aspectos clínicos da leishmaniose visceral humana e
TRANSCRIPT
Dorcas LamounierUniversidade Federal do Piauí
Intituto de Doenças Tropicais Natan PortelaFlorianópolis, 30 de setembro de 2015
Aspectos clínicos da leishmaniose visceral humana e desenvolvimento de
formas graves
Distribuição do calazar no Brasil. 1978 Distribuição do calazar no Brasil. 2009
O calazar está fora de controle no Brasil:• está se expandindo para novas áreas• acomete populações vulneráveis• tem curso clínico agudo ou subagudo• Tem alto índice de complicações • Tem alta letalidade
Criança com calazar no Sudão
Crianças com calazar internada em um hospital de Teresina
LV associada à aids
3,7% dos indivíduos notificados no Brasil
5
Leishmaniose Visceral Humana no Brasil
Fatores de risco para a doença
◦ Idade e sexo
◦ Nutrição
◦ Imunocompetência
◦ Condições de habitação e de saneamento
◦ Constituição genética
◦ Co-habitação com indivíduos com LV
(Bern e cols, 2005; Bern e cols, 2007; Werneck e cols, 2007; Caldas e cols, 2002; Blackwel e cols, 2009; Maciel e cols, 2008; Romagnani, 1996)
0.1
.20
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Gedaref Upper Nile / Southern Sudan Pokot
Nepal India Brazil
Den
sity
Males and Females combined
Distribuição de idade em pessoas com LV em Gedaref (Centro_Sudão), Alto Nilo (Sul-Sudão), Pokot (Kenia), Nepal, Índia, Brasil
Harhay,MO et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 84(4), 2011, pp. 543–550
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Idade (
anos)
40 0 20 4020
Porcentagem dos pacientes
Homens Mulheres
Distribuição populacional dos pacientes com leishmaniose visceral por idade e sexo. Teresina. 2005-
2008.
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Idade (anos)
Letalidade
Valores da regressão
Distribuição da letalidade por idade entre 883 pacientes com
leishmaniose visceral. Teresina, 2005-2008.
Costa, CL: Fatores de prognóstico na leishmaniose visceral: Alterações clínicas e laboratoriais,2009.
Febre, esplenomegalia,
anemia (85,6%)
Astenia, aumento volume
abdominal, hepatomegalia,
irritabilidade, vômitos,
diarréia, calafrios,
linfonodomegalias
Costa DL. Fatores de prognóstico na leishmaniose UFMG, 2009.
A apresentação da doença é (quase sempre) típica
A doença pode não estar evidente
Emagrecimento...
Baço que cresce em direção à cicatriz umbilical
Baço maior que o fígado
Tambem acomete adultos
Irritabilidade, apatia, palidez
Sangramentos, icterícia, edema indicam mau prognóstico
13
Há diferentes apresentações clínicas da LV em indivíduos semelhantes
O desfecho letal pode ser evitado pelo diagnóstico e tratamento precoces
Prevenção: diagnóstico precoce
A suspeita de calazar depende de apenas três
elementos :
História clínica, inspeção e palpação do baço.
Todas as pessoas procedentes
de áreas endêmicas ou de
áreas vizinhas com febre e
esplenomegalia devem ser
investigados para
leishmaniose visceral.
Ministério da Saúde. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral.
Complicações do calazar
Letalidade• Variável, de 5 a 20%
• Relacionada à hospitalização? (Berhe et al, 2001)
•Anemia
•Desnutrição
• Infecções
•Diarréia
•Desidratação
• Iatrogenia
• Icterícia
•Hepatite
•Hemorragias
• Insuficiência renal
•Edema
Complicações do calazar
Letalidade• Variável, de 5 a 20%
• Relacionada à hospitalização? (Berhe et al, 2001)
•Anemia
•Desnutrição
• Infecções
•Diarréia
•Desidratação
• Iatrogenia
• Icterícia
•Hepatite
•Hemorragias
• Insuficiência renal
•Edema
Complicações do calazar
Letalidade• Variável, de 5 a 20%
• Relacionada à hospitalização? (Berhe et al, 2001)
•Anemia
•Desnutrição
• Infecções
•Diarréia
•Desidratação
• Iatrogenia
• Icterícia
•Hepatite
•Hemorragias
• Insuficiência renal
•Edema
19
• Seaman et al, 1996 Idade, sangramentos, infecções bacterianas
Desnutrição, edema, icterícia, diarreia, vômitos.
Hipoalbuminemia, plaquetopenia, icterícia
Tempo de doença> 3 meses
• Werneck et al, 2003: Anemia, febre < 60 dias, diarreia, icterícia
• Abdelmoula et al, 2003: Duração da doença, desnutrição, edema, icterícia, diarreia, vômitos
• (;
Fatores de risco para a morte
Fatores de risco para a morte
• Braga et al, 2013: • Idade < 12 meses, sangramentos, icterícia, edema
• Collin et al, 2004• Adultos: idade> 45 , desnutrição, anemia, duração da doença >5 meses.
• Crianças e adolescentes: desnutrição, anemia , espelenomegalia.
• Todos: diarreia, vômitos, sangramentos.
• Sampaio et al, 2010: • Sangramento de mucosa, icterícia, dispneia, infecção bacteriana,
neutropenia, plaquetopenia
• Vital Coura et al, 2014• Sangramento, esplenomegalia, icterícia, edema, fraqueza,
extremos de idade
Icterícia, sangramentos, anasarca, infecção, idade
Causas de morte atribuídas a 76 pacientes com leishmaniose visceral
Costa et al, 2010
Existe uma polaridade entre a manifestação de sangramento e as infecções bacterianas que sugere que estes dois fenômenos tenham mecanismos patogenéticos diferentes
Causa da morte N (5)
Infecção bacteriana 31 (40,0)
Sangramento 29 (38,0)
Infecção bacteriana e Sangramento 3 (4,0)
Insuficiência respiratória 4 (5,0)
Insuficiência hepática 2 (3,0)
Insuficiência renal 1 (1,0)
Não Identificada 6 (8,0)
Total 76 (100)
23
Estudos Clínico, Teresina:
◦ 883 pacientes com LV
◦ 817 sobreviventes, 66 não sobreviventes
◦ Letalidade: 7,5%
Sangramentos : 227 (25,7%) pacientes
◦ Petéquias, equimoses
◦ Epistaxe
◦ Gengivorragia, sangramento digestivo
Infecções bacterianas: 147 (16,6%)
◦ Sepse
◦ Infecção da pele e TCSC
◦ Pneumonia
◦ ITU
24
Fatores de risco para a morte na LV
Idade
< 2 anos de idade [RR=5,4 (IC:1,3-22,8)]
> 40 de idade [RR=3,0 (IC:1,5-5,6)]
Infecção pelo HIV [RR=4,4 (IC: 2,0-9,5)]
Sangramento [RR= 2,6 (IC: 2,0-6,4)]
Infecção bacteriana [RR=2,3 (IC: 1,4-3,8)]
Insuficiência renal [RR=3,9 (IC 2,4-5,5)]
Vômitos, diarreia, edema, icterícia, sonolência, inapetência, tosse, dispneia, temperatura corporal baixa
25
Fatores de risco para a morte na LV
Anemia [RR=2,1 (IC 1,3-3,1)]
Leucopenia [RR=2,5 (IC 1,5-4,1)]
Plaquetopenia [RR=8,7 (IC 5,7-13,3)]
Aminotransferases [RR=2,3 (IC 1,4-3,8)]
Fosfatase alcalina [RR=1,9 (IC 1,1-3,3)]
Bilirrubina [RR=2,4 (IC 1,4-4,3)]
Opacidade pulmonar intersticial
[RR=8,9 (IC 3,0-24,3)]
Resistência a L. chagasi
• Imunidade duradoura, provavelmente por toda a vida
• Menor susceptibilidade em adultos e mulheres em
idade fértil
• Imunidade não esterilizadora (sujeita a reativações em
pessoas imunocomprometidas)
• Pequena proporção de infecções sintomáticas [1:18,5
(5%) por soroconversão, ou 1:>200 por leishmanina-
conversão]
Manson-Bahr, 1960; Badaró et al, 1986; Evans et al, 1990; Werneck et al, 2002.
• Resposta Th1 inibida na evolução para doença.• Níveis baixos de interferon gama aumentam o risco de
desenvolvimento de doença em pessoas com infecção oligossintomática.
• Antígenos parasitários induzem resposta Th1 ou Th2.
• IL-2 e interferon gama proliferação de linfócitos T.
• Resposta mista de Th1/Th2 na doença:• Baixos níveis de citocinas do tipo 1 no soro e in vitro.
• IL-2
• IL-12
• Níveis variáveis de interferon gama no soro, mas baixos em ensaios in vitro.
Ansari et al, 2006; Carvalho et al, 2003; Gama et al, 2004; Peruhybe-Magalhães et al, 2006; Razziudin et al, 1994.
Resistência a L. chagasi
Imunidade e inflamação explicam a doença e a morte por leishmaniose visceral
1,000
4,000
INF
-g
am
a (
pg
/mL)
Discharge Death
Outcome
p = 0.03
INF-gama
500
1,000
IL-1
be
ta (
pg/m
L)
Discharge Death
Outcome
p>0.05
IL-1beta
5001,0002,000
IL-6
(p
g/m
L)
Discharge Death
Outcome
p=0,03
IL-6
500
1,000
2,000
IL-8
(p
g/m
L)
Discharge Death
Outcome
p = 0.05
IL-8
100
200300
IL-1
0 (
pg
/mL)
Discharge Death
Outcome
p > 0.05
IL-10
50
100
200
IL-1
2 (
pg
/mL)
Discharge Death
Outcome
p > 0.05
IL-12
200400800
TN
F- a
lpha
(p
g/m
L)
Discharge Death
Outcome
p > 0.05
TNF-alpha
100
150
200
250
300
D-d
imer
(ng
/mL)
0 2 4 6 8
Log INF-gama (pg/mL)
rho = 0.42; p < 0.001
D-dimer vs. INF-gama
0
200
400
600
Pla
tele
ts/m
m3
-2 0 2 4 6 8
Log INF-gama (pg/mL)
rho = -0.22; p = 0.01
Platelets vs. INF-gama
0
200
400
600
Pla
tele
ts/m
m3
0 2 4 6 8
Log IL-1beta (pg/mL)
rho = -0.25; p = 0.003
Platelets vs. IL-1beta
100
150
200
250
300
D-d
imer
(ng
/mL)
1 2 3 4 5 6
Log IL-6 (pg/mL)
rho = -0.35; p < 0.001
D-dimer vs. IL-6
0
200
400
600
Pla
tele
ts/m
m3
0 2 4 6 8
Log IL-6 (pg/mL)
rho = -0.23; p = 0.002
Platelets vs. IL-6
0
200
400
600
Pla
tele
ts/m
m3
2 4 6 8
Log IL-8 (pg/mL)
rho = -0.23; p < 0.001
Platelets vs. IL-8
Correlação entre a concentração sérica de citocinas, as plaquetas e o Dímero-D
0
200
400
600
800
Cito
cinas
(pg/m
L)
0
200
400
600
800
Cito
cinas
(pg/m
L)
<= 2 anos 2 a 5 anos 5 a 20 anos
20 a 40 anos 40 a 60 anos > 60 anos
IL-1beta IL-6 CXCL-8 IL-10 IL-12 INF gama TNF alfa
Níveis medianos de citocinas séricas em relação à idade do paciente
Níveis séricos medianos de citocinas séricas em relação
ao desfecho letal
1Citocina Pacientes sobreviventes: 126 Pacientes não sobreviventes: 8
Mediana Min-Max Mediana Min-Max Valor de p
IL-1b 11,4 3,0-1122,1 22,1 4,9-54,8 0,15
IL-6 22,2 3,7-1695,8 80,0 28,1-274,9 0,03
CXCL-8 57,0 11,5-898,0 169,7 14,7-1862,6 0,05
IL-10 35,3 4,5-298,6 44,1 23,9-107,1 0,34
IL-12 9,3 2,9-203,8 12,4 3,6-59,3 0,26
INF g 25,8 0,1-1908,9 164,0 3,5-3408,2 0,03
TNF a 5,9 2,3-823,2 7,8 2,5-34,2 0,41
05
01
00
15
02
00
Cito
cin
as
(pg
/mL
)
Sobreviventes Óbitos
IL-1b IL_6 CXCL-8 IL-10 IL-12 INF gama TNF alfa
*
* *
* Valor de p < 0,05
Níveis medianos de citocinas em relação à presença de sangramento
Sangramento
1Citocina Pacientes com sangramento: 41 Pacientes sem sangramento: 93
Mediana mínimo-máximo Mediana minimo-máximo Valor de p
IL-1b 17,7 3,9-1122,1 10,0 3,0-106,2 0,03
IL-6 70,4 5,2-1695,8 19,2 3,7-638,5 0,002
CXCL-8 150,4 11,5-1682,6 42,9 11,6-767,6 <0,001
IL-10 42,9 7,3-214,2 29,1 4,5-298,6 0,06
IL-12 10,5 3,0-163,4 9,3 2,9-203,8 0,29
INF g 93,6 0,1-3408,2 18,2 0,1-855,3 <0,001
TNF a 6,3 2,5-823,2 5,2 2,3-37,6 0,08
05
01
00
15
0
Cito
cin
as (
pg
/mL
)
Sem sangramento Com sangramento
IL-1b IL-6 CXCL-8 IL-10 IL-12 INF gama TNF alfa
* Valor de p < 0,05
*
*
**
*
• Fatores do hospedeiro, do parasita e do vetor determinam o destino da infecção.
• Interferon-g, IL-2, IL-12 determinam destruição do parasitas e controle da infecção em >95% das infecções.
• IL-10 determina evolução para doença em <5% das infecções.
Síntese da resistência a L. chagasi
Silva et al. (2014) sugerem que a quantidade de parasitas presentes na medulaóssea está associada com a presença de manifestações clínicas graves(epistaxis, dor abdominal, edema, icterícia, desnutrição) e, portanto, com agravidade da doença e a morte.
• A leishmaniose visceral é uma doença de resposta inflamatória sistêmica sustentada e assim deve ser tratada.
• Parece ser uma doença bipolar: imunidade adquirida imunossuprimida via IL-10 e defesa mantida via imunidade inata: TNF e IL-6.
• Devem ser priorizadas pesquisas que analisem as relações entre resposta imune inata e lesões de órgãos e sistemas: anemia, leucopenia, trombocitopenia, alterações da coagulação/CID, hepatite, diarréia, edema, insuficiência renal, pneumonia/SARA e infecções.
• Estudos com drogas antiinflamatórias podem ser úteis: anti-proteína C ativada, anti-trombina, pentoxifilina, talidomida e etil-piruvato, s-RAGE, fenantridinonas.
Conclusões: teoria e prática
Laboratório de Leishmanioses - Universidade Federal do Piauí
Instituições participantes: Universidade Federal do Piauí
Instituto de Doenças Tropicais Natan Portella
Apoio: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico- CNPq
Fundação de Amparo à Pesquisa no Piauí - FAPEPI
