associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, má história obstétrica e pré-...

Associação entre abortamentos recorrentes, Associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, má história obstétrica e pré-perdas fetais, má história obstétrica e pré-

eclâmpsia grave com a presença de eclâmpsia grave com a presença de trombofilias hereditárias e/ou adquiridastrombofilias hereditárias e/ou adquiridas

Prof. Dr. Ernesto Antonio Figueiró-Filho Prof. Dr. Ernesto Antonio Figueiró-Filho

Dep. Gineco-Obstetricia da Faculdade de Medicina Dep. Gineco-Obstetricia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul

(FAMED-UFMS(FAMED-UFMS))

A GestaçãoA Gestação Sistema vascular útero-placentário:

Modulação e interação: Endotélio vascular, células imunocompetentes

e determinantes antigênicos; Processo de adesão, ativação e migração

celular, via rede de modificações em citocinas locais;

Circulação placentária:Modificações nas artérias espiraladas;Hipercoagulabilidade gestacional;

Pereira, et al., 2005Pereira, et al., 2005

Elevação dos fatores pró-coagulantes e redução dos

fatores anticoagulantes e de fibrinólise.

A GestaçãoA Gestação

Krabbendam, et al., 2005Krabbendam, et al., 2005

TrombofiliasTrombofilias São classificadas em hereditárias ou adquiridas;

Hereditárias: Deficiências de Antitrombina (Antitrombina III), Proteína C e

Proteína S; Mutações genéticas do Fator V Leiden; Gene G20210A da protombina; Mutação do gene C677T (variante termolábel da enzima

metilnotetrahidrofolato redutase);

Adquiridas: presença de anticorpos antifosfolípides (anticorpo

anticardiolipina e anticoagulante lúpico);

Combinação de Fatores hereditários e adquiridos: Hiper-homocisteínemia; Resistência a Proteína C ativada (RPCA);

Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; De Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.De Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.

Deficiência de Proteína C e SDeficiência de Proteína C e S

Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada;

Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não

enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor

endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores

Va e VIIIa;

Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005





Va e VIIIa;

Deficiência de Proteína CDeficiência de Proteína C e Se S






Va e VIIIa;



Modificado de Duarte, et al., 2002.Modificado de Duarte, et al., 2002.





Va e VIIIa;



Via Extrinsica Via Intrinsica

Fator Tecidual + VII

Contato XII + XI

VIII + IX

V + X

IIII

ANTITROMB INA

Proteína Ca + Proteína S

Modificado de Berek, 2005.Modificado de Berek, 2005.

Deficiência de AntitrombinaDeficiência de Antitrombina

Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da

coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator

VIIa-fator tecidual e impede sua re-associação;

Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação;

Franco, et al., 2001; Berek, 2005Franco, et al., 2001; Berek, 2005






Franco, et al., 2001; Berek., 2005Franco, et al., 2001; Berek., 2005

Via Extrinsica Via Intrinsica

Fator Tecidual + VII

Contato XII + XI

VIII + IX

V + X

IIII

ANTITROMB INA

Proteína Ca + Proteína S

Modificado de Berek, 2005.Modificado de Berek, 2005.

Hiper-homocisteínemiaHiper-homocisteínemia

Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos;

Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta;

Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l;

Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez;

Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase;

Deficiências de Vitamina B6 e B12;

Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.Berek, 2005.

Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos;

Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta;

Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l;

Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez;

Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase;

Deficiências de Vitamina B6 e B12;


Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.Berek, 2005.

Proteína da Dieta

Metionina

Homocisteína

Vitamina B12 +Metiona Sintetase (MS)

Homocisteína metiltransferase +

betaína

Folato

Tetraidrofolato

NS-metil-tetraidrofolato

MTHFR

CS+ Vitamina B6

Cistationina

-cistationase + Vitamina B6

Cisteína

Excreção Urinária

Modificado de Neves, et al., 2004.Modificado de Neves, et al., 2004.


Disfunção endotelial; Proliferação muscular lisa; Anormalidades da coagulação; Geração de Oxigenio reativo; Stress oxidativo e disfunções endoteliais; Trombogenese da circulação placentária; Redução da fonte fetal de sangue; Alteração do curso normal da gravidez;

De La Calle, et al., 2003; Steegers-Theunissen et al., 2004. De La Calle, et al., 2003; Steegers-Theunissen et al., 2004.

Mutação no Fator V (Leiden)Mutação no Fator V (Leiden)

Mutação no nucleotidio 1691 Guanina (G) Adenina (A) ;

Resultado: substituição na posição do aminoácido 506 de Arginina (R) Glutamina (Q);

Aminoácido 506: sítio de clivagem da PC ativada na molécula do fator V;

Fator V resistente a neutralização da Proteína C ativada (PCa)

Franco, et al., 2001;Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Duarte, et al., 2002;

Mutação do Fator V (Leiden) Mutação do Fator V (Leiden)

da hipercoagulabilidade e suscetibilidade para ocorrência de tromboembolismo venoso (TVE);

Risco: 3-8X heterozigotos e 50-100X homozigotos;

Associada com perdas fetais no 2° e 3° trimestre de gestação, RCIU severa, DPP, pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia e parto pré-termo;

Hellgren, et al., 1995; Franco, et al., 2001; Hellgren, et al., 1995; Franco, et al., 2001; Krabbendam, et al., 2005Krabbendam, et al., 2005 .

Anticorpos AntifosfolípidesAnticorpos Antifosfolípides

Anticorpos antifosfolípides: Imunoglobulinas (IgM e IgG), reconhecem e se ligam a proteínas plasmáticas associadas a fosfolípides de membrana;

Alvos antigênicos: β2-glicoproteína I (β2GPI) e protrombina (fator II);

Apoliproteína H (Apo H), PTC, PTS, Anexina V, Fator X, Cininogênio de alto peso molecular, Fator XI e Heparan-sulfato

Figueiró-Filho, et al., 2007; Berek, 2005; Figueiró-Filho, et al., 2007; Berek, 2005; Louzada Jr, et al., 1998; Branch, et al., 1997Louzada Jr, et al., 1998; Branch, et al., 1997

Anticorpos AntifosfolípidesAnticorpos Antifosfolípides

Anticorpo antifosfolípide - inibe a secreção de gonadotrofina coriônica - desenvolvimento embrionário afetado;

Interfere com a proteína placentária anticoagulante (PAP) – anticoagulante natural, que têm alta afinidade aos fosfolípides aniônicos - inibição competitiva da PAP;

Aumenta a síntese de tromboxano e reduz a síntese de prostaciclinas nos vasos placentários - ambiente protrombótico que leva a constrição vascular, adesão plaquetária e infarto placentário.

Berek, 2005; Louzada Jr., et al., 1998 Berek, 2005; Louzada Jr., et al., 1998

Trombofilia Risco 1º TEVOR (95% IC) TEV/1000

gestantesDeficiência de Antitrombina 4,7 (1,3-17.0) 5Deficiência de Proteína C 4,8 (2,2-10,6) 5Deficiência de Proteína S 3,2 (1,5-6,9) 3Fator V Leiden +/- 8,3 (5,4-12,7) 8Fator V Leiden +/+ 34,4 (9,9-120) 34Mutação da Protrombina +/- 6,8 (2,5-18,8) 7Mutação da Protrombina +/+ 26,4 (1,2-600) 26

Robertson. Br J Haematol 2005

Trombofilia Hereditária e GestaçãoTrombofilia Hereditária e Gestação

Anticoagulação na GestaçãoAnticoagulação na Gestação

RISCO

DA

ANTICOAGULAÇÃO

RISCO

DE

TROMBOSE

Risco Trombótico na GestaçãoRisco Trombótico na Gestação

• Incidência: 0,6 – 1,3 TEV/ 1000 partos

• Gestação: ↑ 5-10x risco de TEV

• Mortalidade materna por EP:

USA: 2,3 óbitos/100.000 partos1

Reino Unido: 1,2 óbitos/100.000 partos2

Idade (anos) Risco Absoluto de TEV/ano

<20 1/100.000

20-40 1/10.000

1. Chang J. MMWR Surveill Summ 2003

2. 6th Report of Confidential Enquiries. RCOG Press 2004

TVP1

(85%)←------------------ 2/3------------------→ ←---------- 1/3---------→

20% 30% 50% 6 semanas

TEP2

(15%)←------------------ 1/2------------------→ ←---------- 1/2---------→

6 semanas

Parto

1. Ray. Obstet Gynecol Survey 1999

2. Gherman. Obstet Gynecol 1999

Parto

Risco Trombótico na GestaçãoRisco Trombótico na Gestação

Risco Trombótico no PuerpérioRisco Trombótico no Puerpério

Pomp et al. J Thromb Haemost 2008 ( MEGA study)

1,69

849

Estudos RecentesEstudos Recentes

Tranquilli, et al., 2004Tranquilli, et al., 2004

31 pacientes com eventos adversos na gestação (Síndrome HELLP, DPP e morte fetal intra-uterina);

12 pacientes normais (grupo controle); Ocorrência de fatores para trombofilia

= maior risco de eventos adversos na gestação;

Tranquilli, et al., 2004Tranquilli, et al., 2004

Mezzesimi, et al., 2007.Mezzesimi, et al., 2007.

Grupo de estudo (sangramento entre 8 e 12 semanas): 32 pacientes – gestação a termo; 45 pacientes – perda fetal;

Grupo Controle – 15 pacientes;

Presença de anti-2 glicoproteína I - risco aumentado para perdas fetais;

Mezzesimi, et al., 2007.Mezzesimi, et al., 2007.

Vora, et al., 2008.Vora, et al., 2008.

Grupo de estudo: 162 pacientes com perdas precoce (1° trimestre); 142 pacientes com perdas tardias (2° e 3° trimestre); 126 pacientes com perdas precoces e tardias;

Grupo Controle – 100 pacientes normais;

Anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico – mais efetivos na detecção de anticorpo antifosfolípide;

anti-2 glicoproteína I, anti-anexina V – exames complementares;

Vora, et al., 2008.Vora, et al., 2008.

Dusse, et al., 2007.Dusse, et al., 2007.

Mulheres Brasileiras; 30 pacientes com pré-eclâmpsia severa –

Grupo de estudo; 83 pacientes normais – Grupo de controle; Sem relação entre mutações no gene do

Fator V Leiden, gene da protrombina e metilenotetrahidrofolato redutase, e a ocorrência de pré-eclâmpsia grave;

Dusse, et al., 2007.Dusse, et al., 2007.

Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.

172 mulheres com pré-eclâmpsia em gestação anterior e gestação atual;

É aconselhável a pesquisa de trombofilias em pacientes com histórico de pré-eclâmpsia;

Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.

Pesquisa conduzida Pesquisa conduzida HU-FAMED-UFMSHU-FAMED-UFMS

Figueiró-Filho & Oliveira, Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(11):561-7

Figueiró-Filho et al., FEMINA | Abril 2008 | vol 36 | nº 4

Figueiró-Filho et al., FEMINA | Janeiro 2007 | vol 35 | nº 1

Exames Realizados.Exames Realizados.

Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico; Anti-2 Glicoproteína I;

Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

GruposGrupos

Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica;

Pré-eclâmpsia grave anterior;

LES.

Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstétricamá história obstétrica

SAAF

Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstetrica. TOTAL

SIM NÃO

n % n % n %

Presente 13 7,6 27 15,7 40 23,3

Ausente 73 42,4 59 34,3 132 76,7

Total 86 50,0 86 50,0 172 100,0

Trombofilias

Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstetrica. TOTAL

SIM NÃO

n % n % n %

Presente 41 23,8 24 13,0 65 37,8

Ausente 45 26,2 62 36,0 107 62,2

Total 86 50,0 86 50,0 172 100,0

p = 0,01

p = 0,01 RR=2,35 (1,19-4,67)

Grupo PE – Pré eclâmpsia grave em Grupo PE – Pré eclâmpsia grave em gestação anterior.gestação anterior.

SAAF

Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave

TOTALSIM NÃO

n % n % n %

Presente 17 9,9 23 13,4 40 23,3

Ausente 44 25,6 88 51,1 132 76,7

Total 61 35,5 111 64,5 172 100,0

Trombofilias

Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave

TOTALSIM NÃO

n % n % n %

Presente 17 9,9 48 27,9 65 37,8

Ausente 44 25,6 63 36,6 107 62,2

Total 61 35,5 111 64,5 172 100,0

p = 0,002

Prevalência de trombofilias hereditárias e Prevalência de trombofilias hereditárias e adquiridas nos grupos de estudoadquiridas nos grupos de estudo

Trombofilias Hereditárias e Adquiridas

Grupo AB – Abortamentos recorrentes e perdas fetais

(n/%)

Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave em gestação

anterior (n/%)

Deficiência de proteína C 5/4,6% 2/2,9%

Deficiência de Proteína S 21/19,3% 10/14,3%

Deficiência de antitrombina 22/20,2% 7/10,0%

Hiper-homocisteinemia 10/9,2% 4/5,7%

Mutação no Fator V (Fator V Leiden)

2/1,8% 0

Anticorpo anticardiolipina IgM 13/11,9% 4/5,7%

Anticorpo anticardiolipina IgG 7/6,4% 3/4,3%

Anticoagulante lúpico 18/16,5% 12/17,1%

Anti-β2 glicoproteína I 1/0,9% 4/5,7%

Casos de deficiência de Proteína SCasos de deficiência de Proteína S no grupo AB (Abortamentos recorrentes, no grupo AB (Abortamentos recorrentes, perdas fetais e má história obstétrica)perdas fetais e má história obstétrica)

Paciente Idade Gesta Para Aborto História Obstétrica

1 19 2 1 0 óbito fetal com 8 meses

2 21 4 0 3 3 abortos no 1° trimestre

3 21 3 0 2 abortos de repetição

4 24 2 1 0 RCIU, parto pré-termo, oligoamino

5 25 5 2 2 2 abortos 1° trimestre e 2 óbitos fetais

6 25 4 0 3 3 abortos espontâneos

7 26 4 0 3 3 abortamentos espontâneos

8 27 2 1 0 óbito fetal

9 27 3 2 0 2 OF c/ 36 semanas

10 28 2 0 1 1 aborto e 1 óbito perinatal

11 29 2 1 0 DPP e óbito fetal

12 31 4 2 1 PE leve, ITU

13 32 3 1 1 1 pré-termo c/ óbito peri natal, 1 aborto


15 33 3 0 2 2 abortamentos de 1° trimestre

16 35 6 0 5 5 abortos

17 35 3 2 0 2 partos pré-termo

18 36 2 1 1 aborto anterior c/ trombose placentária, RCIU severo

19 36 7 1 5 5 abortamentos espôntaneos

20 37 2 1 0 parto pré-termo

21 37 3 2 0 pré-eclâmpsia e óbito fetal c/ 39 semanas

Casos de deficiência de antitrombinaCasos de deficiência de antitrombina em pacientes do grupo AB em pacientes do grupo AB (Abortamento recorrente, perdas fetais e má hist´roria obstétrica)(Abortamento recorrente, perdas fetais e má hist´roria obstétrica)


1 24 2 1 0 RCIU, parto pré-termo, oligoamino

2 24 2 1 0 RCIU gesta atual

3 25 5 2 2 2 abortos 1° trimestre e 2 óbitos fetais




7 27 4 1 2 Abortos aos 4 meses (ACA e LAC +, pré gravidico)

8 28 2 0 1 1 aborto e 1 óbito perinatal



11 30 4 0 3 1-eclâm/óbito 2-PEG/óbito 3-RCIU/óbito

12 31 4 2 1 2 partos c/ 24 sem, 1 aborto

13 32 2 1 0 PPT c/ óbito perinatal

14 32 2 1 0 óbito fetal com 5 meses (PT natural)

15 35 6 0 5 5 abortos

16 35 4 1 2 2 abortamentos

17 36 4 2 1 1 parto PT, 1 OF e 1 aborto

18 36 2 1 1 aborto anterior c/ trombose placentária, RCIU severo


20 39 4 3 0 3 partos pré-termo

21 40 4 2 1 óbito fetal c/ 27 semanas e pt pré termo

22 43 3 2 0 RCIU 2° gestação

Casos de Anticoagulante LúpicoCasos de Anticoagulante Lúpico no grupo AB (Abortamentos no grupo AB (Abortamentos recorrentes e perdas fetais)recorrentes e perdas fetais)


1 21 2 1 0 óbito fetal I-cerclagen c/24sem

2 23 2 1 0 pré-eclampsia c/ PPT e óbito

3 24 3 2 0 pré-eclampsia c/ PPT e óbito

4 25 4 2 1 1 aborto e 2 óbitos peri-natais, parto PT antes 36 sem.

5 25 2 0 1 óbito fetal

6 27 4 1 2 Abortos aos 4 meses

7 27 4 3 0 óbito perinatal

8 28 6 1 4 abortos de 1° trimestre

9 28 2 1 0 obito fetal

10 28 5 4 0 parto pré termo e trombose pós parto

11 29 4 2 1 1 óbito fetal, 1 aborto espontâneo

12 29 7 2 4 abortos de repetição

13 32 2 1 0 óbito fetal com 5 meses (PT natural)

14 33 4 3 0 parto pré-termo c/ óbito perinatal

15 34 4 2 1 1 PPT c/ óbito perinatal, 1 aborto


17 38 4 1 2 abortos de 1° trimestre


Obrigado!!!Obrigado!!!

associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, má história obstétrica e pré-...

Documents