcitonina

Estudo retrospectivo

35 casos de bacteremia

15 casos de candidemia

Valores de 5.5 ng/ml

Tem VPN de 100%

Charles PE et al Intensive Care Med (2006) 32:1577–1583

Fluconazol (A-I): eficiente, segura, facilidade de terapia sequencial,

custo, cuidado com C.krusei e C.glabrata, fungistática e persistência

Equinocandinas (A-I): eficiente, segura, ágil e fungicida, não ajusta

para I. Renal, maior espectro.

Anfotericina B desoxicolato (C-I): nefrotoxicidade > 30% e

intolerância à infusão

Anfotericina B liposomal (B-I): sucesso ~, menor toxicidade que

AMB-d mas menos segura que equinocandinas

Anfotericina B complexo lipídico (B-II): menor toxicidade que

AMB-d, mas menos segura que AMB-L e equinocandinas

Voriconazol (B-I): mais toxicidade que FCZ, limitação de uso de

ciclodextrina se I. Renal, possibilidade de resistência cruzada e

interações

Quais são as opções terapêuticas?

Shoham S et al. J Intens Care Med, 2010;25(2):78

Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2009;48(1):503

Escolha Correta do Antifúngico Inicial

Ha YE et al, Antimicr Agents Chemoth.2012;56(7):3950

Retrospectivo, 4 universidades da Coréia, 2008-2009

199 pts

65% ttdo com FCZ , 28% AMB-d e 3,5% AMB-L

Mortalidade 30 dias = 48% e sucesso 53%

Custo candidemia = $ 4.743/pt 23,5% é a droga!!!!!

Troca antifúngico: fator independente de aumento do custo

hospitalar e mortalidade em 30 dias

A ausência de análogos da parede celular dos fungos na cél

humana BAIXA TOXICIDADE

Não apresenta resistência cruzada com azólicos.

Pouca interação medicamentosa

Ausência de nefrotoxicidade

Nenhuma alteração de dose se IRENAL

Limitações:

- uso exclusivamente IV

- espectro limitado: Candida spp e Aspergillus spp

- hepatotoxicidade

- fenômenos alérgicos relacionados a infusão rápida

EQUINOCANDINAS

Denning D Lancet 362:1142-51, 2003

62

0

73

0

7470

0

60

0

76

0

20

40

60

80

100

Mora-Duarte Kusa Reboli

Anfo B Caspo Mica L-AMB Fluco Anidula

MITT

74%

Equinocandinas: sucesso semelhante na

terapêutica de Candidemia

% r

esp

osta

P = 0,01NS NS

1 Mora-Duarte et al. N Engl J Med 2002;347:2020-92 Reboli AC et al. N Engl J Med. 2007;356:2472–24823 Kuse E-R et al. Lancet. 2007;369:1519–1527

% de mortalidade: NS

14

17 17

14

12

7

0

9

11

8

11

6 6

0

20

Rex 1 Phillips Rex 2 Mora-Duarte Kulberg Reboli

Fluco Anfo B Caspo Vori Fluco + anfo B Anidula

P = 0,01

(Terapia combinada)

P=0,03

(Anidula vs FLUCO)

Persistência em fluco tende a ser maior: particularmente em C glabrata!!

Frequência de Candidemia Persistente: maior com FCZ

Curva de sobrevida: impacto do tratamento

de candidemia com antifúngicos que atuam

sobre biofilme

2- Antifúngico SEM AÇÃO em Biofilme

1- Antifúngico COM AÇÃO em Biofilme

Tumbarello M. PLoS One. 2012;7(3):e33705

Droga com ação em BF Caspofungina

Droga sem ação em BF Fluconazol

Alta ação

AMB-L

Equinocandina

Ação marginal

AMBd

Resistência

Triazólicos

Revisão quantitativa de Candidíase Invasiva

dos 7 RCT 1915 pts análise de mortalidade em 30d

1895 pts análise de sucesso: s/s + cultura

Mortalidade: 27% com equinocandinas vs 36% outros regimes [P = 0.0001]

Andes DR et al. Clin Infect Dis. 2012;54(8):1110

Uso equinocandina associado a melhor desfecho no APACHE II 1 e 2.

Para APACHE II > 24 a droga não interferiu no desfecho

Antifúngico Indicação Observação Evidência

Equinocandinas Primeira Linha

R-FCZ e cepas FCZ-R, + c.persistente c/ FCZ,

fungicida, toxicidade, ação em biofilme

sucesso e redução do custo

AI

FluconazolAlternativa

Estáveis, não expostos a triazólicos, prevalência

C.glabrata e C.krusei <10%, endoftalmiteBII

Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI

AMB-d Alternativa

Não responsivo, intolerante, meningite e

endocarditeBIII

Evitar na UTI, drogas nefrotóxicas e condições

I.R.AI

AMB-L 3mg/kg/d

AMB-CL 3-5mg/kg/dAlternativa

Não responsivo, intolerante, meningite e

endocardite (BIII)

BI

BII

VoriconazolAlternativa Endoftalmite/SNC BII

Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI

Consenso Brasileiro de Candidíase, 2012

Pacientes não neutropênicos

Colombo AL et al, Braz J Infect Dis.2012;16(S1):1-43

• l

Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2015;62(4):409

Consenso Norte Americano Candidíase, 2015

Droga Indicações Evidência

Pacientes Não Neutropênicos

EquinocandinasTerapia Inicial Strong Recom

High Q Evid

Fluconazol Alternativa (não grave ou risco R-azolicos) Strong Recom

High Q Evid

AMB f. lipídicas Alternativa intolerancia, refratário, limitação ou resistência as

outras

Strong Recom

High Q Evid

Pacientes estáveis com espécies sensível a FCZ: descalonar com 5-7dias

(SR/MQE)

Voriconazol: terapia sequencial C. krusei (SR/LQE) ou C. glabrata sensível

C. parapsilosis: fluconazol, se iniciado equino e melhor e culturas negativas:

manter

Controverso

Não analisam momento da remoção (1d=5d)

Impacto do APACHE II não avaliado em todos

Sem estudos prospectivos desenhados para isso

SUGESTÃO da Remoção:

Apenas após 3 dias, se candidemia persistente ou escape

Antes disso se instabilidade clínica ou se o foco é sabidamente o CVC

Evitar remoção se o foco não for o cateter - translocação

Nucci e Anaissie Clin Infect Dis, 2002

Colombo AL et al, Braz J Infect Dis.2012;16(S1):1-43

Manejo do Cateter Venoso Central

64 episódios de candidemia

documentados por BacT Alert (ADULTOS,

> UTI, não neutropênicos)

Candidemia Relac CVC-definitiva (N=13)

Crescimento de > 15 UFC Candida spp.

em ponta de CVC , sendo espécie

Igual ao agente da fungemia

Candidemia não relac. a CVC (N=35)

Cultura NEGATIVA de ponta CVC

CRC provável (N=16)

Candidemia na presença de cateter central

mas sem disponibilidade de cultura do CVC

Ben-Ami R. et al . J Clin Microbiol.2008;46 (7):2222

30 hs

Candidemia: tempo decorrido até

crescimento detectável em hemocultura

Kollef M, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(12):1739-46.

224 pcts com Candidíase Invasiva

Variáveis significantemente associada

a maior risco de morte hospitalar:

1. T. antifúngica tardia

OR = 34 (95% CI 9.65–118.04)

2. Falência atingir controle do foco

OR = 70 (95% CI 21.52–278.38)

Impacto na mortalidade da Terapia AF precoce e

adequado controle da foco de infecção na

candidiase invasiva com choque séptico

• Idade

• APACHE II score

• Comorbidades

• Espécie de Candida

• Terapia precoce

• Escolha do antifúngico

• Controle do foco de infecção

Morrel M Antimicrob Agents Chemother 49:3640, 2005

Andes, Clin Infect Dis. 54(8):1110, 2012

Kollef M Clin Infect Dis 54(12):1739, 2012

Fatores associados ao Prognóstico

IDSA 2009 ESCMID 2012 SBI 2012

Repetição das

HMC

Diária ou 48/48h Diária Mínimo D3 e D5 após

terapia

Tempo de

tratamento

14 dias a partir da 1°HMC-

e resolução de s/s

14 dias a partir

da 1°HMC-

14 dias a partir da 1°HMC-

e resolução de s/s

Retirar CVC Recomendado Fortemente

recomendado

Se instável ou estável e

sem EQ ou AmB

Fundo de Olho Sim – todos após 1ª s tto Sim – todos Sim – todos após 1° sem

ECO TE Sim Se candidemia persistente,

sinais / sintomas

Descalonar para

FCZ VO

3-5 dias se paciente

estável

10 dias se

paciente estável

Quando paciente

clinicamente estável

Outras considerações na Candidemia

Tente remover/reduzir exposição a fatores de risco

Tempo prolongado nas complicações: 4-6s

Não indique mudança de esquemas ou terapia combinada antes de avaliação clínica

completa e definição de espécie/susceptibilidade do agente.

Prevenção de Infecções por Candida

Como prevenir?

1. Promoção da higienização das mãos

2. Cuidados na inserção e manutenção

de cateteres venosos centrais

3. Uso racional de antimicrobianos

4. Profilaxia antifúngica

5. Terapia pré-emptiva ou empírica

Cinco estratégias para prevenção da

candidemia

Three “low tech”

strategies

Pfaller, Diekema. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25(8):624-6

Clin Microbiol Rev 2007;20(1):133-63

Higienização das mãos

Álcool gel Água e sabão

Guideline for Hand Hygiene in Health-care Settings. MMWR 2002; vol. 51, no. RR-16

MÃOS DO CORPO

CLÍNICO

CONEXÃO

FLUIDO

CONTAMINADOMICROFLORA DA

PELE

CONTAMINADO NA

INSERÇÃO

DISSEMINAÇÃO

HEMATOGÊNICA

Cuidados na inserção e manutenção de

cateteres venosos centrais

O pacote para redução das ICS é baseado nas CINCO

MELHORES PRÁTICAS descritas na literatura, que são:

1. Higiene das mãos

2. Uso de barreira máxima estéril

3. Antissepsia da pele com clorexidina

4. Seleção do sitio de inserção, preferindo subclávia

5. Revisão diária e remoção dos cateteres que não são

mais necessários

O’Grady. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. MMWR 2002;51(RR 10):1-26

Guidelines for hand hygiene in health-care settings. MMWR 2002; vol. 51, no. RR-16

Raad. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:231-8

Chaiyakunapruk. Ann Intern Med 2002;136:792-801

Merrer. JAMA 2001;286:700-7

Estudos com intervenções baseadas na educação de PS e no processo de assistência

para prevencão de bacteremias associadas com CVC

Parras F (1994)

Maas A (1998)

Eggimann P (2000)

Sherertz R (2000)

Coopersmith (2002)

Warren D (2003)

Rosenthal V (2003)

Berenholtz S (2004)

Warren D (2004)

Lobo R (2005)

Warren (2006)

Pronovost (2006)

Estudo% de redução das taxas de

bacteremias asociadas a CVC

depois da intervenção

Mudanças das

práticas e dos

processos

Nenhuma*

63%

67%

28%

66%

57%

75%

**

42%

40%

20.5

>66

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

* Nenhuma ICS no período

** Regressão logóstica demostrou diminuição significativa das taxas depois da intervenção

• Estudo observacional, pré e pós intervenção

• Intervenção: treinamento (self-study module) sobre cuidados com a inserção e manutenção dos CVCs, com teste de conhecimento pré e pós treinamento

Coopersmith. Crit Care Med 2002;30(1):59-64

Incidência de infecção da corrente

sangüínea relacionada a CVC por 1000

CVC-dia – jan 1998 a dez 2000Microrganismos isolados em infecções da corrente

sangüínea primárias

Uso de Antimicrobianos

Fato:

A exposição a antimicrobianos é um fator de risco para aquisição de candidemia especialmente drogas com atividade anaerobicida

Estratégia:

Promover o uso racional de antimicrobianos no ambiente hospitalar

Dúvida: Qual o impacto sobre infecções fúngicas?

• Local: hospital com 350 leitos, Tailândia

• Estudo quasi-experimental

– 1.5 ano antes da intervenção

– 1.5 anos depois da intervenção

• Intervenção: controle da utilização de AF com foco em candidíase - Guia IDSA

– Treinamento dos médicos

– Uso restrito de AF formulário para a liberação

– Livre sobre ajuste de doses na insuficiência renal e hepática

– Aulas para os estudantes, residentes e médicos

• Evolução do tratamento

– 1a visitação: em 48h depois da prescrição

– 2ª visitação: 3-7 dias depois da coleta de culturas

– Visitação final: evolução da duração da terapia

Apisarnthanarak A. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(7):722-7

Depois da intervenção

59% redução das prescrições

(194 para 80 prescrip. por 1000

hosp. p<0.001)

Dificuldades em prevenir as candidíase

invasiva

• Motivos para limitações da eficiência das three“low tech” strategies:

– Dificuldade de implementação de alguns programas

– Dificuldade de intervir nos fatores modificáveis

– Fatores não modificáveis• Cirurgia abdominal

• Pacientes muito graves

• Pancreatite

• Disfunção de órgão

• Estratégias terapêuticas: profilaxia, preemptiva e empírica – mais eficaz??

Profilaxia Antifúngica

• Racional

Redução da colonização do trato gastroinstestinal por Candida

spp

• Efetiva em reduzir candidíase mucosa e candidemia

em:

– Pacientes neutropênicos e TCTH

– Receptores de transplante hepático de alto risco

– RN de extremo baixo peso ao nascer (<1000 g)

– Pacientes críticos???

Pfaller et al, Clin Microbiol Rev. 2007 21(1): 133

Metanálises de Profilaxia em Pacientes Cirúrgicos Críticos

Autor, ano N Estudos N PtsTipo

PtsAno AF

Efeitos da Profilaxia

IFI Mortal. Resist.

Shorr, 2005 4 626 UTI -C1999

2002FCZ 55% = =

Ho, 2005 7 814C-

risco

1999

2003FCZ 79% = NA

Cruciani,

20059 1226 UTI-C

1987

2003

FCZ(6)

CTZ(3)80% 79% NA

Vardakas,

20067 941 UTI-C

1987

2003

FCZ(5)

CTZ(1)

ITZ(1)

75% 25% =

Playford,

200612 1606 UTI-C

1987

2003

FCZ(8)

CTZ(4)50% 25% =

Só 2 redução de candidemia

Pfaller et al, Clin Microbiol Rev. 2007 21(1): 133

Relação dos Fatores de Risco de IFI com profilaxia com

fluconazol em Pacientes Críticos e Cirúrgicos

NNT para evitar 1 caso de candidemia

Incidência de 1-2% (maioria das UTIs) NNT 100-200 pacientes

Identificar população de risco (>10%) para estratégia ser eficaz

Playford et al, Curr Opinion Infect Dis 21:610-19, 2008

atualização em candidíase invasiva -...

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